Alai

Abstract

Vertaillaksemme verensokerin vaihteluita tyypin 2 diabetes mellitusta (T2DM) sairastavilla potilailla, joita hoidettiin kolmella menetelmällä: insuliinin tehohoito, joka on jatkuva ihonalainen insuliini-infuusio (CSII), MDI3 (kolme injektiota vuorokaudessa) ja MDI4 (neljä injektiota päivässä). T2DM-potilaat otettiin sairaalahoitoon, ja heille annettiin satunnaisesti CSII, asparti 30-pohjainen MDI3 ja glarginiinipohjainen MDI4. Hoitoa jatkettiin 2-3 viikkoa sen jälkeen, kun glykeeminen tavoite oli saavutettu. Lähtötilanteen arvioinnin jälkeen suoritettiin 6 päivän jatkuva glukoosiseuranta (CGM) ennen ja jälkeen insuliinihoidon päättymisen. CSII-hoito paransi verensokerin vaihteluita enemmän kuin MDI-hoito (MDI3 tai MDI4) joko äskettäin diagnosoiduilla tai pitkään sairastaneilla T2DM-potilailla. Pitkään diabetesta sairastaneilla potilailla MDI4-hoitoryhmä paransi glykeemisen vaihtelun keskimääräistä amplitudia (MAGE) huomattavasti enemmän kuin MDI3-hoitoryhmä. Hiljattain diagnosoitua diabetesta sairastavilla potilailla MDI3- ja MDI4-ryhmien välillä ei kuitenkaan ollut merkittäviä eroja MAGE:n paranemisessa. Glarginiinipohjainen MDI4-hoito tuotti paremmat glukoosivaihtelut kuin asparti 30-pohjainen MDI3-hoito, erityisesti pitkäaikaissairailla T2DM-potilailla, jos CSII-hoitoa ei ollut saatavilla.

1. Johdanto

Intensiivinen insuliinihoito voi olla tarpeen, jos tavanomaiset hoitomuodot eivät enää riittäneet glykeemisen kontrollin ylläpitämiseen tyypin 2 diabetes mellitusta (T2DM) sairastavilla potilailla . Intensiivinen insuliinihoito koostuu jatkuvasta ihonalaisesta insuliini-infuusiosta (CSII) insuliinipumpun avulla ja useista päivittäisistä injektioista (MDI). Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että lyhyen intensiivisen insuliinihoidon varhainen toteuttaminen voi parantaa merkittävästi beetasolujen toimintaa useimmilla potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu T2DM. Tämä β-solujen toiminnan paraneminen saattaa olla syynä äskettäin diagnosoidun T2DM-potilaan remissioon. Lyhytaikaisen CSII:n kliininen vaste voi kuitenkin vaihdella, ja tämä heijastaa todennäköisesti T2DM:n heterogeenisuutta. Jotkut ovat esittäneet, että potilaat, joilla insuliinin eritys on suurempaa myöhäisvaiheessa, voivat hyötyä eniten beetasolujen toiminnan paranemisesta CSII-intervention avulla . Aivan hiljattain OpT2mise-ryhmä vahvisti, että jopa potilailla, joilla on jo vuosia jatkunut T2DM, vaikka he ovat aiemmin käyttäneet MDI:tä, keskimääräinen glykoitunut hemoglobiini (HbA1c) paranee edelleen merkittävästi CSII:n avulla ja veren glukoosivaihtelut pienenevät .

CSII:stä on tullut yleinen käytäntö maailmassa. Vaikka MDI on huonompi potilaan verensokerin hallinnassa kuin CSII, monilla T2DM:ää sairastavilla on edelleen vaikeuksia pitää verensokeriarvot tavoitealueella MDI:n avulla. MDI:t ovat kolme tai useampia päivittäisiä pistoksia pitkävaikutteista tai lyhytvaikutteista insuliinia. Tietämys CSII- tai MDI-hoidon (kolme tai useampi injektio päivässä) paremmasta glukoosin vaihtelun hallinnasta T2DM-potilailla on kuitenkin vielä vähäistä.

