Tiivistelmä
Tässä tapauskertomuksessa dokumentoidaan paikallisia kokemuksia kiihdytetystä theta-burst toistuvasta transkraniaalisesta transkraniaalisesta magneettistimulaatiosta (rTMS) masennuksen lisähoitona masennuksen hoidossa sekä merkittävässä masennushäiriössä (major depressive disorder, MDD) että kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä (bipolar disorder, BD). Yhdeksän suostumuksensa antanutta potilasta (MDD = 7; BD = 2) sai kukin 20 kiihdytettyä theta-burst-istuntoa 8 päivän aikana. Paranemista seurattiin käyttämällä Centre for Epidemiological Studies Depression (CES-D) -asteikkoa ja Clinical Global Impression (CGI) -asteikkoa lähtötilanteessa, 5. päivänä ja 8. päivänä rTMS-hoidon jälkeen. Teimme Wilcoxonin matched-pairs signed-rank-testin määrittääksemme, oliko pisteissä eroa lähtötilanteesta hoidon jälkeiseen aikaan. CES-D-pisteet laskivat merkittävästi lähtötilanteesta hoidon jälkeiseen aikaan (Z = -2,547, p = 0,011), ja viidellä potilaalla CES-D-oireet vähenivät vähintään 50 prosenttia. Myös CGI:n vakavuuspisteet laskivat merkittävästi lähtötilanteen ja hoidon jälkeisen ajan välillä (Z = -2,547, p = 0,011). Yleisimmin raportoitu haittavaikutus oli lievä päänsärky, joka kesti muutaman tunnin rTMS-hoidon aikana ja sen jälkeen. Tulokset viittaavat siihen, että kiihdytetty theta-burst-rTMS-protokolla masennuksen hoidossa on hyvin siedetty, ja useimmilla potilailla myös oireet paranevat 8. päivään mennessä.
Sanoja: theta-burst-stimulaatio; TBS; masennus; kiihdytetty toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio; kaksisuuntainen masennus; BP; hoitoresistentti masennus.
Johdanto
Transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS) on ei-invasiivinen aivojen stimulaatiotekniikka, joka perustuu magneettisen induktion periaatteeseen.1,2,3,3 Tutkimustyökaluna TMS:ää on käytetty laajalti tutkimaan motorista johtumisaikaa, motorista toimintaa ja patologiaa erilaisissa aivosairauksissa.2,4 Transkraniaalinen magneettistimulaatio synnyttää riittävän voimakkaan sähkömagneettisen kentän, joka lopulta johtaa muuttuneeseen neuronaaliseen aktiivisuuteen kohdennetussa fokaalisessa aivokuoren kudoksessa.5 Kun impulsseja käytetään toistuvasti, modaliteettina kutsutaan toistuvaksi transkraniaaliseksi magneettistimulaatioksi (repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS)), TMS:llä voidaan moduloida aivokuoren aktiviteettia stimulaatiokauden jälkeenkin, ja näin ollen TMS:llä on potentiaalia terapeuttisesti käytettäväksi. Viime vuosina rTMS:n tutkimus ja kliininen käyttö neuropsykiatristen häiriöiden hoidossa on sittemmin laajentunut.1,2,4,5
TMS:n terapeuttisiin sovelluksiin kuuluu myös theta-burst-stimulaation (TBS) kehittäminen, jossa impulssit syötetään aivojen aivokuoren theta-taajuusrytmiä simuloivalla mallilla.6,7,7 TBS:n aikana kolme magneettipulssia annetaan 20 ms:n välein ja toistetaan 200 ms:n välein, jolloin syntyy 5 Hz:n theta-rytmi, joka aiheuttaa voimakkaampia ja pitkäaikaisempia muutoksia aivokuoren herätettävyydessä.6 Muiden terapeuttisten sovellusten tapaan TBS:n tarkkaa vaikutusmekanismia ei ole vielä selvitetty. Tutkimukset viittaavat siihen, että TBS:n vaikutukset voivat liittyä γ-aminovoihapon (GABA) interneuronien estävän siirtymisen modulointiin, joka vaikuttaa synaptiseen plastisuuteen sellaisten prosessien kautta kuin pitkäaikainen depressio (LTD) ja pitkäaikainen potentiaatio (LTP).8 TBS:llä näyttäisi olevan tiettyjä hyötyjä perinteisiin rTMS-menetelmiin verrattuna, muun muassa lyhyempi hoidon kesto ja alhaisempi stimulaation intensiteetti. Tutkimukset viittaavat siihen, että terapeuttiset vaikutukset ovat yleensä pysyviä.6,7,8,9 Lisäksi tutkimukset tukevat TBS-sovelluksen turvallisuutta ja kliinisesti merkittävien haittavaikutusten puuttumista.7,9
