Michael Drues, Ph.D., President, Vascular Sciences
Yhdistelmätuotteen nykyinen määritelmä on Code of Federal Regulationsin (CFR) mukaan tuote, joka sisältää lääkinnällisen laitteen ja/tai lääkkeen ja/tai biologisen lääkkeen – yhdistämällä mitä tahansa kahta näistä tuoteryhmistä ja joskus jopa kaikkia kolmea.
Tunnetuin esimerkki yhdistelmätuotteesta on lääkeainetta vapauttava stentti (DES), joka on lääkkeellä päällystetty teline, joka estää arpikudosta kasvamasta valtimossa. DES on kuitenkin hyvin yksinkertainen esimerkki. Yhdistelmätuotteen perimmäinen esimerkki on se, mitä alamme nähdä kudosteknologian (jota jotkut kutsuvat regeneratiiviseksi lääketieteeksi) ja biolääketieteellisen nanoteknologian aloilla.
Useimmilla ihmisillä on hyvin rajoittunut näkemys yhdistelmätuotteista. Nykyään kehitteillä on yhdistelmätuotteita, joihin liittyy paljon muutakin kuin vain lääkkeitä, biologisia lääkkeitä ja lääkinnällisiä laitteita. Niihin liittyy elintarvikkeita. Niihin liittyy ravitsemuslääkkeitä. Niihin liittyy kosmetiikkaa eli niin sanottuja kosmeettisia valmisteita. Niihin liittyy kaikenlaista teknologiaa. Sääntelyn näkökulmasta nämä uudet yhdistelmätuotteet aiheuttavat todellisia haasteita tulevaisuudessa, koska meillä ei ole sääntelyä niiden tukemiseksi. Tästä lisää hetken kuluttua.
Mitä ei ole yhdistelmätuote
Kahden (tai useamman) samaan luokkaan kuuluvan tuotteen yhdistämistä ei sen sijaan pidetä yhdistelmätuotteena.
Esimerkiksi lääkeaine-lääkeyhdistelmä ei ole yhdistelmätuote, vaikka lääkemaailmassa on yhä yleisempää laittaa useita lääkkeitä samaan kapseliin tai pilleriin. Kliinisessä lääketieteessä kutsumme näitä yhdistelmähoidoiksi; mutta sääntelymaailmassa ne eivät ole yhdistelmätuotteita. Voidaan väittää, että minkä tahansa lääkkeen antaminen pillerinä – esimerkiksi pelkän aspiriinin – on yhdistelmävalmiste siinä mielessä, että aspiriini on vaikuttava farmaseuttinen aine ja kaikki muu on kantaja-aine. Mutta poikkean aiheesta…
Laite-laite ei myöskään ole yhdistelmätuote. Jos sinulla on kaksi laitetta, joita käytetään yhdessä tai jotka on pakattu yhdessä, niitä ei varsinaisesti pidetä yhdistelmävalmisteena. Tarvitaan lääkettä ja laitetta, biologista lääkettä ja laitetta, biologista lääkettä ja lääkettä tai kaikkia kolmea yhdessä.
Companion Diagnostics – A Case Study
Yksi kasvava alue laitteisiin liittyvissä yhdistelmätuotteissa on companion diagnostics. Liitännäisdiagnostiikka on eräänlainen in vitro -diagnostiikka (IVD) – lääketieteellisen laiteteollisuuden alaryhmä – jota käytetään yhdessä lääkkeen kanssa.
Yksi asia, joka on aina tehnyt minut hulluksi tavassa, jolla harjoitamme lääketiedettä, on se, että meidän on odotettava, kunnes potilas nielee pillerin, jotta voimme päättää, toimiiko lääke. Haluaisin tietää hyvin suurella varmuudella, vaikuttaako tuo pilleri potilaaseen vai ei, ennen kuin annan sen hänelle. Jos se ei toimi, en aio antaa sitä hänelle. Annan heille jotakin muuta.
