Introduction
Septinen sokki on henkeä uhkaava tila, ja vakavan sepsiksen osuus kaikista tehohoitoyksiköihin otetuista potilaista on 20 %.1 Vaikeaa sepsistä esiintyy Yhdysvalloissa vuosittain noin 750 000 tapausta, ja sen kuolleisuus on keskimäärin 28 %.2 Elvytyksen alkuvaiheessa suositellaan ensilinjan hoitona suonensisäistä nesteytystä. Vasopressoriset aineet ovat kuitenkin myös ratkaisevan tärkeitä riittävän verenpaineen ja kudosperfuusion saavuttamiseksi ja ylläpitämiseksi, ja siksi niitä olisi käytettävä varhaisessa vaiheessa.3 Sakr ja muut4 raportoivat, että yleisimmin käytetty vasopressorinen aine septisen sokin aikana oli noradrenaliini (NE, 80,2 %), jota seurasivat dopamiini (DA, 35,4 %) ja adrenaliini (EN, 23,3 %) yksin tai yhdessä. Vaikka NE:tä suositellaan ensimmäisen linjan aineeksi hypotension hoitoon tilavuuselvytyksessä hyperdynaamisessa septisessä sokissa5 , toisen linjan vasopressori on edelleen kiistanalainen. Aiemmissa tutkimuksissa on raportoitu, että NE saattaa olla merkittävästi parempi kuin DA eloonjäämisen kannalta.5-8 Verrattuna muihin vasopressoreihin, kuten EN:ään, vasopressiiniin (VP), terlipressiiniin (TP) ja fenyyliefriiniin (PE), NE:n käytön tulokset eivät kuitenkaan eronneet toisistaan. Morelli ja muut9 raportoivat, että kardiopulmonaalisessa suorituskyvyssä, globaalissa hapenkuljetuksessa ja alueellisessa hemodynamiikassa ei ollut eroa, kun NE:n sijasta annettiin PE:tä septisen sokin hemodynaamisessa alkuvaiheen tuessa. Russell ja muut10 osoittivat, että matala-annoksinen VP ei parantanut eloonjäämislukuja katekolamiinivaskopressoreilla hoidettujen septisen sokin potilaiden eloonjäämislukuja, toisin kuin NE. Lisäksi EN:tä suositeltiin NE:n lisänä riittävän verenpaineen ylläpitämiseksi.5 Äskettäin tehdyssä yhden keskuksen satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin dobutamiinilla (DB) täydennettyä NE:tä EN:llä täydennettyyn NE:hen septisen sokin potilaiden hoidossa.11 Muiden vasopressoriyhdisteiden tai vasopressoriyhdistelmien tehoa muihin verrattuna on kuitenkin tutkittu vain vähän. On edelleen epäselvää, johtaako minkään vasopressori-aineen tai vasopressoriyhdistelmän käyttö septistä sokkia sairastavilla potilailla eloonjäämisetuun. Vasopressorilääkkeitä koskevia meta-analyysejä on rajoitettu tarkastelemalla vain kahta tai kolmea vasopressorilääkeluokkaa, jättämällä epäsuorat ja suorat vertailut huomiotta ja jättämällä pois tuoreet RCT-tutkimukset. Siksi teimme verkostometa-analyysin (NMA), jossa otimme huomioon vasopressorilääkkeiden ja vasopressoriyhdistelmien suorat ja epäsuorat vertailut kokonaiskuolleisuuden vähentämisessä septisen sokin potilailla.
Aineisto ja menetelmät
Tämän meta-analyysin tekemisessä käytettiin PRISMA-lausuntoa (PRISMA Statement, Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) koskevia ohjeita.12
Tietolähteet ja kelpoisuuskriteerit
Haku tehtiin PubMed- (US National Library of Medicine, Bethesda, MD, USA) ja Cochrane Library -tietokannoista sekä Embase-tietokannasta tietokannan alusta joulukuuhun 2014. Kelpoisuuskriteerit olivat seuraavat: tutkimusasetelman on oltava satunnaistettu kontrolloitu, tutkimuksessa on raportoitava kuolleisuustulokset ja tutkimuksessa on arvioitava vähintään 18-vuotiaita aikuispotilaita.