Tutkimukset kiihdytetyn jaksottaisen TBS:n (iTBS) soveltamisesta masennuksen hoitoon ovat tuottaneet lupaavia tuloksia.10,11,11 Kun rTMS:ää käytetään masennuksen (sekä unipolaarisen että bipolaarisen) hoidossa, se annetaan tavallisimmin dorsolateraaliselle prefrontaaliselle aivokuorelle (DLPFC).10,11,12,13 DLPFC osallistuu monitahoisiin kognitiivisiin ja käyttäytymiseen liittyviin toimintoihin, ja masennuksen kannalta sillä on olennainen rooli negatiivisten vaikutusten uudelleenarvioinnissa tai tukahduttamisessa.12 Toiminnalliset neurokuvantamistutkimukset viittaavat siihen, että DLPFC on osallisena negatiivisten tunteiden säätelyssä masennuksessa.12 Masennuspotilailla havaitun toiminnallisen epäsymmetrian vuoksi masennuksessa käytettäviin rTMS-protokolliin sisältyy yleensä vasemmalle DLPFC:lle kohdistuvia eksitatorisia protokollia ja oikealle DLPFC:lle kohdistuvia inhiboivia protokollia.12,13
Kiihdytettyihin protokolliin sisältyy useampia TBS-istuntoja vuorokauden aikana verrattuna tavanomaiseen yhteen istuntoon vuorokaudessa. Äskettäinen satunnaistettu kaksoissokkoutettu sham-kontrolloitu ristikkäistutkimus, jossa keskityttiin TBS:n tehokkuuden lisäämiseen samalla kun lyhennettiin TBS:n kestoa hoitoresistenttiä masennusta sairastavilla potilailla, osoitti, että 4 päivän TBS-hoito DLPFC:ssä johti merkittävään kliiniseen paranemiseen, joka ulottui 2 viikkoon TBS-hoidon jälkeen.11 Kun otetaan huomioon käytännön edut, jotka liittyvät hoidon lyhentyneeseen kestoon ja mahdollisesti nopeampiin hoitovaikutuksiin, nopeutetut protokollat voivat mahdollisesti parantaa rTMS:n kliinistä hyötyä.
Kansainvälisesti rTMS:n kliinisiä sovelluksia koskeva tutkimus laajenee; viime aikoihin asti rTMS-hoito ei kuitenkaan ollut suurelta osin saatavilla Etelä-Afrikassa. Stellenboschin yliopiston psykiatrian laitos ylläpitää nyt rTMS:n kliinistä ja tutkimuspalvelua, joka on sekä yksityisen että julkisen sektorin potilaiden käytettävissä (ks. laatikko 1). Seuraavassa havainnollistavassa tapaussarjassa pyritään dokumentoimaan kiihdytetyn theta-burst rTMS-protokollan tehokkuus potilailla, joilla on joko unipolaarinen tai bipolaarinen masennus Etelä-Afrikassa. Tapaussarjassa korostetaan nopeutetun TBS-protokollan lyhyen aikavälin tehokkuutta, käytännöllisyyttä ja turvallisuutta. Se tarjoaa tietoa potilaiden esittelystä, protokollan valinnasta ja hoitotuloksista ja lisää rTMS:ää koskevaa vähäistä tutkimustietoa Etelä-Afrikassa.
LAATIKKO 1: Yleiskatsaus tarjottuun toistuvan transkraniaalisen magneettistimulaatiohoidon palveluun.
Menetelmät
Koehenkilöt
Tähän tapaussarjaan otettiin mukaan yhdeksän potilasta, joilla oli diagnosoitu ja dokumentoitu hoitoresistentti masennus, sekä unipolaarinen että kaksisuuntainen mielialahäiriö, ja jotka ohjattiin rTMS-palveluun (ks. taulukko 1). Kaikki potilaat allekirjoittivat tietoon perustuvan suostumuksen, ja eettinen hyväksyntä saatiin Stellenboschin yliopiston lääketieteen ja terveystieteiden tiedekunnan terveystutkimuksen eettiseltä komitealta (C18/05/01). Yhdelläkään potilaalla ei ollut dokumentoituja liitännäissairauksia, eikä kenelläkään ollut vasta-aiheita rTMS-hoidolle. Kaikki potilaat jatkoivat nykyistä hoitoaan, ja rTMS lisättiin täydentäväksi hoidoksi.
