A férfi reproduktív traktus mint egyedülálló immunológiai környezet
A férfi reproduktív traktus és különösen a hímivarsejtek egyedülálló kihívást jelentenek az immunrendszer számára. Az emberi here folyamatosan termel magasan differenciált spermiumokat, amelyek a spermatogonialis őssejtekből származnak, olyan produktivitási és komplexitási szinten, amelyet csak a vérképzőrendszer tud felmutatni. A vérképzőszövetekkel ellentétben azonban a differenciált spermiumok először a nemi érés idején jelennek meg, jóval az immunrendszer érése és a szisztémás immuntolerancia kialakulása után (19.1. ábra).1 Emberben a limfocita-repertoár szerkesztése és a legkorábbi premeiotikus csírasejt (a spermiumok) első jelentős számú megjelenése között általában több mint 10 év telik el. Ennek következtében a spermatogén sejtek számos olyan sejtspecifikus fehérjét és egyéb molekulát fejeznek ki, amelyeket az immunrendszer “idegennek” vagy “nem önmaguknak” tekinthet.
19.1. ÁBRA. A spermatogenezis és az immunrendszer érésének fejlődési időrendje.
A spermatogén sejtek többsége csak a meiózis pubertáskori beindulásakor jelenik meg a herében, míg az önantigénnel szembeni tolerancia nagyrészt már születéskor kialakul. Mivel a spermiumok spermatogonialis őssejtpopulációból történő kifejlődése a nukleáris átrendeződés (meiózis) és a sejtdifferenciálódás (spermiogenezis) összetett folyamatait foglalja magában, amelyek csak a herékre jellemzőek, óriási potenciál áll fenn a spermatogenezis antigénjei számára a hagyományos tolerancia mechanizmusok kijátszására.
Az autoimmun meddőség emberi populációk körében viszonylag magas előfordulása miatt tudjuk, hogy az immunrendszer hajlamos a spermatogén sejteket idegennek tekinteni. Még a fejlett, modern egészségügyi ellátással rendelkező országokban is az összes férfi meddőség 5-10%-át teszik ki a spermium autoantitestek,2,3 míg a meddő férfiak herebiopsziáiban gyakran tünetmentes gyulladásos reakciókat találunk.4,5 Az autoimmun betegségek más formáiban, mint például az 1-es típusú cukorbetegség vagy a gyomorhurut, az autoimmunitás kialakulása az immunrendszer normális szabályozási kontrolljának megzavarására vezet, ami olyan antigénekkel szembeni reakciókat eredményez, amelyeket normális esetben figyelmen kívül hagynak. Csak korlátozott számú antigénről van szó, és általában egy specifikus domináns autoantigént azonosítottak.6 A férfi reproduktív traktus esetében ezzel szemben az autoimmunitás általában olyan antigéneket érint, amelyeket eleve nem szerkesztenének ki az önreaktív repertoárból. Ezért az autoimmun meddőség általában több antigénnel, valamint egyénenként eltérő antigénekkel jár együtt.7-9 Ráadásul a meddőség nem az egyetlen immunológiai alapokon nyugvó urológiai probléma. A férfiak krónikus kismedencei gyulladásos betegsége, amely visszatérő és akár legyengítő perineális vagy skrotális fájdalommal is járhat, súlyos és gyakran kezelhetetlen állapot.10-12 Az ilyen esetek többségében a fertőzések jelenthetik a kiindulási okot, de a mögöttes mechanizmusok mögött szinte biztosan van autoimmun komponens.10
A reproduktív funkció ezen immunológiai alapú zavarainak eredetének feltárása fontos klinikai cél, de a fordított, és ugyanilyen fontos tudományos kérdés: Mi az a férfi reproduktív traktusban, ami lehetővé teszi a több autoantigént expresszáló immunogén sejtek nagyszámú folyamatos termelődését, anélkül, hogy az egyének többségénél nyilvánvaló problémák jelentkeznének? A legtöbb szempontból a férfi reproduktív traktuson belüli immunrendszer viszonylag normálisnak tűnik, hatékony nyirokelvezetéssel és az immunsejtek viszonylag szabad hozzáférésével.13,14 Bizonyára van néhány egyedi strukturális jellemzője a férfi reproduktív traktusnak, amely hozzájárulhat ehhez. Például a hímivarsejteket lényegesen alacsonyabb hőmérsékleten tartják, mint a test többi részét a herezacskóval és mellékherével rendelkező fajoknál. Létezik továbbá egy nagyon hatékony vér-test gát is, amely a spermatogén sejtek nagy részét a herében szekvenálja.15-18 Mindazonáltal ezek a fizikai elemek nem magyarázhatják a hímivarsejtek immunológiai védelmének minden megnyilvánulását.