Hakustrategia
Käytimme tekstisanoja ja lääketieteellisten aihealueiden otsikoiden (Medical Subject Headings, MeSH) termejä Boolen strategialla. Ristiinhaku tehtiin seuraavien kolmen luokan perusteella: 1) vasopressoreihin liittyvät (”vasopressori” tai ”vasoaktiivinen lääke” tai ”katekoliamiini” tai ”puristusaine”); 2) erilaiset vasopressorit (”noradrenaliini” tai ”dopamiini” tai ”adrenaliini” tai ”adrenaliini” tai ”isupreeli” tai ”aleudriini” tai ”vasopressiini” tai ”terlipressiini” tai ”fenyyliefriini” tai ”dopeksamiini”); 3) sairaus (”sepsis” tai ”infektio” tai ”septinen sokki” tai ”sokki” tai ”systeeminen tulehdusvasteoireyhtymä” tai ”SIRS”). Haku rajattiin ”englannin” kieleen ja ”ihmisiin”. Lisähaku konferenssijulkaisuja ja katsausartikkelien viitteitä tarkastelemalla tehtiin tarvittaessa manuaalisesti.
Tutkimusten valinta
Kaksi riippumatonta tutkijaa (FZ ja ZM) suoritti tutkimusten valinnan. Kahden tutkijan väliset erimielisyydet ratkaistiin yksimielisesti tai kolmas tutkija (XZ) ratkaisi ne. Kahden tutkijan välinen yksimielisyys tutkimusten sisällyttämisestä oli erinomainen (k=1). Tutkimuksiin valittiin aikuispotilaita, joilla oli septinen sokki ja joissa arvioitiin eri vasopressorilääkkeiden tai vasopressoriyhdistelmien kuolleisuutta.
Aineiston poiminta
Kaksi tutkijaa poimi itsenäisesti raakadatan käyttäen vakiolomaketta kustakin tutkimuksesta. Lomake sisälsi julkaisuvuoden, tutkimustyypin, potilaiden lukumäärän, potilaiden ominaisuudet ja yksityiskohtaiset tiedot tuloksista. Päätulos oli 28 päivän kuolleisuus. Käytimme kuolleisuutta ainoasta määrittelemättömästä ajankohdasta tai lähimmästä ajankohdasta, kun kuolleisuus ilmoitettiin vain määrittelemättömästä ajankohdasta tai useammasta ajankohdasta. Lisäksi arvioimme myös sydämen haittavaikutuksia sekä hemodynaamisia ja metabolisia parametreja.
Laadun arviointi
Arvioimme jokaisen tähän meta-analyysiin valitun tutkimuksen laatua käyttämällä Jadad-pistemäärää, joka sisältää seuraavat kriteerit: satunnaistaminen, hoidon kohdentamisen salaaminen, lääkärin sokkouttaminen, ryhmien välinen lähtötilanteen tasapaino sekä peruuttamisten ja keskeyttämisten kuvaus.13
Tilastollinen analyysi
Meta-analyysi suoritettiin suorien hoitovaikutusestimaattien laskemiseksi kullekin vasopressorilääkeparille tai vasopressoriyhdistelmälle. Hoitovaikutuksen heterogeenisuuden mukaan eri tutkimuksissa käytettiin I2-statistiikkaa14 , kiinteän vaikutuksen mallia (P≥0,1) tai satunnaisvaikutusten mallia (P<0,1). Tulokset ilmaistiin kertoimina (odds ratio, OR) kaksoistulosten osalta tai standardoituna keskiarvoerona (standardized mean difference, SMD) jatkuvien tietojen osalta keskiarvoineen ja 95 prosentin luottamusväleineen (CI). Suora meta-analyysi tehtiin käyttäen Review Managerin versiota 5.1.2 (RevMan; The Cochrane Collaboration, Oxford, Iso-Britannia).
Käyttäen Bayesin kehystä suoritimme satunnaisvaikutusten NMA:t kullekin vasopressorilääkkeelle tai vasopressoriyhdistelmälle. NMA on hiljattain kehittynyt lähestymistapa, jota käytetään kaikkien mahdollisten pareittaisten vertailujen vaikutuksen koon arviointiin, vaikka niitä ei vertailtaisikaan vastakkain.15 Tulokset, kuten OR:t, ilmaistaan 95 prosentin CI:n kanssa. Nämä NMA:sta saadut CI:t ovat 95 %:n CI:iden Bayesin analogit.15 Malleissa oli 80 000 iteraatiota, kun taas burn-in oli 40 000 ja thin 10.16 Käytettiin epämääräisiä prioreita.16 Kaikki konvergenssi arvioitiin Brooks-Gelman-Rubin-diagrammien perusteella.16 Kumulatiivinen todennäköisyysdiagrammi (kumulatiivinen todennäköisyys vs. rank-käyrä) on esitetty. R-projektia 3.1.1 käyttäen suoritettiin Z-testi kolmiosilmukoiden epäjohdonmukaisuuden arvioimiseksi.17 Kumulatiivisen todennäköisyyskäyrän alapuolella oleva pinta-ala edustaa todennäköisyyden sijoitusta. NMA:n analyysi tehtiin WinBUGS1.4.3:lla (Medical Research Council Biostatistics Unit; www.mrc-bsu.cam.ac.uk/software/bugs/) ja R-projektilla 3.1.1 (http://cran.r-project.org/). Julkaisuvirheitä testattiin funnelplottien avulla aina kun se oli mahdollista.
