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Des scientifiques de la faculté de médecine ont découvert qu’un médicament non addictif couramment disponible peut prévenir les symptômes de sevrage des opioïdes avec une faible probabilité d’effets secondaires graves. Ce médicament, l’ondansétron, qui est déjà approuvé pour traiter les nausées et les vomissements, semble éviter certains des problèmes qui accompagnent les traitements existants pour la dépendance à ces puissants analgésiques, ont déclaré les scientifiques.

Les opioïdes englobent un éventail diversifié de médicaments sur ordonnance et de drogues illégales, notamment la codéine, la morphine et l’héroïne. En 2007, environ 12,5 millions d’Américains âgés de 12 ans et plus ont utilisé des analgésiques sur ordonnance à des fins non médicales, selon l’enquête nationale sur la consommation de drogues et la santé, administrée par l’Administration des services de toxicomanie et de santé mentale du gouvernement fédéral.

« L’abus d’opioïdes augmente à un rythme plus rapide que tout autre type de consommation de drogues illicites, et pourtant, seul un quart environ des personnes dépendantes des opioïdes cherchent un traitement », a déclaré Larry Chu, MD, professeur adjoint d’anesthésie et auteur principal de l’étude publiée en ligne le 17 février dans le Journal of Pharmacogenetics and Genomics. « L’un des obstacles au traitement est que lorsque vous arrêtez brusquement de prendre ces médicaments, il y a une constellation de symptômes associés au sevrage. » Chu a décrit le sevrage des opioïdes comme une « mauvaise grippe », caractérisée par l’agitation, l’insomnie, la diarrhée, les nausées et les vomissements.

Les méthodes actuelles de traitement ne sont pas complètement efficaces, selon Chu. Un médicament utilisé pour le sevrage, la clonidine, nécessite une surveillance médicale étroite car il peut provoquer de graves effets secondaires, tandis que deux autres, la méthadone et la buprénorphine, n’apportent pas de solution satisfaisante car ils agissent par le même mécanisme que les drogues consommées. « C’est comme remplacer un médicament par un autre », a déclaré le co-investigateur Gary Peltz, MD, PhD, professeur d’anesthésie.

« Ce dont nous avons besoin, c’est d’une solution miracle », a déclaré Chu. « Quelque chose qui traite les symptômes du sevrage, n’entraîne pas de dépendance et peut être pris à la maison. »

L’enquête des chercheurs les a conduits au médicament ondansétron, après qu’ils aient déterminé qu’il bloquerait certains récepteurs impliqués dans les symptômes du sevrage.

Les scientifiques ont pu établir ce lien grâce au fait qu’ils disposaient d’un bon modèle animal de dépendance aux opiacés. Des souris auxquelles on donne de la morphine pendant plusieurs jours développent l’équivalent murin de la dépendance. Les chercheurs cessent ensuite de leur fournir de la morphine pour déclencher les symptômes de sevrage. De manière frappante, ces souris, placées dans un cylindre en plastique, se mettent à sauter en l’air. On peut mesurer le degré de dépendance de ces souris en comptant le nombre de fois où elles sautent. Comme les humains, les souris dépendantes deviennent également très sensibles à la douleur lorsqu’elles cessent de recevoir de la morphine.

Mais les réponses varient selon les animaux de laboratoire. Il y a « différentes saveurs de souris », a expliqué Peltz. « Certaines souches de souris sont plus susceptibles de devenir dépendantes des opioïdes ». En comparant les symptômes de sevrage et les génomes de ces différentes souches, il est possible de déterminer quels gènes jouent un rôle majeur dans la dépendance.

Pour accomplir cette prouesse, Peltz et ses collègues ont utilisé une puissante méthode de cartographie génétique computationnelle « basée sur les haplotypes » qu’il avait récemment mise au point et qui peut échantillonner une grande partie du génome en quelques heures seulement. Cette méthode permet d’identifier les gènes responsables de la variation des symptômes de sevrage dans ces souches de souris.

