Alai

Népességcsoport	A HCC előfordulása
Ázsiai férfiak >40 év	0.4-0,6%/év
Ázsiai nők > 50 év	0,3-0.6%/év
HBV-hordozó, akinek a családjában előfordult HCC	Inkidencia ismeretlen, de magasabb, mint a családban nem előfordult
Cirrhotikus HBV-hordozók	3-8%/év
Afrikai/észak-amerikai feketék	Inkidencia ismeretlen, de a HCC fiatalabb korban fordul elő
Hepatitis C cirrózis	3-8%/év
4. stádiumú primer epeúti cirrózis	3-8%/év
Genetikai hemokromatózis és cirrózis	Nem ismert, de valószínűleg >1.5%/év
Alfa-1-antitripszin hiány és cirrózis	Nem ismert, de valószínűleg >1.5%/év
Más cirrózis
	Ismeretlen, de valószínűleg 3-8%/év

Mi a leghatékonyabb kezdeti terápia?

A HCC-s betegek megfelelő terápiájának kiválasztása

Két szempontot kell figyelembe venni: (1) a daganat anatómiai kiterjedése és (2) az alapul szolgáló májbetegség funkciója.

Általánosságban elmondható, hogy a Child B cirrózisban szenvedő betegek nem jó jelöltek semmilyen terápiára. A terápia minden formája alkalmazható ezeknél a betegeknél, de a beavatkozással kapcsolatos mortalitás és morbiditás magasabb, mint a Child A cirrózis esetében. A mai napig nincsenek olyan kimeneti adatok a Child B cirrózisban a HCC kezelésének bármely formájára vonatkozóan (kivéve a májtranszplantációt), amelyek a túlélés javulását mutatnák a kezelés nélküli kezeléshez képest.

A szokásos kezdeti terápiás lehetőségek felsorolása, beleértve az alkalmazási irányelveket, a terápia várható eredményével együtt.

Rezekció HCC esetén

A Child A cirrózisban és jelentéktelen portális hipertóniában szenvedő betegek jól tolerálják a reszekciót. A reszekciót kizáró portális hipertóniához tartozik a 10 mmHg-nál nagyobb mért portális nyomásgradiens, a nyelőcső varixok, a 100 000/ml-nél kisebb vérlemezkeszám és a nagy lép a képalkotáson. A rezekció ezeknél a betegeknél rossz prognózissal jár, gyakori a rezekciót követő ascites, sárgaság és lassú romlás a halálig.

A rezekcióra ideális tumor a bal vagy jobb lebeny perifériáján lévő egyetlen lézió. Sajnos kevés tumor ideális. A daganatot legalább 1 cm-es tumormentes margóval kell eltávolítani. Ez a módszer általában jobb vagy bal oldali részleges hepatektómiát jelent. Alkalmanként, rossz elhelyezkedésű daganatok esetén trisegmentektómia végezhető. Ez a módszer kiváló májfunkciót igényel. Ehelyett néha lehetőség van mezohepatektómiára: a jobb és a bal lebeny középső szegmenseinek eltávolítására. Kisebb, jól elhelyezkedő daganatokat szegmentektómiával lehet eltávolítani: egy vagy két szegmens eltávolítása. A laparoszkópos hepatektómia egyre gyakoribbá válik, és ezzel együtt csökken a műtét utáni szövődmények száma.

A legjobb kezekben a hepatektómia posztoperatív mortalitása még cirrózisban is kevesebb, mint 1%, amennyiben a májfunkció megmarad, és nincs portális hipertónia. A hosszú távú túlélés 5 év múlva körülbelül 50%. A kiújulási arány 5 év múlva 50-70%.

Májátültetés HCC esetén

A májátültetés a HCC elfogadott terápiás formájává vált. A transzplantáció utáni túlélés a megfelelően kiválasztott és valóban transzplantációban részesülő betegeknél 5 év múlva 75%-80%. Ha azonban a transzplantációs listán szereplő összes beteggel számolunk, az 5 éves túlélés a várólistáról való kiesés miatt közelebb van a 65%-hoz.

Nem minden HCC alkalmas transzplantációra. Két fő kérdés még megoldásra vár. Ezek 1) a transzplantációra való felvétel kritériumai és 2) a downstaging (azaz a felvétel kritériumain túllépő daganat kezelése, hogy a kritériumokon belülre kerüljön).