Seuraaja-diagnostiikan avulla – joita on nyt markkinoilla muutamia – voimme itse asiassa vastata tähän kysymykseen. Joko potilaan perimän tai biokemian tai näiden kahden yhdistelmän perusteella voimme saavuttaa melko kohtuullisen varmuuden siitä, vaikuttaako kyseinen lääke potilaaseen, ennen kuin annamme sitä hänelle.
Tunnetuin liitännäisdiagnostiikka on luultavasti yleisesti käytetylle veren hyytymistä estävälle lääkkeelle Plavixille, joka ehkäisee trombeja eli verihyytymiä potilailla, jotka ovat alttiita sydäninfarkteille ja iskeemisille aivohalvauksille. Plavix toimii erittäin hyvin suhteellisen pienellä osalla ihmisistä, mutta toisilla se ei toimi lainkaan. Ja joillekin se voi itse asiassa olla vaarallista. Ilmeisistä syistä on tärkeää tietää, mihin ryhmään potilas kuuluu, ennen kuin lääkettä annetaan hänelle. Nyt meillä on mahdollisuus tehdä se, ja alamme tehdä sitä myös muiden lääkkeiden kanssa.
Sääntelyn kannalta liitännäisdiagnostiikka on mielenkiintoista, koska sitä pidetään yhdistelmätuotteena joissakin osissa maailmaa, myös Yhdysvalloissa. FDA pitää niitä joskus ristiinmerkittyinä yhdistelmätuotteina, jolloin lääke ja diagnostiikka on pakattu erikseen, mutta niiden pakkausmerkinnät viittaavat toisiinsa.
Yhdistelmätuotteiden kehittämisen edut
Tänään noin kolmannes kaikista kehitteillä olevista lääkkeistä on yhdistelmätuotteita. Research and Marketsin julkaisemien tietojen mukaan pelkästään lääkkeiden ja laitteiden yhdistelmätuotteiden segmentti kasvaa 115 miljardiin dollariin vuoteen 2019 mennessä. Tämä on selvästi nopean kasvun alue ja suuri mahdollisuus lääkinnällisten laitteiden valmistajille.
Miksi yhdistelmätuotteet kasvattavat suosiotaan? Uskon sen johtuvan siitä, että yhdistelmätuotteilla luvataan, että ne eivät vain estä sairauden tai vamman aiheuttamien vaurioiden pahenemista, vaan itse asiassa kumoavat tai poistavat vauriot, ikään kuin potilas ei olisi koskaan tiennytkään, että hänellä oli sairaus alun perin.
Kerron muutaman esimerkin. Jos potilas saa sydänkohtauksen ja osa hänen sydänlihakseen (sydämeensä) kuolioontuu (kuolee), voimme tehdä pallolaajennuksen, voimme laittaa stentin, voimme laittaa lääkeainetta vapauttavan stentin, voimme laittaa sata lääkeainetta vapauttavaa stenttiä, jos haluamme. Mutta noiden kuolleiden sydänsolujen näkökulmasta katsottuna, olemmeko saaneet mitään aikaan?
Eivät todellakaan. Paras tulos, jota voimme toivoa tässä vaiheessa, on estää ongelman paheneminen. Lääketieteessä kutsumme tätä palliatiiviseksi hoidoksi. Kun ei ole mitään parempaa, palliatiivinen hoito on hyvä. Ongelmana on, että olemme kohdanneet tämän rajoituksen lääketieteessä vuosikymmeniä. On pirunmoinen aika päästä sen yli.
Todellisen yhdistelmätuotteen suurin etu – enkä taaskaan puhu yksinkertaisista yhdistelmätuotteista, kuten lääkeaineita vapauttavasta stentistä, vaan jostain kudosteknologian kaltaisesta tuotteesta – on se, että se pystyy todella poistamaan sydänkohtauksen aiheuttamat sydänvauriot. Poistaa iskeemisen aivohalvauksen, Alzheimerin taudin, Parkinsonin taudin tai multippeliskleroosin aiheuttamat aivovauriot. Pyyhkiä pois insuliiniriippuvaisen diabetes mellituksen aiheuttamat haiman vauriot, ikään kuin potilas ei olisi koskaan tiennytkään, että hänellä on tämä sairaus.