Tulokset
Tutkimusten valinta
Potentiaalisesti relevantteja tutkimuksia oli 4280, ja 49 artikkelia haettiin yksityiskohtaista arviointia varten. Kaksikymmentäkahdeksan artikkelia jätettiin pois, koska niissä ei ollut kuolleisuusvertailuja (n=20), ei sepsispotilaita (n=2), muita septisen sokin tutkimuksia (n=3) ja post hoc -analyysejä (n=3). Tähän meta-analyysiin otettiin mukaan 21 tutkimusta (kuva 1).9-11,18-35 Hemodynaamisten tulosten arvioimiseksi poimimme sykkeen (HR), keskimääräisen valtimopaineen (MAP), systeemisen verisuoniresistanssi-indeksin (SVRI), sydänindeksin ja kuolleisuustiedot Russellin ym.10 ja Gordonin ym.30 tutkimuksista.
  |
Kuva 1 Tutkimuskohortin kvantitatiivinen kaavio. |
Tutkimusominaisuudet
Havaittiin neljätoista yksikeskustutkimusta9,11,18-24,26,29,31,32,34 ja seitsemän monikeskustutkimusta10,25,27,28,30,33,35 . Taulukossa 1 on yhteenveto valittujen RCT-tutkimusten ominaisuuksista ja sisäänottokriteereistä. Nämä artikkelit oli raportoitu vuosien 1993 ja 2012 välisenä aikana, ja tähän tutkimukseen otettiin mukaan yhteensä 3819 potilasta. Sisäänottokriteerit eivät olleet samat kaikissa tutkimuksissa, mutta kaikki potilaat täyttivät kuitenkin vaikean sepsiksen tai septisen sokin diagnoosin (taulukko 1).36 Keski-ikä vaihteli 18 vuodesta 70 vuoteen, ja miespotilaiden osuus vaihteli 46 prosentista 77,3 prosenttiin. Keskimääräinen APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) -pistemäärä oli 23,8.
 |
Taulukko 1 Mukana olleiden satunnaistettujen tutkimusten ominaisuudet |
Kaikki tutkimukset arvioivat vasopressorivaikutuksia septistä sokkia sairastavilla potilailla käyttämällä ensisijaista lopputulosta, kuten eloonjäämistä, hemodynamiikkaa tai APACHE II -pistemäärää (taulukko 2). Vasopressorilääkkeisiin kuuluvat NE,9,10,18-20,23,25,26,28-35 EN,21,22,24,27,28 VP,10,25,30,31,33 DA,18-20,26,34,35 TP,23,31 PE,9,32 NE+DB,11,21,22 NE+EN,11 TP+NE,9 TP+DB,9 ja NE + dopeksamiini (DX) (taulukko 2, kuva 2).24 De Backerin ym.7,35 RCT:n kuolleisuustiedot poimittiin heidän meta-analyysistään.
 |
Taulukko 2 Mukaan otetuissa satunnaistetuissa tutkimuksissa käytettyjen eri vasopressorien interventiot |
 |
Kuvio 2 Kuolleisuutta koskevan monihoitoisen meta-analyysin hyväksyttävien vertailujen verkosto. |
Tutkimusten sisäinen harhan riski
Tutkimuksiin otettiin mukaan vain RCT:t. Satunnaistetun allokaation järjestys ilmoitettiin kaikissa tutkimuksissa kahta lukuun ottamatta.22,34 Sokkoutus toteutettiin yhdeksässä tutkimuksessa.9-11,20,27,30,32,33,35 Keskimääräinen Jadad-pistemäärä oli 3,3.