Toteutimme siksi satunnaistetun rinnakkaisryhmätutkimuksen, jossa käytettiin jatkuvaa glukoosiseurantaa (CGM) verensokerin vaihtelun arvioimiseksi T2DM-potilailla, jotka saavuttivat euglykeemisen kontrollin hoidettuna kahdella intensiivisellä insuliinihoitomenetelmällä eli MDI:llä, aspartaatti 30 -pohjaisella MDI3:lla (kolme injektiota päivässä) ja glarginiiniin perustuvalla MDI:llä4 (neljä injektiota päivässä).

2. Menetelmät

Tämä oli satunnaistettu rinnakkaisryhmätutkimus, joka koostui sisäänajojaksosta ja 2-3 viikon satunnaistetusta vaiheesta. Kahdeksasta kiinalaisesta keskuksesta otettiin mukaan potilaita, joilla oli äskettäin diagnosoitu ja pitkäaikainen T2DM, helmikuun 2010 ja joulukuun 2014 välisenä aikana. Potilaiden, joiden ikä oli 18-80 vuotta, HbA1c-arvojen oli oltava 9,0-12,0 %. Potilaat suljettiin pois, jos he olivat positiivisia antiglutamiinihappodekarboksylaasin vasta-aineille, raskaana tai suunnittelivat raskautta. Potilaat, joilla oli nuoruusiässä alkanut kypsyysdiabetes ja mitokondriodiabetes mellitus, joilla oli kognitiivinen häiriö tai joilla oli alkoholin tai huumeiden väärinkäyttöä, suljettiin myös pois . Pelkällä ruokavaliolla oli 4-6 päivän sisäänajojakso. Tutkimusprotokolla ja tietoon perustuva suostumusasiakirja hyväksyttiin laitoksen eettisessä komiteassa kussakin tutkimuskeskuksessa. Kaikki potilaat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.

Kaikki potilaat otettiin sairaaloihin. Kaikilta potilailta otettiin paastoverinäytteet FPG:n ja insuliinin mittaamiseksi ennen hoitoa ja sen jälkeen (2 päivää insuliinin lopettamisen jälkeen). Paastoverinäytteet otettiin insuliinin ja C-peptidin määrittämistä varten. Jatkuvan glukoosiseurannan (CGM) tiedot saatiin Medtronic Minimed CGM Gold -laitteella (Medtronic Incorporated, Northridge, Yhdysvallat) vähintään 6 päivän ajan ennen satunnaistamista ja hoitojen jälkeen, kuten aiemmassa tutkimuksessa kuvattiin .

Alkuarvioinnin ja kolmen päivän CGM-hoidon suorittamisen jälkeen potilaat (joilla oli äskettäin diagnosoitu T2DM) satunnaistettiin CSII-ryhmään (CSII N, jäljempänä), aspart 30 -pohjaiseen, kolme injektiota päivässä -ryhmään (MDI3 N, jäljempänä) ja glarginiinipohjaiseen, neljä injektiota päivässä -ryhmään (MDI4 N, jäljempänä). Myös pitkäaikaissairaat T2DM-potilaat jaettiin satunnaisesti edellä mainittuihin kolmeen ryhmään (CSII L, MDI3 L ja MDI4 L, jäljempänä). CSII-ryhmän potilaat saivat aspartia (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Tanska) Medtronicin insuliinipumpun (Northridge, CA) avulla. Insuliinin aloitusannoksiksi laskettiin 0,4-0,5 IU/kg, ja ne annettiin tasaisesti perus- ja bolusinjektiona. Hoitava lääkäri mukautti insuliiniannoksia myöhemmin omaseurannalla saatujen verensokeriarvojen mukaan. MDI3-ryhmän potilaille annettiin aspart 30 (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Tanska) ennen jokaista ateriaa. MDI4-ryhmän potilaille annettiin aspartia ennen jokaista ateriaa ja glarginia (Sanofi-Aventis Pharmaceuticals, Pariisi, Ranska) nukkumaan mennessä. Ateriaa edeltävät annokset laskettiin myös 0,4-0,5 IU/kg ja jaettiin tasaisesti jokaiselle ateriaa edeltävälle aterialle. Euglykeeminen kontrolli saavutettiin, jos paastokapillaarinen verensokeri oli alle 6,1 mmol/l ja kapillaarinen verensokeri 2 tunnin kuluttua kunkin kolmen aterian jälkeen alle 8,0 mmol/l . Tutkijat titrasivat insuliiniannokset potilaskohtaisesti titrausalgoritmin mukaisesti (jos paastoverenglukoosipitoisuus oli alle 4,4 mmol/l, insuliiniannosta pienennettiin 2 yksikköä; jos paastoverenglukoosipitoisuus oli alle 4 mmol/l, insuliiniannosta pienennettiin 2 yksikköä.4-6,1 mmol/l, insuliiniannos pysyi ennallaan; jos paastoverenglukoositaso oli välillä 6,2-7,8, välillä 7,9-10,0 ja >10,0 mmol/l, insuliiniannosta nostettiin myöhemmin 2, 4 ja 6 yksikköä). Kun euglykeeminen kontrolli oli saavutettu, hoitoa jatkettiin ennallaan 2-3 viikkoa.

