Alai

Pitkän aikavälin tavoitteemme on tutkia sekretiinin ja kolekystokiniinin (CCK) erittymisen ja vaikutusten mekanismeja, jotta ymmärtäisimme paremmin näiden kahden suolistohormonin fysiologiaa ja patofysiologiaa. Tässä ehdotuksessa testataan kahta päähypoteesia: 1) sekretiinin ja kolekystokiniinin vapautumista välittävät luminaalisesti ohutsuolen ylemmästä limakalvosta erittyvät vapautumistekijät, ja näiden kahden hormonin vaikutuksia haiman eksokriiniseen eritykseen säätelevät haiman saarekehormonit, kuten insuliini, haiman polypeptidi, somatostatiini ja glukagoni. Haimamehu tai proteaasit ylemmässä ohutsuolessa tukahduttavat sekä CCK:n ja/tai sekretiinin että haiman eksokriinisen erityksen vapautumista ruoansulatuskanavan ja/tai suolen välisessä vaiheessa. Rotilla, koirilla ja ihmisillä havaittu eksokriinisen haiman palautesäätely on hormonivälitteistä. Nämä havainnot viittaavat siihen, että näille kahdelle hormonille on olemassa trypsiinille herkkiä vapauttavia tekijöitä. Vapauttavia tekijöitä esiintyy rottien ylemmän suolen eritteessä trypsiinille herkkinä peptideinä. Näiden tekijöiden olemassaolo vahvistetaan edelleen rotalla ja koiralla. Ensin rottien ja koirien suoliston happoperfuusaatista tai -uutteesta eristetään sekretiiniä vapauttava tekijä (S-RF) ja puhdistetaan homogeeniseksi. Niiden ensisijainen rakenne määritetään. Tämän jälkeen CCK:ta vapauttavat tekijät (CCK-RF) eristetään ja puhdistetaan, ja niiden rakenne määritetään. Molemmat tekijät syntetisoidaan tilaustyönä ja niille kehitetään spesifinen radioimmunomääritys. Tämän jälkeen tutkitaan S-RF:n tai CCK-RF:n vapautumismekanismia ja niiden vaikutuksia in vivo ja in vitro. Tajuissaan olevilla rotilla verenkierrossa olevan insuliinin immunoneutralisointi kanin antiinsuliiniseerumilla tukahduttaa täysin haiman eksokriinisen erityksen, jota stimuloivat nestemäinen ateria tai eksogeeninen sekretiini ja CCK-8. Se tukahduttaa myös sekretiinin ja CCK:n vapautumisen. Insuliinin vaikutusta sekretiinin ja CCK:n toimintaan tutkitaan rotilla, koirilla ja ihmisillä sekä diabetes mellitusta sairastavilla eläimillä ja potilailla. Tutkimusta laajennetaan normaalien ja diabeetikkojen rottien ja koirien eristettyihin perfusoituihin haimamalleihin, jotta voidaan selvittää insuliinin vaikutusmekanismia ja kolmen haiman estohormonin roolia eksokriinisessä haimassa. Ehdotettu tutkimus rikastuttaa perustietoa sekretiinin ja CCK:n fysiologiasta ja patofysiologiasta sekä haiman eksokriinisestä toiminnasta ja auttaa meitä myös hoitamaan paremmin potilaita, joilla on heikentynyt ruoansulatus- ja imeytymistoiminta sekä diabetes.