L’analyse a révélé un résultat sans ambiguïté : Un gène particulier déterminait la sévérité du sevrage. Ce gène code pour le récepteur 5-HT3, une protéine qui répond à la sérotonine, un produit chimique de signalisation du cerveau.

Pour confirmer ces résultats, les chercheurs ont injecté aux souris dépendantes de l’ondansétron, un médicament qui bloque spécifiquement les récepteurs 5-HT3. Le médicament a considérablement réduit le comportement de saut des souris ainsi que la sensibilité à la douleur – deux signes de dépendance.

Les scientifiques ont pu passer « de la souris à l’homme » par pure chance : il s’avère que l’ondansétron est déjà sur le marché pour le traitement de la douleur et des nausées. Ils ont donc pu utiliser immédiatement ce médicament, approuvé par la Food and Drug Administration, chez huit humains en bonne santé et non dépendants des opioïdes. Lors d’une séance, ils n’ont reçu qu’une seule dose importante de morphine, et lors d’une autre séance, séparée d’au moins une semaine, ils ont pris de l’ondansétron en association avec de la morphine. On leur a ensuite fait passer des questionnaires pour évaluer leurs symptômes de sevrage.

Comme chez les souris, les humains traités avec de l’ondansétron avant ou pendant qu’ils recevaient de la morphine ont montré une réduction significative des signes de sevrage par rapport à ceux qui ont reçu de la morphine mais pas d’ondansétron. « Une réalisation majeure de cette étude a été de prendre des résultats de laboratoire et de les traduire chez l’homme », a déclaré le chercheur principal J. David Clark, MD, PhD, professeur d’anesthésie à la faculté de médecine et au Palo Alto Veterans Affairs Health Care System.

Chu prévoit de mener une étude clinique pour confirmer l’efficacité d’un autre médicament de type ondansétron dans le traitement des symptômes de sevrage des opioïdes chez un groupe plus important d’humains en bonne santé. Et l’équipe de recherche continuera à tester l’efficacité de l’ondansétron dans le traitement de la dépendance aux opioïdes.

Les scientifiques ont averti que l’ondansétron ne résoudra pas à lui seul les problèmes qui surviennent lors de l’utilisation continue de ces analgésiques. La dépendance est un processus complexe et à long terme, impliquant des facteurs physiques et psychologiques qui conduisent à la consommation compulsive de drogues. « Ce n’est pas un remède contre la dépendance », a déclaré M. Clark. « Il est naïf de penser qu’un seul récepteur est une panacée pour le traitement. Traiter la composante de sevrage n’est qu’un moyen de soulager la souffrance. Avec de la chance et de la détermination, nous pourrons identifier d’autres cibles et mettre en place un programme de traitement complet. »

Collaborent à cette étude : De-Yong Liang, PhD, coauteur principal de l’étude, auparavant associé de recherche au département d’anesthésie et actuellement associé de recherche à l’Institut de recherche et d’éducation de Palo Alto ; Xiangqi Li, MD, assistant de recherche en sciences de la vie au département ; Nicole D’Arcy, étudiante en médecine ; Peyman Sahbaie, MD, associé de recherche à l’institut ; et Guochun Liao, PhD, de la société pharmaceutique Hoffman-La Roche. Ces travaux ont été soutenus par des subventions accordées à Clark par les National Institutes of Health et le National Institute on Drug Abuse, et par des subventions accordées à Chu par les NIH et le National Institute of General Medical Sciences.

Les chercheurs travaillent avec le Bureau des licences technologiques de l’Université de Stanford pour obtenir un brevet sur l’utilisation de l’ondansétron et des médicaments connexes dans le traitement de la toxicomanie.

Janelle Weaver est une stagiaire en rédaction scientifique au bureau de la communication &des affaires publiques à la faculté de médecine.