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Introduction

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont un groupe de troubles du cœur et des vaisseaux sanguins, tels que les maladies coronariennes (MCV), les maladies cérébrovasculaires et les maladies artérielles périphériques. Les MCV constituent la principale menace pour la santé mondiale, que ce soit en termes de mortalité, de morbidité ou de coût économique. En 2012, elles étaient la principale cause de mortalité dans le monde, représentant 31 % des 56 millions de décès estimés, toutes causes confondues. De plus, les MCV étaient responsables de la plus grande proportion de décès pour les maladies non transmissibles chez les moins de 70 ans, 37% des 16 millions de décès .

Malgré ces chiffres, l’incidence des décès par MCV a considérablement diminué au cours des quatre dernières décennies en raison à la fois des changements de mode de vie au niveau de la population en matière d’alimentation, de tabagisme et d’activité physique, et du développement d’interventions efficaces pour traiter les individus. Ces dernières comprennent des procédures invasives et des médicaments efficaces pour s’attaquer aux facteurs de risque modifiables des MCV.

Un certain nombre d’essais cliniques randomisés, de méta-analyses et d’études de cohorte ont démontré que l’administration à long terme d’aspirine, de statines, de bêta-bloquants et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) ou de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (BRA) améliore la survie des patients à haut risque, en particulier ceux atteints de MCV établies. Néanmoins, l’adhésion aux médicaments prescrits est faible pour les traitements médicamenteux à long terme dans les MCV. Différents facteurs ont été décrits comme étant liés à la non-observance à long terme.

Dans une étude de cohorte récente menée par Bansilal et al , 4015 patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde (IAM) ont été classés en fonction de leur adhésion aux statines et aux IEC en trois catégories : totalement adhérents (≥80% de proportion de jours couverts ), partiellement adhérents (40-79% PDC) ou non adhérents (<40% PDC). Les adhérents complets avaient des taux plus faibles d’événements cardiovasculaires majeurs (MACE) que les adhérents partiels, 18,9 % contre 24,7 % (hazard ratio ajusté 0,81, IC 95 % 0,69-0,94) et que les non-adhérents, 18,9 % contre 26,3 % (HR 0,72, IC 95 % 0,62-0,85).

Dans l’étude de cohorte menée par Lafeber et al , 2706 patients atteints de coronaropathie ont été inclus. Parmi eux, 67% ont été traités par une combinaison d’aspirine, de statine et d’au moins un agent abaissant la pression artérielle (PA) pour la prévention secondaire. Après une période de suivi médiane de cinq ans, la thérapie combinée comparée à l’absence de combinaison a montré des taux plus faibles pour tous les événements : IAM, HR 0,68 (IC à 95% 0,49-0,96) ; accident vasculaire cérébral ischémique, HR 0,37 (IC à 95% 0,16-0,84) ; mortalité vasculaire, HR 0,53 (IC à 95% 0,33-0,85) ; critère composite des événements précédents, HR 0,66 (IC à 95% 0,49-0,88) ; et mortalité toutes causes confondues, HR 0.69 (IC 95 % 0,49-0,96).

Une étude de cohorte basée sur la population réalisée en Espagne a évalué l’adhésion aux médicaments de prévention secondaire dans une cohorte de 7462 patients ayant survécu à un syndrome coronarien aigu (SCA) . L’adhésion aux médicaments a été évaluée en déterminant le PDC pour chaque groupe thérapeutique (antiplaquettaires, bêta-bloquants, IEC ou ARA, et statines) dans les neuf mois suivant la sortie de l’hôpital. La pleine adhésion a été définie comme PDC75, au moins 75% des jours de la période de suivi couverts par les traitements dispensés. Le PDC75 pour les agents antiplaquettaires a été atteint par 5216 (69,9%) patients, pour les bêta-bloquants par 3231 (43,3%) patients, pour les IEC/ARA par 3388 (45,4%) patients, et pour les statines par 4388 (58,8%). Seuls 3552 (47,6%) patients ont atteint le PDC75 pour trois groupes thérapeutiques ou plus, tandis que 1343 (18%) des patients n’ont atteint le PDC75 avec aucun traitement. Les facteurs liés à la non-observance étaient l’âge avancé, le sexe féminin ou le paiement en commun des médicaments délivrés.