Laskettiin glykeemisten ekskursioiden 24 tunnin keskiamplitudi (MAGE) ja muut plasman glukoosin vaihteluparametrit, kuten 24 tunnin keskimääräinen verensokeri (MBG), MBG:n standardipoikkeama (SD), prosentuaalinen aikakesto (%) ja plasman glukoosin inkrementaalinen pinta-ala-ala-ala-käyrä (AUC) plasman glukoosin ollessa > 10,0 mmol/l ja < 3,9 mmol/l, ja lisäksi kirjattiin muistiin hypoglykemiaepisodit. MAGE laskettiin kullekin potilaalle mittaamalla nousevien ja laskevien ekskursioiden aritmeettinen keskiarvo peräkkäisten huippujen ja nollakohtien välillä saman 24 tunnin jakson aikana; vain absoluuttiset ekskursioarvot >1 SD otettiin huomioon . HbA1c mitattiin keskitetysti Nanjingin lääketieteellisen yliopiston Nanjing First Hospitalin endokrinologian osastolla. Insuliinin mittaamiseen käytettiin radioimmunomääritystä (Beijing Technology Company, Beijing, Kiina). 8-iso prostaglandiini F2α (8-iso PGF2α) mitattiin entsyymi-immunomääritysmenetelmällä (Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI). Tuumorinekroositekijä-α (TNF-α) mitattiin ihmisspesifisellä Milliplex-karttasarjalla valmistajan ohjeiden mukaisesti (Millipore, St. Charles, MO, USA). Interleukiini-6 (IL-6) määritettiin kaupallisesti saatavilla olevilla entsyymi-immunosorbenttimäärityssarjoilla valmistajan ohjeiden mukaisesti (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA). Rutiininomaiset kliiniset laboratoriokokeet tehtiin kahdeksan osallistuvan keskuksen keskuslaboratorioyksiköissä. β-solujen perustoiminta ja insuliiniresistenssi arvioitiin homoeostaasimallin arviointi-B:llä (HOMA-B) ja (HOMA-IR), jotka laskettiin aiemmin kuvatulla tavalla.

Ensisijainen päätetapahtuma oli 24 h MAGE:n ryhmien väliset erot. Toissijaiset päätetapahtumat olivat eri interventioiden vaikutus hapetusstressiin, tulehdustasoihin ja β-solujen toimintaan näillä potilailla. Lisäksi analysoitiin MAGE, 24 h MBG, AUC hypoglykemian (määritelty anturiglukoosiarvoina <3,9 mmol/l) ja hyperglykemian (anturiglukoosiarvot >10 mmol/l) osalta sekä hypoglykemiassa ja hyperglykemiassa vietetty aika.