TAULUKKO 1. JOHDANTO: Koehenkilöt ja kliiniset tiedot.
Hoito
Kaikki potilaat saivat masennuksen hoitoon kiihdytettyä iTBS-protokollaa, joka koostuu kolmesta magneettipulssista, jotka annostellaan 20 ms:n välein ja toistuvasti 200 ms:n välein ja jotka johtavat 5 Hz:n theta-rytmiin vasemman DLPFC:n alueella. Intensiteetti asetettiin 80 prosenttiin motorisesta kynnysarvosta (MT), ja 1782 pulssia annettiin istuntoa kohti, joista kukin kesti noin 13 minuuttia. Hoito annettiin MAG & More PowerMAG 100 rTMS-stimulaattorilla ja kaksoiskelalla PMD70-pCool figure-8-kelalla. Kela sijoitettiin 45° kulmaan kohdistuen vasempaan DLPFC:hen, 5,5 cm parasagittaalisesti anteriorisesti motoriseen hotspotiin.
Hoitoistunnot järjestettiin sekä TMS-hoitajan että potilaan saatavuuden mukaan, ja käynnit tapahtuivat näin ollen eri vuorokauden aikoina yhteensä 8 päivän aikana (jaettuna 2 viikolle). Ensimmäinen käynti, joka kesti noin tunnin, sisälsi anatomisten maamerkkien tunnistamisen tavanomaisen rTMS-menettelyn mukaisesti, MT:n määrittämisen elektromyografialaitteen (EMG) avulla ja yhden rTMS-testin theta-purkauksen antamisen. Päivinä 2 ja 3 potilaat saivat kaksi rTMS:n theta-burst-istuntoa, joiden välissä oli 20 minuutin turvatauko, mikä johti noin tunnin mittaisiin käynteihin. Päiville 4-8 oli ominaista kolme rTMS-theta-burst-istuntoa päivässä, ja istuntojen välissä pidettiin jälleen 20 minuutin turvatauko, jolloin käynnit kestivät noin 90 minuuttia. Päivien 2-8 rTMS-istuntojen välinen 20 minuutin tauko sisällytettiin rTMS-protokollan turvallisuusmenettelyjen mukaisesti.10
Suunnittelimme protokollan, jossa istuntojen määrää päivässä lisättiin asteittain yksilöllisen turvallisuuden arvioimiseksi ja siedettävyyden parantamiseksi. Kukin potilas sai kollektiivisesti 20 rTMS:n theta-burst-istuntoa. Paranemista seurattiin lähtötilanteessa sekä hoidon 5. ja 8. päivänä käyttäen Centre for Epidemiological Studies Depression (CES-D) -asteikkoa ja Clinical Global Impression (CGI-S) -asteikkoa. Potilailta kysyttiin päivittäin haittatapahtumista.
Tilastollinen analyysi
Ei-parametrista Wilcoxonin matched-pairs signed-rank-testiä käytettiin sen määrittämiseksi, oliko pistemäärissä merkitsevää eroa kunkin ajankohdan välillä (aika 1 = lähtötilanne, aika 2 = päivä 5 ja aika 3 = päivä 8). Vastaajiksi määriteltiin ne, joiden CES-D-pisteet vähenivät vähintään 50 % lähtötilanteen ja ajankohdan 3 välillä.
Eettiset näkökohdat
Kaikki potilaat allekirjoittivat tietoon perustuvan suostumuksen, ja eettinen hyväksyntä saatiin Stellenboschin yliopiston lääketieteellisen ja terveystieteellisen tiedekunnan terveystutkimuksen eettiseltä toimikunnalta (C18/05/01).