Dans une méta-analyse de 20 études portant sur 376 162 patients évaluant l’adhésion aux médicaments pour la prévention primaire ou secondaire d’un événement coronarien en utilisant la fréquence de renouvellement des ordonnances, l’adhésion globale estimée aux médicaments cardiovasculaires n’était que de 57% (IC 95% 50-64) après une médiane de 24 mois, bien qu’elle soit supérieure dans la prévention secondaire 66% (IC 95% 56-75) que chez les utilisateurs de la prévention primaire (50%, IC 95% 45-56).

Une vaste étude épidémiologique a recruté 7519 participants atteints de MCV établie, provenant de communautés urbaines et rurales de pays à divers stades de développement économique . L’utilisation de médicaments antiplaquettaires, de bêta-bloquants, d’IEC ou d’ARA, et de statines a été évaluée. Dans l’ensemble, 4421 (58,5 %) personnes ne prenaient aucun des quatre médicaments dont l’efficacité a été prouvée, tandis que 233 (3,1 %) prenaient les quatre types de médicaments. Les personnes recrutées dans les pays à revenu élevé avaient subi un événement coronarien ou un accident vasculaire cérébral (AVC) 6,0 ans en moyenne (intervalle interquartile 3,0-10,0) avant l’inclusion. Bien que l’utilisation des médicaments ait augmenté en fonction du statut économique du pays, les taux d’adhésion dans les pays à revenu élevé étaient également peu élevés : 62,0 % pour les antiplaquettaires, 40,0 % pour les bêta-bloquants, 49,8 % pour les IEC ou les ARA et 66,5 % pour les statines.

Une méta-analyse d’essais cliniques randomisés a évalué l’adhésion au traitement en comparant différents schémas posologiques chez les patients atteints de MCV chroniques. L’étude a montré que les schémas posologiques avec une administration quotidienne unique, par rapport à deux administrations quotidiennes ou plus, étaient associés à une réduction significative de 56 % du risque de non-adhésion au traitement médicamenteux (risque relatif de 0,44, IC 95 % 0,35-0,54).

En raison de l’amélioration de la morbidité et de la mortalité constatée avec la quadrithérapie médicamenteuse comprenant un antiplaquettaire, un bêta-bloquant, un IEC ou un ARA, et une statine chez les patients atteints de MCV établie, il est nécessaire d’évaluer l’adhésion à long terme à ces médicaments dans la population catalane et sa relation avec les événements cardiovasculaires et la mortalité. Notre hypothèse est que les patients atteints de MCV établie qui adhèrent à la pharmacothérapie avec les quatre groupes pharmacologiques recommandés ont un risque plus faible de MACE et de mortalité toutes causes confondues par rapport aux patients qui n’adhèrent pas à la pharmacothérapie.

L’objectif principal de notre étude est d’évaluer la relation entre les adhésions aux quatre groupes pharmacologiques recommandés pour la prévention secondaire et les résultats cliniques de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez les patients atteints de MCV établie. Les résultats qui sont inclus en tant que composants du critère composite sont la mortalité toutes causes confondues, les SCA et les AVC ischémiques. Les objectifs secondaires sont les suivants 1) évaluer l’incidence du critère composite chez les patients qui adhèrent au traitement par les quatre médicaments par rapport aux patients qui adhèrent à toute combinaison de trois, deux ou un médicament, ou à aucun médicament ; 2) évaluer la relation entre les caractéristiques sociodémographiques et cliniques de base et l’adhésion au traitement médicamenteux ; 3) comparer le nombre de jours d’arrêt de travail pour toute cause en fonction de l’adhésion au traitement médicamenteux ; 4) estimer la prévalence de l’utilisation des quatre traitements médicamenteux ; et 5) décrire la posologie prescrite pour les quatre traitements médicamenteux.