2.1. Tilastollinen analyysi

Tiedot analysoitiin SPSS PASW Statistics 18 -paketin avulla. Normaalisti jakautuneet ja jatkuvat muuttujat esitetään keskiarvona (keskihajonta, SD). Epänormaalisti jakautuneet muuttujat esitettiin mediaanina (IQR) ja muunnettiin logaritmisesti ennen analyysia. Riippumattomien otosten testiä käytettiin kunkin ryhmän erojen vertailuun. Merkitsevyydeksi määriteltiin .

Tämä tutkimus rekisteröitiin Kiinan kliinisten tutkimusten rekisteriin, numero ChiCTR-TRC-11001218.

3. Tulokset

Taulukossa 1 esitetään 116 äskettäin diagnosoidun potilaan ja 127 potilaan, joilla oli pitkään jatkunut T2DM-potilaiden lähtötason ominaisuudet. 116 äskettäin diagnosoitua potilasta jaettiin satunnaisesti CSII N (39), MDI3 N (38) ja MDI4 N -ryhmiin (39); ja 127 pitkäaikaissairasta T2DM-potilasta jaettiin satunnaisesti CSII L (43), MDI3 L (41) ja MDI4 L -ryhmiin (43). Eri ryhmien välillä ei ollut merkittäviä demografisia eroja lähtötilanteessa (taulukko 1).

3.1. Potilaat, joilla on uusi T2DM. Ohimenevän intensiivisen insuliinihoidon vaikutukset aineenvaihdunnan säätelyyn

3.1.1. Glykeeminen kontrolli

Verensokerin kontrollissa saavutettiin merkitsevä parannus sekä CSII- että MDI-ryhmissä (paastoveren kapillaarinen verensokeri oli <6,1 mmol/l ja kapillaarinen verensokeri 2 h kunkin kolmen aterian jälkeen oli <8,0 mmol/l). CSII-ryhmään kuuluvat potilaat saavuttivat glykeemiset tavoitteet merkittävästi aikaisemmin kuin MDI-ryhmät vastadiagnosoiduilla T2DM-potilailla ( päivää CSII N-ryhmässä, päivää MDI3 N-ryhmässä ja päivää MDI4 N-ryhmässä; CSII N-ryhmässä verrattuna MDI3 N-ryhmään tai MDI4 N-ryhmään; MDI3 N -ryhmässä verrattuna MDI4 N -ryhmään) ja myös pitkään sairastaneilla T2DM-potilailla (CSII L -ryhmässä päiviä, MDI3 L -ryhmässä päiviä ja MDI4 N -ryhmässä päiviä; CSII L -ryhmässä verrattuna MDI3 L -ryhmään tai MDI4 L -ryhmään; MDI3 L -ryhmässä verrattuna MDI4 L -ryhmään). Lisäksi keskimääräisissä päivittäisissä insuliiniannoksissa ei ollut eroja kaikissa ryhmissä ( IU/vrk CSII N-ryhmässä, IU/vrk MDI3 N-ryhmässä, IU/vrk MDI4 N-ryhmässä, IU/vrk CSII L-ryhmässä, IU/vrk MDI3 L-ryhmässä ja IU/vrk MDI4 L-ryhmässä).

3.1.2. Insuliinin keskimääräinen vuorokausiannos. Oksidatiivinen stressi ja tulehdusprofiili

Määrittääksemme ohimenevän insuliini-intensiivisen hoidon vaikutuksen oksidatiiviseen stressiin mittasimme 8-PGF2α:ta, joka on hyvin tunnustettu oksidatiivisen stressin biomarkkeri. Lähtötilanteeseen verrattuna seerumin 8-PGF2α-pitoisuudet pienenivät merkittävästi kaikissa ryhmissä ohimenevän tehohoidon jälkeen (taulukko 2). Hoitoryhmien välillä ei ollut merkittävää eroa.