Tämä ei ole lääketieteen seuraava evoluution edistysaskel; tämä on vallankumouksellinen edistysaskel. Se on muutos koko siihen eetokseen, miten lähestymme lääketieteellisiä ongelmia. Tämä on jotakin, josta kaikki lääketieteen piirissä olevat ja myös lääketieteen ulkopuoliset ihmiset voivat innostua.
Se vaikuttaa myös liiketoimintaan. Terveystaloustieteen ja lääkekorvausten kaltaiset kysymykset ovat yhä tärkeämpiä, joten kyky perustella tuotteidemme korkeammat katteet – parempien tulosten avulla – on valtava kilpailuetu.
Tietoerojen ylittäminen eri alojen välillä
Kullekin, joka on työskennellyt yksinomaan laiteteollisuudessa, yhdistelmätuotteiden pariin ryhtyminen pakottaa sinut varmasti poistumaan omalta mukavuusalueeltasi. Sinun on oltava valmis oppimaan lääkkeiden ja biotekniikan puolelta ja keskustelemaan ihmisten kanssa.
Tämä ei ole helppo tehtävä, sillä monet suunnitteluinsinöörit tarkastelevat maailmaa tiukasti mekaanisesta tai sähköisestä näkökulmasta – voisi sanoa, että F = MA (voima = massa x kiihtyvyys) -näkökulmasta. Molekyylibiologit taas katsovat maailmaa A, T, G ja C (jotka edustavat DNA:n neljää nukleoaasia) näkökulmasta. F = MA:n ja A, T, G ja C:n välillä ei ole paljon päällekkäisyyksiä. (Tietenkin molemmissa on A, mutta se ei tarkoita samaa asiaa!)
Useimmille ihmisille tämä on todellinen haaste. Muistan menneeni lääkinnällisten laitteiden valmistajiin 20 vuotta sitten ja yrittäneeni vakuuttaa heidät geeniterapian tekemisestä käyttäen stenttiä toimitusjärjestelmänä, eivätkä he edes tienneet, mikä on geeni. Toisaalta menin biotekniikkayhtiöön ja yritin vakuuttaa heidät täsmälleen samasta ideasta, eivätkä he tienneet, mikä stentti on. Näiden kahden tieteenalan välillä oli valtavia tietämyskuiluja.
Yritämme hitaasti kuroa näitä kuiluja umpeen, mutta se vie hyvin kauan aikaa. Mielestäni tämä – enemmän kuin tiede, enemmän kuin tekniikka, enemmän kuin sääntely, enemmän kuin immateriaalioikeudet tai mikään muu – on suurin yksittäinen haaste. Edistymme, mutta emme kovin nopeasti.
Epäselvän sääntelypolun navigointi
Toinen suuri este, joka laitevalmistajien on selvitettävä yhdistelmätuotteiden markkinoille saattamisessa, on käytettävissä olevien sääntelypolkujen navigointi. Yhdistelmätuotteiden osalta FDA on noudattanut niin sanottua siilomallia. Siinä on yksi siilo lääkinnällisille laitteille (CDRH), toinen lääkkeille (CDER) ja kolmas biologisille lääkkeille (CBER). Aiemmin tämä malli on toiminut kohtuullisen hyvin.
Nyt tulevat yhdistelmätuotteet, jotka eivät sovi puhtaasti mihinkään näistä nykyisistä sääntelysiiloista. Nähdäkseni meillä on kaksi vaihtoehtoa. Yksi on rakentaa uusi siilo, yhdistelmätuotteiden keskus (CCPER?). Toinen vaihtoehto on pakottaa uudet yhdistelmätuotteet vanhoihin sääntelysiiloihin tai sovittaa sananlaskuinen nelikulmainen tappi pyöreään reikään. FDA on valinnut jälkimmäisen vaihtoehdon, ainakin toistaiseksi.