Méthodes

Conception de l’étude

L’étude est une étude de cohorte rétrospective basée sur la population.

Période de l’étude

La période d’inclusion était entre 2006-2015. La période de suivi allait jusqu’en 2016.

Population étudiée

La population étudiée comprend les personnes ≥18 ans avec un diagnostic incident de SCA pendant la période d’étude 2006-2015, avec au moins deux mois de suivi dans le système d’information pour la recherche en soins primaires (SIDIAP) après la date d’index. Les patients suivants seront exclus : les femmes enceintes à la date de l’index ; les patients ayant un diagnostic enregistré d’accident vasculaire cérébral ischémique dans les six mois précédant la date de l’index ; les patients vivant dans une maison de retraite à la date de l’index ; et les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ou d’autres démences.

Définition du cas : patient ayant un diagnostic incident de SCA enregistré dans CMBD-HA (ensemble de données sur les diagnostics à la sortie de l’hôpital) de l’Institut catalan de la santé (ICS) au cours de la période 2006-2015. Définition de la date de l’index : date de l’épisode de SCA.

Collecte et sources de données

Les diagnostics pour l’inclusion et les critères d’évaluation de l’étude seront obtenus à partir du CMBD-HA, qui contient les diagnostics à la sortie de l’hôpital de tous les hôpitaux de l’ICS, codés avec la Classification internationale des maladies, Ninième révision (CIM-9) ; voir le tableau 1.

Le reste des variables sera capturé à partir de SIDIAP, qui contient des informations cliniques anonymisées des 279 centres de SSP gérés par l’ICS en Catalogne (nord-est de l’Espagne), couvrant une population de plus de 5,8 millions de patients (environ 80% du total de 7,5 millions de population en Catalogne). Les informations contenues dans SIDIAP sont enregistrées par les médecins généralistes (GP), les infirmières et le personnel administratif des SSP dans l’ECAP (dossiers médicaux électroniques des SCI) : informations sociodémographiques complètes, états de santé enregistrés sous forme de codes CIM10, consultations de spécialistes, paramètres cliniques, habitudes en matière de toxicomanie, résultats des tests de laboratoire des SSP, ordonnances des GP et factures des pharmacies correspondantes, données enregistrées sous forme de codes du système de classification anatomique, thérapeutique et chimique (ATC), date du congé de maladie, quelle qu’en soit la cause, et date du décès. Plusieurs rapports ont montré que les données SIDIAP sont utiles pour la recherche épidémiologique. SIDIAP est répertorié dans la base de données des ressources du Réseau européen des centres de pharmaco-épidémiologie et de pharmacovigilance (ENCePP) .

Taille de l’échantillon

L’échantillon sera constitué de tous les patients avec un premier épisode de SCA enregistrés dans la CMBD-HA des hôpitaux du SCI qui répondent à tous les critères d’inclusion et à aucun des critères d’exclusion pendant la période d’étude. Dans une étude précédente sur les patients atteints de SCA menée avec la base de données SIDIAP (publication en cours) au cours de la période 2009-2011, il y avait 3415 cas de SCA pour tous les hôpitaux de Catalogne. Les données du CMBD-HA des hôpitaux SCA correspondent approximativement à 30% de tous les hôpitaux. En tenant compte du fait que notre période d’étude est 2006-2015 (10 ans), nous estimons trouver environ 3400 cas de SCA répondant aux critères d’inclusion pour notre étude.

Variables

Définition de l’exposition

Les patients seront classés comme « exposés » aux médicaments de l’étude (antiplaquettaires, bêta-bloquants, IEC ou ARA, statines) s’ils se voient prescrire l’un d’entre eux après l’épisode de SCA (jusqu’à deux mois après l’événement). La dose prescrite dans l’ECAP sera considérée comme la dose quotidienne utilisée pour le patient, et le nombre de comprimés contenus dans chaque emballage couvrira le même nombre de jours (voir les médicaments de l’étude dans le tableau 2).