Määrittääksemme ohimenevän intensiivisen insuliinihoidon vaikutuksen tulehdukseen mittasimme seerumin TNF-α- ja IL-6-pitoisuudet, jotka heijastavat tulehdusprofiilia T2DM-potilailla . Kaikkien ryhmien potilailla oli lähtötilanteessa korkeammat tulehdussytokiinitasot. Ohimenevän intensiivisen insuliinihoidon jälkeen havaitsimme, että tulehdussytokiinien pitoisuudet paranivat kaikissa ryhmissä () (taulukko 2). CSII- ja MDI4-hoidoilla seerumin IL-6- ja TNF-α-pitoisuudet laskivat enemmän kuin MDI3-hoidolla pitkäaikaissairailla T2DM-potilailla () (taulukko 2).

3.2. Ohimenevän intensiivisen insuliinihoidon vaikutukset verensokerin vaihtelun hallintaan

Keräsimme CGM-tiedot lähtötilanteessa ja 5 päivänä euglykeemisen kontrollin saavuttamisen jälkeen. Vuorokauden keskimääräiset glukoosipitoisuudet pienenivät merkitsevästi hoidon jälkeen joko äskettäin diagnosoidulla T2DM:llä (taulukko 3) tai pitkään sairastaneilla T2DM-potilailla (taulukko 4). Niillä potilailla, jotka saavuttivat glykeemiset tavoitteet, 24 tunnin keskimääräinen glukoosipitoisuus oli samanlainen kaikissa ryhmissä (). Vastadiagnosoiduilla T2DM-potilailla CSII-ryhmässä MAGE-arvo kuitenkin pieneni merkittävästi verrattuna molempiin MDI-ryhmiin (CSII N-ryhmä mmol/l, MDI3 N-ryhmä mmol/l, MDI4 N-ryhmä mmol/l, verrattuna MDI3 N-ryhmään ja MDI4 N-ryhmään). MDI3 N-ryhmän ja MDI4 N-ryhmän välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa (). CGM:llä havaittu inkrementaalinen AUC (>10 mmol/l) ei vähentynyt merkittävästi ( mmol/l päivässä) CSII N-ryhmässä verrattuna MDI3 N-ryhmään ( mmol/l päivässä) ja MDI4 N-ryhmään ( mmol/l päivässä) ( verrattuna MDI3 N-ryhmään ja MDI4 N-ryhmään). Normaalissa glykemiassa (%) (välillä 3,9-10,0 mmol/l) vietetty aika CSII N -ryhmässä ei lisääntynyt merkitsevästi verrattuna MDI3 N -ryhmään ja MDI4 N -ryhmään ( CSII N -ryhmässä, mmol/l päivässä MDI3 N -ryhmässä ja mmol/l päivässä MDI4 N -ryhmässä; verrattuna MDI3 N -ryhmään ja MDI4 N -ryhmään).

Pitkään sairastaneet T2DM-potilaat saavuttivat myös merkittävästi paremman MAGE:n paranemisen CSII-hoidossa verrattuna MDI3- tai MDI4-hoitoryhmään (CSII L-ryhmä mmol/l, MDI3 L-ryhmä mmol/l ja MDI4 L-ryhmä mmol/l; vs. MDI3 L-ryhmä; vs. MDI4 L-ryhmä). Lisäksi tuloksemme osoittivat, että MDI4 L -ryhmän potilailla oli huomattavasti parempi MAGE verrattuna MDI3 L -hoitoryhmän potilaisiin (). CSII-hoitoa saaneiden potilaiden AUC:n lisäys (>10 mmol/L) ei eronnut merkittävästi () verrattuna MDI3 L -ryhmään () ja MDI4 L -ryhmään () ( vs. MDI3 L -ryhmä ja MDI4 L -ryhmä). Jälleen kerran normoglykemian kesto (%) (>3,9 ja <10,0 mmol/l) CSII L -hoitoryhmässä ja MDI4 L -ryhmässä oli merkittävästi pidempi kuin MDI3 L -ryhmässä ( CSII L -ryhmässä ja MDI4 L -ryhmässä, CSII L -ryhmässä ja MDI4 L -ryhmässä verrattuna MDI3 L -ryhmään).