Sääntelytieteessä määritämme tuotteelle sopivan siilon käyttämällä käsitettä, jota kutsutaan ensisijaiseksi vaikutustavaksi (primary mode of action, PMOA). Periaatteessa yritämme selvittää, mikä on tärkein tapa, jolla tietty tuote saavuttaa aiotun käyttötarkoituksensa eli toimintansa.
Esimerkiksi eräs laitevalmistaja väitti menestyksekkäästi, että lääkettä vapauttavan stentin PMOA on valtimon mekaaninen auki pitäminen. Lääkkeen vaikutus oli toissijainen siinä mielessä, että se vain auttaa pitämään valtimon auki tulevaisuudessa. Koska PMOA on mekaaninen, lääkettä vapauttavaa stenttiä pidetään laitteena, ja se kuuluu siten CDRH:n toimivaltaan.
Lääkettä vapauttavan stentin kaltaisissa tapauksissa, joissa yhdistelmätuotteen PMOA on kohtuullisen selvä, päätös siitä, mitä sääntelytietä – eli sovellettavaa FDA:n haara-aluetta – on suhteellisen helppo tehdä. Päätöksenteko muuttuu kuitenkin paljon vaikeammaksi, kun aletaan katsoa tulevaisuuteen, monimutkaisempiin yhdistelmätuotteiden tyyppeihin, kuten kudosteknologian ja nanoteknologian aloille.
Tässä on kysymys sinulle: Mikä on kudosmuotoillun elimen (esim. kudosmuotoillun sydämen) PMOA? Voit väittää, että se on mekaaninen, että se on farmakologinen, että se on biologinen, että se on kaikkea edellä mainittua tai että se ei ole mitään edellä mainituista. Mutta todellinen kysymys on:
Pidimme siitä tai emme, tämä on ensimmäinen kysymys, joka meidän on esitettävä nykyisen sääntelyparadigman puitteissa. Ja uskon, että tämä järjestelmä todella jarruttaa meitä sekä toimialana että yhteiskuntana. Hyvin määritellyn sääntelypolun puuttuessa useimmat yritykset – erityisesti pienet yritykset, jotka saavat yksityistä rahoitusta pääomasijoittajilta tai enkelisijoittajilta – ovat hyvin epäröiviä ottamaan riskin ja harjoittamaan uutta teknologiaa. Se on hyvin valitettavaa.
Monet uskovat, että mitä enemmän meillä on sääntelyä, sitä vähemmän on innovointia. Ymmärrän, miksi he ajattelevat näin, mutta näin ei tarvitse olla. Mielestäni on mahdollista saada aikaan todella hyviä innovaatioita ja sääntelyä samanaikaisesti. Ratkaisu ei kuitenkaan ole sääntelyn lisääminen, vaan pikemminkin se, että ihmiset alkavat ajatella sääntelyn ulkopuolella (tai siilossa).
Sääntelystrategia: Siihen asti kaikkien yhdistelmätuotteiden on edelleen käytävä CDRH:n, CDER:n tai CBER:n kautta. Kumpaa reittiä sinun pitäisi yhdistelmätuotteiden valmistajana kulkea? Tavallinen neuvoni on väittää, että yhdistelmätuotteesi PMOA on mekaaninen – lähes riippumatta siitä, minkä tyyppisen yhdistelmätuotteen parissa työskentelet – koska useimmat ihmiset myöntävät, että CDRH on helpoin sääntelyreitti FDA:n kautta. Vaikka CDRH:n tarkistusprosessi ei olekaan aivan helppo, se on varmasti helpompi kuin CDER:n tai CBER:n, suhteellisesti ottaen.