Erilaisten vasopressorilääkkeiden vaikutus kuolleisuuteen
Mortaliteetti näissä 21 tutkimuksessa oli 50,1 % (1 915/3 819). NE:hen verrattuna DA:han liittyi lisääntynyt kuolleisuus (OR: 1,24, 95 % CI: 1,01, 1,53). Kuolleisuudessa ei kuitenkaan ollut merkittävää eroa muiden eri vasopressorilääkkeiden ja vasopressoriyhdistelmien suorissa tai epäsuorissa vertailuissa (P>0,05) (kuva 3). Kuolleisuuden todennäköisyyden osalta mahdollinen järjestys matalasta korkeaan oli NE+DB (pinta-ala käyrän alla : 0,2648), EN (AUC: 0,3473), TP (AUC: 0,379), NE+EN (AUC: 0.3943), TP+NE (AUC: 0,3967), VP (AUC: 0,4212), TP+DB (AUC: 0,5423), NE (AUC: 0,5752), PE (AUC: 0,6796), NE+DX (AUC: 0,7279) ja DA (AUC: 0,7718) (kuvat 4 ja 5). Kahden kolmiomaisen suljetun silmukan epäjohdonmukaisuustestit eivät olleet merkittäviä (kuva 6). Tämä tarkoitti, että suorilla ja epäsuorilla estimaateilla oli samankaltaiset vaikutukset suljetussa silmukassa.15,17
 |
Kuvio 3 Eri vasopressorien kuolleisuus suorassa vertailussa ja verkostometa-analyysissä kuolleisuuden suhteen. |
 |
Kuvio 4 Järjestys kuolleisuuden suhteen. |
 |
Kuvio 5 Kumulatiivinen todennäköisyysdiagrammi. |
 |
Kuvio 6 Epäjohdonmukaisuus kolmiosilmukoiden osalta. |
Eerilaisten vasopressorilääkkeiden vaikutus sydämen haittatapahtumiin
Siihen sisältyvissä tutkimuksissa verrattiin NE:tä vs. DA:ta, NE:tä vs. VP:tä, NE:tä vs. TP:tä, NE:tä vs. PE:tä, TP+NE:tä vs. TP+DB:tä ja TP+DB:tä vs. EN:tä suoraan. Teimme suoran meta-analyysin sydämen haittavaikutuksista, jotka koostuivat pääasiassa rytmihäiriöistä ja takykardiasta. NE vähensi sydämen haittavaikutuksia merkittävästi verrattuna DA:han (taulukko 3). Muiden vasopressorilääkkeiden ja vasopressoriyhdistelmien välillä ei havaittu merkittävää eroa sydämen haittavaikutuksissa.
 |
Taulukko 3 Eri vasopressorien suora vertailu sydämen haittatapahtumiin |
Erilaisten vasopressorien vaikutus hemodynaamisiin ja metabolisiin parametreihin
Kolmessatoista tutkimuksessa raportoitiin merkitseviä eroja vaikutuksessa hemodynamiikkaan,10,11,18,20,22-26,29-32 ja yhdessätoista tutkimuksessa raportoitiin merkitseviä eroavaisuuksia aineenvaihdunnallisiin parametreihin tai elintoimintoihin verenpainelääkkeiden ja verenpainelääkeyhdistelmien välillä (taulukko 2).11,18-22,24-26,29,31,33
Neljässä tutkimuksessa, joissa oli täydelliset tiedot, verrattiin NE:n ja DA:n hoitoa.18-20,26 Tuloksista kävi ilmi, että NE vähensi HR:ää (SMD: -2,10; 95 % CI: -3,95, -0,25; P=0,03) ja sydänindeksiä (SMD: -0,73; 95 % CI: -1,14, -0,03; P=0,004) ja lisäsi SVRI:tä (SMD: 1,03; 95 % CI: 0,61, 1,45; P<0,0001), mutta MAP:n, hapenluovutuksen (DO2), hapenottokyvyn (VO2) ja laktaattipitoisuuden (laktaatti) suhteen ei ollut merkittävää eroa. Sitä vastoin NE:hen verrattuna VP vähensi merkittävästi HR:ää (SMD: 0,21; 95 % CI: 0,07, 0,34; P=0,003).
Vertailtuna NE+DB-yhdistelmään EN:llä ei ollut merkittävää eroa HR:ssä, MAP:ssä, sydänindeksissä, keuhkojen MAP:ssä, DO2:ssa, VO2:ssa ja laktaatissa (taulukko 4). NE+EN-yhdistelmä oli kuitenkin tehokkaampi kuin NE+DB-yhdistelmä sydän- ja verisuoniparametrien poikkeavuuksien kumoamisessa, ja NE+EN-ryhmän MAP, HR, CVP, sydänindeksi, SVRI, ejektiofraktio, vasemman kammion loppudiastolinen tilavuus, DO2, laktaatti ja virtsaneritys olivat merkitsevästi korkeammat.11
 |
Taulukko 4 Eri vasopressorien suora vertailu hemodynaamisiin ja metabolisiin parametreihin |
Keskustelu
Tähän systemaattiseen katsaukseen ja RCT:iden NMA:han tunnistettiin ja sisällytettiin 21 tutkimusta, joissa oli mukana 3819 potilasta ja joissa verrattiin eri vasopressorilääkkeitä tai vasopressoriyhdistelmiä septisessä sokissa. Tutkimusten keskimääräinen Jadad-pistemäärä oli 3,3, mikä tarkoittaa, että niiden laatu oli korkea. Päätulokset osoittivat, että lukuun ottamatta NE:n paremmuutta DA:han nähden suorassa vertailussa, muilla vasopressori-aineilla tai vasopressoriyhdistelmillä hoidettujen potilaiden kuolleisuus ei eronnut merkittävästi. NE:hen liittyi myös vähentyneitä sydämen haittatapahtumia, HR:ää ja sydänindeksiä sekä lisääntynyttä SVRI:tä verrattuna DA:han.