Missä tahansa hoitoryhmässä ei ollut vakavia hypoglykemiaepisodeja, jotka määriteltiin toisen henkilön apua tai muita elvytyshoitoja vaativaksi tapahtumaksi. CGM:llä havaittu hypoglykemia-aika (<3,9 mmol/l) (%) kuitenkin väheni merkittävästi ohimenevän insuliinipainotteisen hoidon käytöllä joko vasta diagnosoidulla (taulukko 3) tai pitkälle edenneellä T2DM-potilaalla verrattuna hoitoa edeltävään lähtötilanteeseen (taulukko 4).

3.3. Hoitoa edeltävä aika. Ohimenevän insuliini-intensiivisen hoidon vaikutus β-solujen toimintaan ja insuliiniresistenssiin

Uusidiagnosoitujen T2DM-potilaiden HOMA-B- ja HOMA-IR-arvot olivat samanlaiset kolmessa hoitoryhmässä ennen hoitoa. 2-3 viikon intensiivisen hoidon jälkeen HOMA-B nousi merkittävästi äskettäin diagnosoidulla T2DM-potilailla sekä CSII- että MDI-hoidossa () (kuva 1(a)), mihin liittyi insuliiniresistenssin paraneminen () (kuva 1(b)). Vastaavasti pitkään sairastaneilla T2DM-potilailla HOMA-IR parani merkittävästi CSII- ja MDI-hoidon jälkeen () (kuva 1(c)). HOMA-B ei kuitenkaan noussut dramaattisesti () edes CSII-hoitoryhmällä hoidetuilla potilailla (kuva 1(d)).

(a)
(a)

(b)

(c)

(d)
(d)

(d)
(d)

(d)
(d)
(d)
(d)
(d) (a)
(a)
(b)
(c)(d)
(d)

4. Pohdinta

Olemme tehneet prospektiivisen tutkimuksen suhteellisen suurella potilasmäärällä ja osoittaneet CGMS:n avulla, että glarginiinipohjainen MDI4 tarjosi paremman kontrollin ja pienemmät verenglukoosivaihtelut verrattuna asparti 30-pohjaiseen MDI3:een pitkään jatkuneilla T2DM-potilailla. Vahvistimme myös, että CSII-hoito paransi verensokerin vaihteluita enemmän kuin glarginiinipohjainen MDI4 tai glarginiinipohjainen MDI3 äskettäin diagnosoidun T2DM:n tai pitkäaikaisen T2DM:n potilailla.

CSII ja MDI ovat yleisesti käytettyjä intensiivisen insuliinihoidon muotoja. CSII tarjoaa tarkan insuliinin annostelun koko päivän ajan ja simuloi tarkemmin saarekesolujen toimintaa. CSII-hoidon käyttöä pidetään nyt turvallisena ja arvokkaana vaihtoehtona potilailla, joilla on vasta diagnosoitu T2DM. Kahden tai kolmen viikon varhainen CSII-hoito äskettäin diagnosoidun T2DM:n saaneilla kiinalaisilla potilailla johti pitkittyneeseen glykeemisen remissioon sekä β-solujen toiminnan palautumiseen ja ylläpitoon verrattuna hoitoon suun kautta otettavilla hypoglykemialääkkeillä. Insuliinin korvaamisella voitiin saavuttaa optimaalinen glykeeminen kontrolli yhden vuoden ajan, mikä saattoi johtua akuutin insuliinivasteen lisääntymisestä, laadullisen insuliinin erityksen paranemisesta, glukotoksisuuden vähenemisestä ja lipidiprofiilin paranemisesta . Lisäksi β-solujen toiminnan varhainen palautuminen ja insuliiniresistenssin paraneminen saattavat muuttaa T2DM:n luonnollista kulkua. OpT2mise-tutkimus osoitti, että pumppuhoitoa voidaan pitää turvallisena ja arvokkaana hoitovaihtoehtona potilaille, joiden T2DM on huonosti hallinnassa, vaikka he käyttävät useita päivittäisiä insuliinipistoksia. OpT2mise-tutkimukseen osallistui potilaita Kanadasta, Euroopasta, Israelista, Etelä-Afrikasta ja Yhdysvalloista. He havaitsivat, että CSII-ryhmään kuuluvien potilaiden keskimääräinen HbA1c-arvo laski -0,7 % verrattuna MDI-ryhmään kuuden kuukauden kohdalla, minkä lisäksi CGM:llä mitatut verensokerin vaihtelut paranivat .