Définition de l’adhésion

Pour estimer l’adhésion aux médicaments, nous calculerons le PDC pour les quatre traitements de l’étude pendant huit mois de suivi après la date d’index. Le calcul du PDC est basé sur les conditionnements délivrés et les jours d’approvisionnement pour chaque conditionnement, en considérant que le nombre de comprimés contenus dans un conditionnement couvre le traitement nécessaire pendant 28 ou 30 jours, selon le médicament. Ces informations seront obtenues à partir des données de la facture de la pharmacie. Pour le calcul du PDC, le numérateur est le nombre de conditionnements délivrés (registre des factures) au cours des 8 premiers mois de suivi, et le dénominateur est la période de 8 mois, qui est la période pour la mesure de l’adhésion. Sur la base du PDC, l’adhésion du patient à chaque médicament de l’étude est généralement classée dans l’une des deux catégories en utilisant le seuil standard de 75 % (≥75 % : adhérent, <75 % : non adhérent) . PDC=75% représente six paquets (chacun comprenant un mois de traitement médicamenteux) délivrés pendant huit mois. Nous définissons les patients adhérents comme ceux qui ont reçu au moins six paquets au cours des huit premiers mois après l’événement. Enfin, selon l’adhésion aux quatre médicaments de l’étude, les patients seront classés comme adhérents s’ils obtiennent le renouvellement de tous les médicaments de l’étude : PDC antiplaquettaire ≥75% + PDC bêtabloquants ≥75% + PDC IECA/ARA ≥75% + PDC statine ≥75%.

Points d’aboutissement de l’étude

Les codes CIM-9 des points d’aboutissement primaires et secondaires sont visibles dans le tableau 1. Ils seront saisis à partir de la base de données CMBD-HA.

Primary Endpoint

Le critère primaire sera un critère composite de mortalité toutes causes confondues, de SCA et d’AVC ischémique. A partir de la date d’index (premier épisode de SCA), les patients seront suivis jusqu’à la fin du suivi ou jusqu’à un nouveau diagnostic de l’un des critères d’évaluation mentionnés ci-dessus. Les patients qui présentent plus d’un critère d’évaluation au cours du suivi de l’étude seront censurés dès le premier événement d’intérêt. Les patients qui ne présentent aucun des événements cliniques inclus dans le critère composite au cours du suivi seront censurés à la dernière date de suivi.

Critères secondaires

Les critères secondaires seront l’IAM, l’angor instable, l’accident vasculaire cérébral ischémique, la mortalité toutes causes confondues, le nombre global de jours d’arrêt de travail toutes causes confondues et dus à des événements MCV, la prévalence d’utilisation des quatre groupes pharmacologiques d’intérêt, la posologie des quatre groupes pharmacologiques d’intérêt.

Autres variables

Toutes les variables suivantes seront considérées comme des facteurs de confusion ou des modificateurs d’effet potentiels dans l’association entre l’adhésion au traitement médicamenteux et le risque du critère composite. Elles seront saisies à partir de la base de données SIDIAP :

Caractéristiques de base du patient

Toutes les caractéristiques sociodémographiques seront mesurées à la date d’index : année d’index, nombre de visites au PHC, âge, sexe, indice MEDEA (indice de privation socio-économique) , statut tabagique, consommation d’alcool, taille, poids, indice de masse corporelle (IMC) ; l’information provient principalement d’une variable codifiée. Si le patient n’a pas d’information, il est calculé à partir de la taille et du poids et de l’activité physique.