Meta-analyysimme osoitti mahdollisen kuolleisuuden todennäköisyysjärjestyksen yhdentoista vasopressorilääkkeen tai vasopressoriyhdistelmän välillä; matalasta korkeaan ne ovat NE+DB, EN, TP, NE+EN, TP+NE, VP, TP+DB, NE, PE, NE+DX ja DA. Vaihtelut kunkin RCT:n sisäänottokriteereissä ovat kuitenkin saattaneet vaikuttaa kuolleisuuden todennäköisyyteen. Näin ollen tätä paremmuusjärjestystä on tulkittava varoen.
Meidän NMA:ssamme arvioitiin vasopressorilääkkeitä tai vasopressoriyhdistelmiä sekä suorista että epäsuorista vertailuista. Tämä lähestymistapa poikkeaa perinteisestä head-to-head-meta-analyysistä. Joissakin perinteisissä RCT:iden meta-analyyseissä on vertailtu vain kahta tai kolmea vasopressorilääkettä, kuten NE:tä, DA:ta ja VP:tä.10,35 Muuntyyppisiä vertailuja ei kuitenkaan ole koskaan tehty. Tässä NMA:ssa verrattiin mitä tahansa vasopressorilääkettä tai vasopressoriyhdistelmää muihin ja paljastui mahdollinen kuoleman todennäköisyyden järjestys.15
Kolme tekijää tukee analyysimme sisäistä pätevyyttä. Ensinnäkin tehtiin tiukka ja laaja kirjallisuushaku, ja valittujen tutkimusten määrä oli suurempi kuin aiemmissa vasopressorilääkkeisiin ja vasopressoriyhdistelmiin septisen sokin hoidossa keskittyneissä meta-analyyseissä. Toiseksi valittuja tutkimuksia pidetään korkealaatuisina, ja niiden keskimääräinen Jadad-pistemäärä on 3,3 pistettä. Kolmanneksi epäjohdonmukaisuustestit kolmiosilmukoille eivät olleet merkittäviä; toisin sanoen suorilla ja epäsuorilla estimaateilla oli samanlaiset vaikutukset. Tämä havainto tukee sitä, että NMA:ssamme on riittävä homogeenisuus, mikä merkitsee suurempaa luottamusta tulosten tukemiseen.
Vasopressorihoitoa suositellaan kaikissa tärkeimmissä kliinisen käytännön ohjeissa, kun nestehengitys ei onnistu ylläpitämään riittävää verenpainetta ja elinperfuusiota. Eri vasopressorilääkkeet ja vasopressoriyhdistelmät nostavat kuitenkin verenpainetta eri mekanismeilla, mikä johtaa fysiologisten vaikutusten heterogeenisuuteen.37 NE on ensilinjan vasopressorilääke, jota käytetään septisen sokin (luokka 1B)5 hoidossa, ja siihen liittyy alhaisempi kuolleisuus DA:han verrattuna6,7. Vaikka tyypillinen järjestys vasopressorilääkkeiden lisäämisessä on NE, adrenaliini, VP, DA ja PE,38 tätä järjestystä tukeva näyttö on vähäistä lukuun ottamatta NE:n paremmuutta DA:han nähden kuolleisuuden suhteen.6,7 NE, jota täydennetään EN:llä, on toisena vaihtoehtona septisen sokin hoidossa (luokka 2B).5 Tässä meta-analyysissä vain yhdessä tutkimuksessa raportoitiin NE+EN verrattuna NE+DB:hen.11 Kuolleisuuden todennäköisyyden sijoittaminen paremmuusjärjestykseen osoitti, että NE+EN:llä oli NE:tä alhaisempi riski. VP:tä ei suositella eikä suositella (luokka UG), mutta sitä voidaan lisätä NE:hen joko MAP:n nostamiseksi tai NE:n annoksen pienentämiseksi.5,38 PE:tä, jota käytetään puhtaasti α-1-reseptoreiden stimuloimiseen, suositellaan, kun sydämen tehon tiedetään olevan korkea eikä tavoiteverenpainetta saavuteta (luokka 1C).5 PE:n ja muiden vasopressorilääkkeiden tai vasopressorikombinaatioiden välillä ei havaittu merkittäviä eroja. Samanlaisia tuloksia havaittiin myös muiden vasopressorilääkkeiden tai vasopressoriyhdistelmien välisessä vertailussa. Äskettäin tehdyssä tutkimuksessa verrattiin NE+DB:n ja NE+EN:n vasopressorivaikutuksia septistä sokkia sairastavien potilaiden sydän- ja verisuonitukeen.11 Arvioidaksemme paremmin alun perin käytetystä vasopressorista mahdollisesti saatavaa kuolleisuushyötyä vertasimme myös NE+DB:n, TP+NE:n, TP+DB:n, NE+EN:n ja NE+DX:n vasopressoriyhdistelmiä. Tulokset osoittivat, että vasopressoriyhdistelmällä NE+DB oli pienin kuolleisuuden todennäköisyys, ja tätä havaintoa saattaa tukea sekä mahalaukun ja valtimon välisen eron (PCO2-aukko) että mahalaukun sisäisen pH:n nopea normalisoituminen.22 Mikään muu vasopressoriyhdistelmä ei ole toista parempi sekä suorissa että epäsuorissa vertailuissa.
