Headley debytoi näyttelijänä esiintymällä NBC:n komediasarjan The Cosby Show jaksossa vuonna 1985. Myöhemmin Headley on esiintynyt sarjoissa Miami Vice, Quantum Leap ja Matlock. Vuonna 1988 hän sai naispääosan Eddie Murphyn vastapäätä romanttisessa komediaelokuvassa Coming to America. Elokuva oli lipputulomenestys, joka tuotti maailmanlaajuisesti yhteensä 288 752 301 dollaria. Seuraavana vuonna Headley oli pääosassa Louis Gossett Jr:n rinnalla lyhytikäisessä ABC:n draamasarjassa Gideon Oliver. Myöhemmin samana vuonna hän näytteli Kojak-tv-elokuvasarjassa. Vuonna 1991 Headley liittyi ABC:n päiväsaippuaoopperan All My Children näytteli poliisi Mimi Reediä. 25. NAACP Image Awards -gaalassa hän sai NAACP Image Award -ehdokkuuden erinomaisesta näyttelijättärestä draamasarjassa, mutta hävisi Victoria Rowellille. Hän oli All My Children -sarjan vakiokasvo vuosina 1991-1994 ja palasi sarjaan vuosina 1995 ja 2005. Jätettyään sarjan hän vieraili vierailevana näyttelijänä sarjoissa New York Undercover, Walker, Texas Ranger ja Cosby. Vuonna 1996 hänellä oli sivuosa Penny Marshallin ohjaamassa draamakomediassa The Preacher’s Wife. Vuonna 1997 Headley sai pääroolin lyhytikäisessä FOXin draamasarjassa 413 Hope St. Richard Roundtreen rinnalla. Sarja lopetettiin vain kymmenen jakson jälkeen, mutta Headley sai suorituksestaan NAACP Image Award for Outstanding Actress in a Drama Series -ehdokkuuden.