Tulokset
Tässä tapaussarjassa oli yhteensä yhdeksän potilasta (seitsemän naista ja kaksi miestä, keski-ikä = 40,67, keskihajonta = 8,79). Seitsemällä yhdeksästä potilaasta oli vakava masennushäiriö, kun taas loput ohjattiin BD:llä (nykyinen vakavan masennuksen episodi). CES-D-mittarilla mitatut masennuspisteet laskivat ajankohdasta 1 (M = 39,67; s.d. = 12,11) ajankohtaan 2 (M = 22,67; s.d. = 13,15) ja ajankohdasta 2 ajankohtaan 3 (M = 19,89; s.d. = 11,85). CES-D-pisteiden lasku ajankohdasta 1 ajankohtaan 2 (Z = -2.668, p = 0.008) ja ajankohdasta 1 ajankohtaan 3 (Z = -2.547, p = 0.011) mutta ei ajankohdasta 2 ajankohtaan 3 (Z = -1.342, p = 0.180) oli merkitsevä. Yhdeksästä osallistujasta viisi reagoi, ja CES-D-pisteiden keskimääräinen lasku oli 50,1 %. Keskimääräinen CGI-vaikeusaste oli 4,44 (s.d. = 0,88) ajankohtana 1, 2,11 (s.d. = 0,60) ajankohtana 2 ja 3,11 (s.d. = 1,66) ajankohtana 3. CGI-S-pisteiden paraneminen ajankohdasta 1 ajankohtaan 2 (Z = -2,530, p = 0,011) ja ajankohdasta 1 ajankohtaan 3 (Z = -2,547, p = 0,011), mutta ei ajankohdasta 2 ajankohtaan 3 (Z = -1,342, p = 0,180), oli jälleen merkittävä. Yleisimmin raportoitu haittavaikutus oli lievää päänsärkyä rTMS-hoidon aikana ja sen jälkeen, joka kesti muutaman tunnin.
Keskustelu
Tämä oli pieni tapaussarja ilman kontrollihaaraa; tietojemme mukaan tämä on kuitenkin ensimmäinen dokumentoitu raportti rTMS:n käytöstä Etelä-Afrikassa. Tulokset ovat lupaavia, sillä yhtä potilasta lukuun ottamatta kaikilla potilailla oireet paranivat hoidon päättyessä.
Samoin kuin muissa tutkimuksissa, tähän tutkimussarjaan kuuluvat potilaat saivat rTMS:ää lisähoitona vakiintuneeseen lääkehoitoonsa.14,15,16 Lisäksi tuloksistamme käy ilmi, että suurin kliininen ero ilmeni lähtötilanteen ja viidennen päivän välisenä aikana, mikä antaa tuetun perustelun suositella vähintään viiden päivän hoitoa (11 kiihdytettyä rTMS:n istuntoa) hoitopaikassamme. Tuloksemme ovat yhdenmukaisia muiden tutkimusten kanssa, jotka koskevat theta-burst-rTMS-hoidon tehokkuutta hoitoresistentissä masennuksessa.10,11,17
Kiihdytetty protokolla johtaa myös hoidon kokonaiskeston lyhenemiseen, mikä tarkoittaa pienempiä hoitokustannuksia ja potilaiden työstä poissaoloajan vähenemistä. Nopeutetut TBS-protokollat voivat tarjota etuja nopeamman vasteen ja lyhyemmän hoidon keston muodossa, mikä parantaa kustannustehokkuutta ja käytännöllisyyttä. Lopuksi todettakoon, että tähän dokumentoituun sarjaan osallistuneilla potilailla oli vain vähän sivuvaikutuksia, joista yleisimmin raportoitiin lievästä päänsärystä. Potilaat näyttävät siis sietävän kiihdytettyä theta-burst-protokollaa hyvin.10 Vaikka TBS:n turvallisuus ja siedettävyys näyttävät olevan samanlainen kuin perinteisten rTMS-protokollien turvallisuus ja siedettävyys, teoreettisesti siihen liittyy lisääntynyt riski korkeamman taajuuden burst-stimulaation vuoksi. Lisätutkimuksia tarvitaan TBS:n mekaanisten vaikutusten taustalla olevien mekanismien selvittämiseksi ja ihanteellisten protokollaparametrien määrittämiseksi.
Tässä raportoidut tulokset ovat tapauskohtaisia, ja tehokkuuden osoittamiseksi tarvitaan lisää hyvin suunniteltuja satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia. RTMS-palveluun ohjatut potilaat ovat kuitenkin suurelta osin hoitoresistenttejä tai hoitoresistenttejä, ja näin ollen tapaussarja havainnollistaa nopeutetun TBS-protokollan hyödyllisyyttä todellisissa kliinisissä tapauksissa.