Sydänhaittatapahtumien sekä hemodynaamisten ja metabolisten muuttujien osalta teimme vain suoria vertailuja, koska tutkimusten vähäisen lukumäärän vuoksi ei pystytty muodostamaan tehokasta verkostoanalyysin kehää. Suora meta-analyysimme osoitti, että sydämen haittatapahtumat, sydämen syketaajuus ja sydänindeksi pienenivät ja SVRI suureni NE-hoidon yhteydessä verrattuna DA-hoidon tuloksiin. Nämä tulokset tukevat käsitystä siitä, että NE:llä saattaa olla voimakkaampi α-reseptorivaikutus, mikä johtaa suurempaan SVRI:n ja verenpaineen nousuun verrattuna DA:han.4,39 Vaikka joissakin tutkimuksissa NE:tä pidettiin tehokkaampana vasopressorilääkkeenä riittävän MAP:n ylläpitämiseksi septisen sokin aikana, näiden kahden vasopressorilääkkeen välillä ei ole koskaan havaittu merkittävää eroa MAP:hen kohdistuvassa vaikutuksessa20,40 . Kaiken kaikkiaan NE on todennäköisesti DA:ta tehokkaampi hemodynaamisessa tuessa septisen sokin potilailla.
Aiemmassa tutkimuksessa raportoitiin, että VP saattoi lisätä SVRI:tä ja laskea sydänindeksiä lähtötilanteeseen verrattuna, kun taas NE ei.25 Meta-analyysissä, johon sisältyi kaksi tutkimusta, ei havaittu NE:n ja VP:n välillä merkittävää eroa sydänperäisissä haittavaikutuksissa sekä hemodynaamisissa ja metabolisissa parametreissa.
Statistisesti 80 %:n teholla ja kaksipuolisella alfa-tasolla 0,04 15 %:n suhteellisen eron havaitsemiseksi 28 vuorokauden kuolleisuusluvussa tarvittiin vähintään 765 tutkittavaa kummassakin ryhmässä.35 Tässä meta-analyysissä vain ”NE vs. VP” (n=1 799) ja ”NE vs. DA” (n=1 408) -vertailuissa oli potentiaalisesti riittävä otoskoko.
Limitations
Analyysissämme on monia rajoituksia. Ensinnäkin tähän tutkimukseen otettiin mukaan vain englanninkielisiä artikkeleita, mikä on saattanut vaikuttaa tuloksiin valintaharhan vuoksi. Toiseksi, vaikka tähän tutkimukseen sisällytettiin 21 tutkimusta, varsinainen otoskokopopopulaatio tietyissä vertailuissa oli pieni, ja pienten tutkimusten yhdistämisestä johtuvan positiivisen vaikutuksen vääränlaisen määrittelyn riski on hyvin tunnettu. Lisäksi erot kunkin RCT:n sisäänottokriteereissä ovat saattaneet vaikuttaa kuolleisuuden todennäköisyyteen. Lisäksi julkaisuvirheanalyysiä ei voitu tehdä. Näin ollen nämä tulokset eivät mielestämme anna aihetta muuttaa kliinistä käytäntöä, vaan pikemminkin tukevat lisätutkimusten tarvetta.
Johtopäätös
Eloonjäämisen kannalta NE saattaa olla parempi kuin DA. Muutoin ei ole riittävästi näyttöä siitä, että jokin muu vasopressorilääke tai vasopressoriyhdistelmä olisi toista parempi. DA:han verrattuna NE:hen liittyy sydämen haittatapahtumien, sydämen sykkeen ja sydänindeksin väheneminen sekä SVRI:n lisääntyminen. Vasopressorilääkkeiden tai vasopressoriyhdistelmien vaikutukset septistä sokkia sairastaviin potilaisiin vaativat lisätutkimuksia laajemmilla RCT-tutkimuksilla.