Comorbidités et paramètres cliniques

Ils seront mesurés au plus près de la date index : type d’événement cardiovasculaire à la date de l’index (IAM et angor instable et autres formes de SCA saisis à partir de CMBD-HA), présence d’un implant d’angioplastie coronaire après l’événement (source de données CMBD-HA), cholestérol et autres paramètres lipidiques (lipoprotéine-cholestérol basse densité, lipoprotéine-cholestérol haute densité, cholestérol total et triglycérides), pression artérielle mesurée (pression artérielle systolique et diastolique), hémoglobine glyquée, débit de filtration glomérulaire, créatinine sérique, états de comorbidité spécifiques (voir codes CIM-10 dans le tableau 3), indice de comorbidité de Charlson .

Utilisation concomitante de médicaments

Pour tous les patients, les informations de base sur les autres médicaments contre les MCV prescrits tout au long du suivi seront saisies à partir de la facture de la pharmacie (voir les codes ATC pour les médicaments dans le tableau 2).

Analyse statistique

Les caractéristiques démographiques et de base des participants seront décrites à l’aide de fréquences et de pourcentages pour les variables catégorielles et de la moyenne, de l’écart-type ou de la médiane et de l’écart interquartile pour les variables continues, selon le cas. Des analyses bivariées seront réalisées pour estimer les odds ratios pour les variables catégorielles et les différences moyennes pour les variables continues, ainsi que leurs IC à 95% respectifs. Des imputations multiples par équations chaînées seront utilisées pour remplacer les valeurs de base manquantes. Les résultats des données complètes et imputées seront comparés dans le cadre d’une analyse de sensibilité. Les HR bruts et ajustés pour les adhérences seront calculés pour les événements de résultat en utilisant des modèles de régression des risques proportionnels de Cox, et l’hypothèse de proportionnalité des risques sera testée. Les analyses d’association entre l’adhésion aux médicaments de l’étude, l’incidence des critères d’évaluation ou des congés de maladie, et le traitement médicamenteux (objectifs 1, 2 et 3) seront analysées au moyen de modèles linéaires généralisés. Les objectifs 4 et 5 sont descriptifs et ils seront décrits en utilisant des fréquences et des pourcentages selon les cas.

Aspects éthiques et confidentialité des données

La présente étude respecte les réglementations nationales et internationales : Déclaration d’Helsinki Principes éthiques pour la recherche médicale impliquant des sujets humains et principes et directives des bonnes pratiques de recherche. Le protocole d’étude a été approuvé par le comité d’éthique de la recherche clinique de l’Institut Universitari d’Investigació en Atenció Primària (IDIAP) Jordi Gol, l’institution de référence pour la recherche en SSP de l’ICS, le 3 mai 2017. En ce qui concerne les données contenues dans les bases de données et conformément à la législation espagnole sur la confidentialité et la protection des données (Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal), les données incluses dans SIDIAP sont toujours anonymisées. Ainsi, il n’est pas nécessaire de demander le consentement éclairé des participants.

Résultats

Nous prévoyons d’estimer l’adhésion aux quatre traitements de l’étude, l’incidence du MACE, et d’analyser si cette incidence est associée au niveau d’adhésion aux médicaments. L’adhésion au traitement médicamenteux a montré de meilleurs résultats en termes de réduction du risque de MACE, nous nous attendons donc à trouver que les patients adhérents ont un risque plus faible des principaux critères d’évaluation par rapport aux patients non adhérents.

Discussion

Nous nous attendons à trouver que les patients adhérents ont un risque plus faible des principaux critères d’évaluation par rapport aux patients non adhérents.

Le biais de sélection est une limite commune dans les études observationnelles. Afin d’éviter ce biais, lorsque la population avec des données manquantes diffère de celle avec des données complètes, les valeurs manquantes pour les variables continues seront imputées au lieu d’exclure les enregistrements avec des données manquantes.

Une autre limitation est la présence de facteurs de confusion potentiels. Pour minimiser les effets des facteurs de confusion, des modèles de régression de Cox ajustés aux caractéristiques sociodémographiques et aux facteurs de confusion et facteurs prédictifs possibles seront utilisés.