Intensiivisen hoidon tavoitteet voidaan saavuttaa myös MDI:llä. MDI:t ovat kolme tai useampia päivittäisiä pistoksia keskipitkä- ja pitkävaikutteista insuliinia. Remissioprosentit 1 vuoden kuluttua olivat merkittävästi korkeammat MDI-ryhmissä kuin suun kautta otettavien hypoglykemialääkkeiden ryhmässä . Sitä vastoin tutkimus osoitti, että CSII oli parempi kuin MDI, jossa annettiin neljä injektiota päivässä, HbA1c:n ja aterianjälkeisen glukoosin AUC:n paranemisessa .

Lähes normaalia glukoosinhallintaa on kuitenkin vaikeampi saavuttaa, osittain ajoittaisista sormenpistoista saatavan glykeemisen profiilin rajoitusten vuoksi . Ajoittaiset sormenpistot sisältyivät yhteensä kolmeen paastoveren kapillaarisen verensokerin seurantakokeeseen ja kapillaarisen verensokerin seurantakokeeseen 2 h kunkin kolmen aterian jälkeen . Näin ollen 24 h:n veriglykeemiset vaihtelut jäävät epäilemättä huomaamatta näissä pistemäisissä verenglukoosin välähdyksissä. CGM tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden tutkia 24 h glukoosin ekskursioita T2DM:ssä, kun potilaat saavuttivat euglykeemisen kontrollin.

Tässä pilottitutkimuksessa odotimme näkevämme paremman parannuksen verensokerin vaihteluissa CSII-ryhmässä verrattuna MDI-ryhmään. Nyt uskotaan, että 2 h:n glukoosipitoisuus voi olla parempi ennustaja sydän- ja verisuonitaudille potilailla, joilla on alkava T2DM . Suuret glukoosivaihtelut voivat aiheuttaa superoksidin ylituotantoa mitokondrioiden elektroninkuljetusketjussa, mikä aiheuttaa myöhemmin nitrosatiivista stressiä . Tietomme osoittivat, että CSII-hoito paransi merkittävästi MAGE-arvoa verrattuna MDI-hoitoon hiljattain diagnosoiduilla T2DM-potilailla. Lisäksi MDI3- ja MDI4-hoidon välillä ei ollut eroa MAGE:n paranemisessa. Sitä vastoin pitkäaikaissairailla T2DM-potilailla MAGE parani paremmin CSII- ja MDI4-hoidossa verrattuna MDI3-hoitoon. Tämän havainnon mukaisesti CSII- ja MDI4-hoito vähensi myös hapetusstressiä ja tulehdusmarkkereita pitkäaikaissairailla T2DM-potilailla. On osoitettu, että toistuvat glukoosin vaihtelut lisäsivät tulehdussytokiinien pitoisuuksia verenkierrossa verrattuna jatkuvaan hyperglykemiaan . Daniele ym. osoittivat, että inflammatorinen pistemäärä, joka on TNF-α:n, IL-6:n, monosyyttien kemoattraktanttiproteiini-1:n, fraktalkiinin, osteopontinin ja APN:n integroitu kvantitatiivinen määritys, on suurentunut potilailla, joilla on T2DM, ja se korreloi hyperglykemian kanssa .