Paljastukset
Tekijät eivät ilmoita eturistiriitoja tähän työhön liittyen.
|
Levy MM, Dellinger RP, Townsend SR, et al. The surviving sepsis campaign: results of an international guideline-based performance improvement program targeted severe sepsis. Crit Care Med. 2010;38(2):367-374. |
|||
|
Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Vakavan sepsiksen epidemiologia Yhdysvalloissa: analyysi ilmaantuvuudesta, lopputuloksesta ja siihen liittyvistä hoitokustannuksista. Crit Care Med. 2001;29(7):1303-1310. |
|||
|
Beck V, Chateau D, Bryson GL, et al; Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock (CATSS) Database Research Group. Vasopressorin aloituksen ajoitus ja kuolleisuus septisessä sokissa: kohorttitutkimus. Crit Care. 2014;18(3):R97. |
|||
|
Sakr Y, Reinhart K, Vincent JL, et al. Does dopamine administration in shock influence outcome? Sepsis occurrence in acutely ill patients (SOAP) -tutkimuksen tulokset. Crit Care Med. 2006;34(3):589-597. |
|||
|
Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, ym; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including The Pediatric Subgroup. Surviving sepsis -kampanja: Kansainväliset ohjeet vakavan sepsiksen ja septisen sokin hoitoon: 2012. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637. |
|||
|
Vasu TS, Cavallazzi R, Hirani A, Kaplan G, Leiby B, Marik PE. Noradrenaliini tai dopamiini septisen sokin hoidossa: systemaattinen katsaus satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista. J Intensive Care Med. 2012;27(3):172-178. |
|||
|
De Backer D, Aldecoa C, Njimi H, Vincent JL. Dopamiini versus noradrenaliini septisen sokin hoidossa: meta-analyysi*. Crit Care Med. 2012;40(3):725-730. |
|||
|
Bartel B. Norepinefriini vs. dopamiini: uudet suositukset alkuvaiheen vasopressorin valintaan septisessä sokissa. S D Med. 2014;67(5): 200-201. |
|||
|
Morelli A, Ertmer C, Rehberg S, et al. Phenylephrine versus norepinephrine for initial hemodynamic support of patients with septic shock: a randomized, controlled trial. Crit Care. 2008;12(6):R143. |
|||
|
Russell JA, Walley KR, Singer J, et al; VASST Investigators. Vasopressiini- versus noradrenaliini-infuusio septistä sokkia sairastavilla potilailla. N Engl J Med. 2008;358(9):877-887. |
|||
|
Mahmoud K, Ammar A. Noradrenaliini täydennettynä dobutamiinilla tai adrenaliinilla septistä sokkia sairastavien potilaiden sydän- ja verenkiertoelimistön tukena. Indian J Crit Care Med. 2012;16(2):75-80. |
|||
|
Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Int J Surg. 2010;8(5):336-341. |
|||
|
Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials. 1996;17(1):1-12. |
|||
|
Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Inkonsistenssin mittaaminen meta-analyyseissä. BMJ. 2003;327(7414):557-560. |
|||
|
Mills EJ, Ioannidis JP, Thorlund K, Schunemann HJ, Puhan MA, Guyatt GH. Kuinka käyttää artikkelia, jossa raportoidaan usean hoidon vertailun meta-analyysi. JAMA. 2012;308(12):1246-1253. |
|||
|
Rochwerg B, Alhazzani W, Sindi A, et al; Fluids in Sepsis and Septic Shock Group. Fluid resuscitation in sepsis: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med. 2014;161(5):347-355. |
|||
|
Zhang C, Yan J, Sun F, Liu Q, Guo Y, Zeng X. Differentiation and handling of homogeneity in network meta-analysis. Chin J Evid Based Med. 2014;14(7):884-888. |
|||
|
Marik PE, Mohedin M. Dopamiinin ja noradrenaliinin vastakkaiset vaikutukset systeemiseen ja splankeemiseen hapenkulutukseen hyperdynaamisessa sepsiksessä. JAMA. 1994;272(17):1354-1357. |
|||
|
Ruokonen E, Takala J, Kari A, Saxen H, Mertsola J, Hansen EJ. Alueellinen verenkierto ja hapenkuljetus septisessä sokissa. Crit Care Med. 1993;21(9):1296-1303. |
|||
|
Martin C, Papazian L, Perrin G, Saux P, Gouin F. Norepinefriini vai dopamiini hyperdynaamisen septisen sokin hoidossa? Chest. 1993; 103(6):1826-1831. |
|||
|