Ehelyett a sokéves vizsgálatok megerősítették, hogy a hímivarsejtek, és különösen a herék egyedülálló immunszabályozó környezetet alkotnak. Vannak olyan kommunikációs és szabályozó hálózatok, amelyek közösek mind a férfi reprodukcióban, mind az immunrendszerben, és amelyek számos feltűnő átfedést biztosítanak a spermatogenezis szabályozása, valamint a gyulladás és az immunaktiváció folyamatai között. E hálózat részei közé tartoznak a helyi immunszabályozó és immunszuppresszív mechanizmusok, amelyek azért léteznek, hogy védelmet nyújtsanak a spermatogenezis endogén antigénjei számára, amely védelem kiterjed a here környezetébe behelyezett idegen graftok által kifejezett antigénekre is.19 A férfi reproduktív traktus környezetébe kerülő immunsejtek funkcionálisan módosulnak, hogy korlátozzák proinflammatorikus aktivitásukat, és immunológiailag korlátozott környezetet biztosítanak, ahol az antigén-specifikus immunválaszok szigorúan kontrolláltak. Ezzel szemben természetesen az a kérdés, hogy a férfi reproduktív traktus hogyan képes megvédeni magát a visszatérő fertőzésektől és a daganatképződéstől ilyen körülmények között.
A megfigyelés, hogy a reproduktív diszfunkció nemcsak helyi fertőzéssel és az azt kísérő gyulladással, hanem szisztémás betegségekkel is jár, további bizonyítékot szolgáltat a férfi reproduktív traktus és az immunrendszer közötti szoros kapcsolatra.20,21,21 Számos szisztémás betegséget mind a szérum androgénszintjének, mind a spermakibocsátásnak a csökkenése kísér, ami azt jelzi, hogy a férfi szexuális funkció és az általános jólét kölcsönös kapcsolatot tart fenn. Azt feltételezik, hogy ez egy fiziológiailag fontos mechanizmust jelent, amely a betegség időszakában a reproduktív aktivitás korlátozására alakult ki. Azt a lehetőséget is figyelembe kell venni, hogy a férfi reproduktív funkció akut gyulladásos diszregulációja tartósabb problémákhoz, például autoimmun meddőséghez vagy krónikus gyulladásos betegséghez vezethet. Még az is előfordulhat, hogy a már meglévő hipogonadizmus hajlamosítja a férfiakat a gyulladásos betegségekre. Alapvető szinten az immunrendszer és a férfi reproduktív rendszer együttélési képessége nem kevésbé lényeges a férfi reprodukciós siker szempontjából, mint a hipotalamusz-hipofízis egység normális működése vagy a szomatikus sejtek és a spermatogén sejtek közötti kritikus kölcsönhatások. Az immunfiziológia kifejezés használata ebben az összefüggésben rávilágít arra a tényre, hogy a férfi reprodukció immunológiája és alapvető fiziológiája valójában nem választható szét.
A fejezet eredeti, közel egy évtizeddel ezelőtti megjelenése óta jelentős előrelépés történt a férfi reprodukciós immunfiziológia megértésében. A legjelentősebb, hogy a gyulladás a férfi meddőség középpontjába került, mivel ma már több herekórképnél ismerik fel a gyulladásos jellegzetességeket,22,23 és egyre inkább tudatosul, hogy alapvető immunológiai mechanizmusok állnak a normál reproduktív traktus működésének hátterében.24 Jelentősen bővült a herék immunválaszának szabályozásáért felelős mechanizmusok ismerete, valamint előrelépés történt a mellékhere és a kivezető csatornák egyedi immunológiájának megértésében. E fejezet fő célja, hogy átfogó áttekintést nyújtson a területről, beleértve annak fejlődését, alapvető tanait és mechanizmusait, valamint az ismeretek jelenlegi állásának nagy vonalakban történő ismertetését. Az áttekintés az emlősfajok figyelembevételére korlátozódik, mivel az ember szempontjából különösen fontos.