Voitatko aina väitteen, että laitteesi PMOA on mekaaninen? Todennäköisesti et, mutta et koskaan saa tietää, ellet yritä. Jos häviät väitteen, mitä olet menettänyt? En todellakaan mitään. Jos sen sijaan voitat väitteen, olet saavuttanut valtavan tavoitteen, nimittäin sen, että CDRH istuu pöydän päässä.
Uskokaa tai älkää, väitin onnistuneesti FDA:lle, että lääke-biologinen yhdistelmätuote – jossa ei ollut ilmeistä lääkinnällistä laitekomponenttia – toimi ensisijaisesti mekaanisella tavalla, ja sen vuoksi sitä olisi säänneltävä lääkinnällisenä laitteena. Et koskaan lyö kunnaria, jos et heiluta mailaa!
Lääketieteen uusi paradigma
Aiemmin käsitellyistä syistä yhdistelmätuotteet ovat asia, josta kaikkien lääkinnällisten laitteiden alalla toimivien pitäisi olla innoissaan. Ne eivät ainoastaan tarjoa uusia liiketoimintamahdollisuuksia, vaan ne voivat myös auttaa meitä muuttamaan kokonaiskuvaa yhteiskunnallisesta näkökulmasta. Yhdistelmätuotteiden avulla voimme siirtyä pidemmälle kuin pelkän uuden ”me too” -tuotteen – katetrin, stentin tai jopa pillerin seuraavan version – luomiseen ja todella muuttaa sitä, miten suhtaudumme lääketieteellisiin ongelmiin.
Tohtori Drues opettaa yhdistelmätuotteista myös kaksiosaisen verkkokurssin 3. huhtikuuta ja 10. huhtikuuta 2014. Näissä vuorovaikutteisissa istunnoissa syvennytään paljon syvällisemmin kliinisiin ja liiketoiminnallisiin hyötyihin, sääntelyyn liittyviin kysymyksiin ja tapoihin voittaa yhdistelmätuotteisiin liittyvät haasteet. Ilmoittaudu jo tänään osoitteessa www.lifesciencetraininginstitute.com.
Tekijästä
Michael Drues, Ph.D., on Vascular Sciences -yrityksen toimitusjohtaja, joka on koulutus-, valmennus- ja konsultointiyritys, joka tarjoaa monenlaisia palveluja lääkinnällisille laitteille, lääkkeille ja biotekniikka-alan yrityksille. Hän on työskennellyt – ja konsultoinut – johtavia lääkintälaite-, lääke- ja biotekniikkayrityksiä, joiden koko vaihtelee aloittavista yrityksistä Fortune 100 -yrityksiin.
Drues työskentelee säännöllisesti Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastolle (FDA), Kanadan terveysviranomaiselle (Health Canada), Yhdysvaltain ja EU:n patenttivirastoille, Medicare- ja Medicaid-palveluja tarjoaville viranomaisille (CMS) sekä muille sääntely- ja viranomaisvirastoille kaikkialla maailmassa. Hän toimii myös lääketieteen, biolääketieteellisen tekniikan ja biotekniikan apulaisprofessorina useissa yliopistoissa ja lääketieteellisissä tiedekunnissa, joissa hän opettaa jatkokursseja sääntelyasioista ja kliinisistä tutkimuksista, kliinisten tutkimusten suunnittelusta, lääkinnällisten laitteiden sääntelyasioista ja tuotekehityksestä, yhdistelmätuotteista, patofysiologiasta, lääketieteellisestä teknologiasta, translationaalisesta lääketiedealasta ja biotekniikasta.
Hän on suorittanut tutkintonsa kandidaatin tutkinnossa.S. ja Ph.D. -tutkinnot biolääketieteellisestä tekniikasta Iowan osavaltion yliopistosta.
Voit tavoittaa hänet osoitteesta [email protected] tai LinkedInistä.
Kuva CoreValve TAVR -järjestelmästä Medtronic, Inc:n luvalla.