Levy B, Bollaert PE, Charpentier C ym. noradrenaliinin ja dobutamiinin vertailu adrenaliiniin hemodynamiikan, laktaattimetabolian ja mahalaukun tonometristen muuttujien suhteen septisessä sokissa: prospektiivinen, satunnaistettu tutkimus. Intensive Care Med. 1997;23(3):282-287. |
|||
|
Seguin P, Bellissant E, Le Tulzo Y, et al. Adrenaliinin vaikutukset verrattuna dobutamiinin ja noradrenaliinin yhdistelmään mahalaukun perfuusioon septisessä sokissa. Clin Pharmacol Ther. 2002;71(5): 381-388. |
|||
|
Albanese J, Leone M, Delmas A, Martin C. Terlipressiini tai noradrenaliini hyperdynaamisessa septisessä sokissa: prospektiivinen, satunnaistettu tutkimus. Crit Care Med. 2005;33(9):1897-1902. |
|||
|
Seguin P, Laviolle B, Guinet P, Morel I, Malledant Y, Bellissant E. Dopeksamiini ja noradrenaliini vs. adrenaliini mahalaukun perfuusiossa potilailla, joilla on septinen shokki: satunnaistettu tutkimus . Crit Care. 2006;10(1):R32. |
|||
|
Lauzier F, Levy B, Lamarre P, Lesur O. Vasopressiini tai noradrenaliini varhaisessa hyperdynaamisessa septisessä shokissa: satunnaistettu kliininen tutkimus. Intensive Care Med. 2006;32(11):1782-1789. |
|||
|
Mathur S, Dhunna R, Chakraborty A. Noradrenaliinin ja dopamiinin vertailu septisen sokin hoidossa impedanssikardiografian avulla. Indian J Crit Care Med. 2007;11(4):186-191. |
|||
|
Annane D, Vignon P, Renault A, et al; CATS Study Group. Noradrenaliini plus dobutamiini verrattuna pelkkään adrenaliiniin septisen sokin hoidossa: satunnaistettu tutkimus. Lancet. 2007;370(9588):676-684. |
|||
|
Myburgh JA, Higgins A, Jovanovska A, Lipman J, Ramakrishnan N, Santamaria J. Vertailu adrenaliinin ja noradrenaliinin käytöstä kriittisesti sairailla potilailla. Intensive Care Med. 2008;34(12):2226-2234. |
|||
|
Morelli A, Ertmer C, Lange M, ym. lyhytaikaisen dobutamiinin ja terlipressiinin samanaikaisen infuusion vaikutukset septistä sokkia sairastavilla potilailla: DOBUPRESS-tutkimus. Br J Anaesth. 2008;100(4):494-503. |
|||
|
Gordon AC, Wang N, Walley KR, Ashby D, Russell JA. Vasopressiinin kardiopulmonaaliset vaikutukset verrattuna noradrenaliiniin septisessä sokissa. Chest. 2012;142(3):593-605. |
|||
|
Morelli A, Ertmer C, Rehberg S, ym Jatkuva terlipressiini- versus vasopressiini-infuusio septisessä sokissa (TERLIVAP): satunnaistettu, kontrolloitu pilottitutkimus. Crit Care. 2009;13(4):R130. |
|||
|
Jain G, Singh DK. Fenylefriinin ja noradrenaliinin vertailu dopamiiniresistentin septisen sokin hoidossa. Indian J Crit Care Med. 2010;14(1):29-34. |
|||
|
Gordon AC, Russell JA, Walley KR ym. vasopressiinin vaikutus akuuttiin munuaisvaurioon septisessä sokissa. Intensive Care Med. 2010; 36(1):83-91. |
|||
|
Patel GP, Grahe JS, Sperry M, et al. Efficacy and safety of dopamine versus norepinephrine in the management of septic shock. Shock. 2010; 33(4):375-380. |
|||
|
De Backer D, Biston P, Devriendt J, et al; SOAP II Investigators. Dopamiinin ja noradrenaliinin vertailu sokin hoidossa. N Engl J Med. 2010;362(9):779-789. |
|||
|
Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al; ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Sepsiksen ja elinten vajaatoiminnan määritelmät ja ohjeet innovatiivisten hoitomuotojen käytöstä sepsiksessä. ACCP/SCCM:n konsensuskonferenssikomitea. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992;101(6):1644-1655. |
|||
|
Hollenberg SM. Septisen sokin inotrooppinen ja vasopressorihoito. Crit Care Clin. 2009;25(4):781-802. |
|||
|
Arellano DL, Hanneman SK. Vasopressorin vieroitus septistä sokkia sairastavilla potilailla. Crit Care Nurs Clin North Am. 2014;26(3):413-425. |
|||
|
Bracco D. Pharmacologic support of the failing circulation: practice, education, evidence, and future directions. Crit Care Med. 2006;34(3):890-892. |
|||
|
Reinhart K, Sakka SG, Meier-Hellmann A. Septiivistä sokkia sairastavan potilaan hemodynaaminen hoito. Eur J Anaesthesiol. 2000;17(1):6-17. |