Tietojemme mukaan MDI3-hoidolla saatiin aikaan samankaltainen glukoosinvaihtelujen paraneminen joko hiljattain diagnosoiduilla T2DM-potilailla tai pitkäkestoisen T2DM:n potilailla. Emme myöskään havainneet eroja inkrementaalisessa AUC:ssa (glukoosi > 10 mmol/l) tai inkrementaalisessa AUC:ssa (glukoosi 3,9 mmol/l) sen enempää vastadiagnosoiduilla T2DM-potilailla kuin MDI4-hoidolla hoidetuilla pitkäaikaisilla T2DM-potilailla. Vastadiagnosoidut T2DM-potilaat, joita hoidettiin MDI4-hoidolla, saavuttivat kuitenkin suuremman MAGE-parannuksen verrattuna pitkäaikaissairaiden T2DM-potilaiden MAGE-parannukseen ( vs. mmol/l, ) sekä normaalissa glykemiassa (glukoosi 10 mmol/l ja >3,9 mmol/l) vietetyn ajan kasvavaan suuntaukseen (% vs. %, ). Voisimme päätellä, että eroavaisuuksien syynä saattaa osittain olla β-solujen heikentynyt toiminta pitkäaikaissairailla T2DM-potilailla verrattuna uusdiagnosoituihin T2DM-potilaisiin (kuvat 1(a) ja 1(c)). Aivan äskettäin Jia ja muut osoittivat, että intensiivinen esisekoitettu insuliinihoito (kolme kertaa päivässä) voisi edelleen alentaa HbA1c-tasoa aasialaisilla T2DM-potilailla, joita hoidettiin aiemmin esisekoitetulla insuliinilla (kaksi kertaa päivässä). Tietomme osoittivat, että intensiivisellä esisekoitetulla insuliinihoidolla (kolme kertaa päivässä) voitiin saavuttaa MAGE:n paraneminen pitkäaikaissairailla T2DM-potilailla, mikä saattoi osaltaan vaikuttaa HbA1c-tason laskuun intensiivisellä esisekoitetulla insuliinihoidolla hoidetuilla T2DM-potilailla . Lisäksi havaitsimme, että MDI4-hoitoa saavilla pitkäaikaissairailla T2DM-potilailla MAGE parani enemmän kuin MDI3-hoitoa saavilla potilailla. Mahdollinen selitys voi olla se, että MDI4-hoito voi jäljitellä paremmin fysiologista insuliinin eritystä verrattuna MDI3-hoitoon. Meillä ei kuitenkaan ole tietoja glarginiinipohjaisesta MDI4-hoidosta, jotta voisimme tietää, oliko sillä suotuisia vaikutuksia verensokerin vaihteluiden hallintaan pitkäaikaista T2DM:ää sairastavilla potilailla.

Tutkimuksessamme on useita rajoituksia. Ensinnäkin tutkimusjakso oli neljän vuoden mittainen, helmikuusta 2010 joulukuun 24. päivään 2014, joten ryhmä oli heterogeeninen. Toiseksi emme mitanneet β-solun myöhäisvaiheen insuliinin eritystä. Säilytetty myöhäisvaiheen insuliinin eritys saattaa olla avaintekijä tunnistettaessa potilaita, joilla on vakiintunut T2DM ja jotka voivat hyötyä CSII-hoidosta . Lisäksi HOMA-IR-arvon lasku saattaa osittain selittää hyperglykemian haitallisten vaikutusten poistumisen ja verensokerin vaihteluiden parantumisen. Tietojemme perusteella ei kuitenkaan pystytty vastaamaan ilmiöiden taustalla oleviin mekanismeihin. Olemme nyt käsitelleet tätä toisena rajoituksena.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että CSII johtaa suotuisiin tuloksiin verensokerin vaihteluiden hallinnassa joko vasta diagnosoidulla T2DM-potilaalla tai potilaalla, jolla on pitkäaikainen T2DM, verrattuna MDI-hoitoon. Lisäksi tietomme viittasivat siihen, että glarginiinipohjaista MDI4:tä voitaisiin harkita käyttökelpoisena hoitovaihtoehtona, jos CSII-hoitoa ei ole saatavilla.

Conflict of Interests

Kilpailevia taloudellisia etuja ei ole.

Kiitokset

Tämän tutkimuksen rahoittivat Nanjingin kansanterveysviraston hanke (nro YKK11110), Nanjingin tiede- ja teknologiakomitean hanke (nro 201201108) ja Jiangsun maakunnan tiede- ja teknologiaosaston hanke (nro BL2014010).