A HCC májátültetésre való felvétel kritériumai

A klasszikus kritériumok az úgynevezett “milánói kritériumok”. A milánói kritériumok kimondják, hogy azok a betegek, akiknek a daganata 5 cm-nél kisebb, ha egyetlen, vagy 3 cm-nél kisebb és legfeljebb 3 darab, más indikációkkal egyenértékű túlélési arány mellett (azaz 5 év alatt kb. 80%) transzplantálhatók.

A milánói kritériumok a tumor kiterjedésének transzplantáció előtti radiológiai értékelésén alapultak. Nyilvánvaló azonban, hogy néhány olyan beteg, akinek a tumora meghaladja a milánói kritériumokat, jó túléléssel transzplantálható. Ez több további kritérium kidolgozásához vezetett. Egyik sem nyert még széles körű elfogadást. Ezek közé tartoznak a San Franciscó-i kritériumok, a “Metroticket koncepció” és a tumor térfogatán, nem pedig keresztmetszeti átmérőjén alapuló kritériumok. A legtöbb program még mindig a milánói kritériumokat használja.

Downstaging

A downstaging az a folyamat, amelynek során a listázási kritériumokat meghaladó HCC-t úgy kezelik, hogy a kritériumokon belülre kerüljön. A témával kapcsolatos irodalom nagyon zavaros. Nincs egységesség sem a kezelhető tumor maximális kiterjedésében, sem a downstaging után elfogadható célméretben, hogy a transzplantációnak ésszerű túlélési esélye legyen.

A downstaging megítélése nagyrészt a daganat anatómiai kiterjedésére, és nem a biológiájára támaszkodik. Mivel a nagyobb tumorok általában rosszabb prognózissal rendelkeznek, nem egyértelmű, hogy a tumor egyszerű kisebbé tétele csökkenti-e a kiújulás kockázatát ugyanarra a szintre, mint a milánói kritériumokon belüli tumorok esetében, kezdetben.

Egyes klinikusok a kemoembolizációra adott választ használták kritériumként a transzplantációra való alkalmasság megítéléséhez. Azok a tumorok, amelyek zsugorodással reagálnak, és a kemoembolizációt követően 3 hónapig nem mutatnak további növekedést, sokkal jobb prognózissal rendelkeznek, mint azok a tumorok, amelyek nem reagálnak a kezelésre.

A HCC májtranszplantációjának ellenjavallatai

A transzplantáció előtti radiológiai vizsgálaton látható érinvázió a transzplantáció utáni kiújulás igen nagy kockázatát hordozza, és általában ellenjavallat a transzplantációra. A rosszul differenciált tumormorfológia szintén kedvezőtlen prognosztikai jel. Ennek a kritériumnak a jelentősége azonban nem egyértelmű azoknál a betegeknél, akiknek a tumora megfelel a milánói kritériumoknak. A magas AFP (>400 ng/ml) szintén a transzplantáció utáni kiújulás magas kockázatával jár. Nem világos azonban, hogy ez a transzplantáció abszolút ellenjavallatát jelenti-e.

A tumorspecifikus ellenjavallatokon kívül általános orvosi ellenjavallatai is vannak a nagy műtétnek, mint például a jelentős szív- vagy tüdőbetegség. Vannak szociális ellenjavallatok is. A betegeknek képesnek kell lenniük a transzplantáció utáni követés és gyógykezelés betartására. Azoknál a betegeknél, akiknél alkoholos cirrózis miatt alakult ki májelégtelenség, a legtöbb program 6 hónapos absztinenciát ír elő a transzplantáció mérlegelése előtt.

Lokális abláció

A helyi ablációnak két általánosan alkalmazott formája van: 1) perkután etanol-injekció (PEI) és 2) rádiófrekvenciás abláció (RFA). A rádiófrekvenciás abláció az előnyben részesített lehetőség, mivel a tumorpusztítás teljesebb, és kevesebb ülés szükséges ennek eléréséhez. Randomizált, kontrollált vizsgálatokban az RFA jobb túléléssel jár, mint a PEI. Mindkettő perkután ambuláns eljárásként végezhető.

A gyakran használt rádiófrekvenciás szondák akár 4 cm átmérőjű léziót is sikeresen ablatálhatnak. A 2 cm-nél kisebb léziók esetében teljes kiirtás érhető el, a kiújulási arány 5 év múlva kevesebb, mint 1%. A daganat méretének növekedésével a teljes kiirtás képessége csökken, így körülbelül 3 cm-nél és nagyobbaknál a “gyógyulási” arány körülbelül 58%.

A nagyobb léziók több szondával is ablálhatók, de ezeknek a szondáknak a sikerességi aránya nem ismert, és a túlélésről sincsenek adatok. Nem biztos, hogy egy nagy tumor esetében a nagy ablációs zóna elérése javítja a túlélést, mert minél nagyobb a tumor, annál valószínűbb, hogy legalább mikrovaszkuláris invázió van, ami metasztázisok kialakulásának kockázatával jár.

Az RFA elpusztítja a tumort körülvevő normális máj egy peremét, valamint magát a tumort is. Minél nagyobb a daganat, annál nagyobb mennyiségű májat pusztít el. A károsodott máj mennyisége exponenciálisan növekszik, így egy 2 cm-es tumor esetén körülbelül 10 cm3 normál máj pusztul el; egy 5 cm-es tumor esetén körülbelül 65 cm3 normál máj pusztul el.

Ezért a marginális májfunkciójú betegeknél a nagyobb tumorok ablációja a májfunkció romlásának kockázatával jár. Így, bár az RFA alkalmazható Child B cirrózisban szenvedő betegeknél, azt általában a kis daganatokkal (<3 cm) rendelkező betegek számára tartják fenn, valamint olyan betegek számára, akiknek a Child-Pugh pontszáma inkább 7-8, mint 9-10 pont.

Kémoembolizáció

A kemoembolizáció során katétert vezetnek be a HCC-t a combartérián keresztül tápláló májartéria egyik ágába, és egy lipiodollal, egy olajos röntgenkontrasztanyaggal kevert kemoterápiás szert fecskendeznek be. Ezt az eljárást általában a daganatot tápláló artéria embolizálása követi. Az alkalmazott kemoterápia leggyakrabban doxorubicin, ciszplatin vagy mitomicin C.

A kemoembolizációt a betegség legelőrehaladottabb stádiumai kivételével minden esetben alkalmazzák. A randomizált, kontrollált vizsgálatokból származó túlélési adatok azonban csak olyan betegek esetében állnak rendelkezésre, akiknek jó a májműködése (Child-féle A osztályú cirrózis), és nincs radiográfiás bizonyíték a májvénák, a portális vénák vagy az epeutak bármelyikének inváziójára. A kemoembolizáció javítja a túlélést, de körülbelül 12-24 hónapig.

A kemoembolizáció szövődményei

A leggyakoribb szövődmény a lázzal, fájdalommal és hányingerrel járó posztembolizációs szindróma. Ez körülbelül 24-28 óráig tart. A kemoterápiás szer csontvelő-depressziót okoz, a neutropeniás fázisban fertőzésveszéllyel.

A biliáris-enterikus anasztomózissal rendelkező betegek különösen nagy fertőzésveszélynek vannak kitéve, és nem szabad őket kemoembolizációval kezelni. A betegeknél általában alopecia alakul ki. Perifériás epeúti szűkületek lehetségesek, amit a képalkotó követés során tágult epeutak jelenléte bizonyít.

A krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél a vírusszaporulat kiújulása, majd akut vagy krónikus hepatitis alakulhat ki. Az ilyen betegeket a kezelés időtartama alatt és azt követően legfeljebb 3 hónapig antivirális szerrel kell kezelni.

Chemoembolizáció Child B cirrózisban szenvedő betegeknél

Egy randomizált, kontrollált vizsgálatban, amelybe előrehaladottabb májbetegségben szenvedő betegeket vontak be, a kemoembolizáció nem mutatott túlélési előnyt. Az eljárás utáni halálozás ebben a vizsgálatban magas volt, ami arra utal, hogy az előrehaladottabb májbetegségben szenvedő betegek nem tolerálják jól az eljárást. Ezért a kemoembolizáció nem ajánlott a Child B májzsugorban szenvedő betegek számára. Ezek a betegek más terápiás formákkal, például májátültetéssel jobban járhatnak.

Chemoembolizáció érinvázióban szenvedő betegeknél

A kemoembolizáció túlélési előnyét kimutató randomizált, kontrollált vizsgálatokból kizárták az érinvázióban szenvedő betegeket. A kohorszvizsgálatok kimutatták, hogy az érinvázióval rendelkező betegek túlélése sokkal rövidebb, mint az érinvázió nélküli betegeké. Ezért nem ismert, hogy a kemoembolizáció ezeknél a betegeknél biztosít-e túlélési előnyt. Ennek ellenére kemoembolizációt adtak ilyen körülmények között.

A legtöbb klinikus elkerülné a kemoembolizációt a fő portális véna elzáródásával rendelkező betegeknél, mert attól tart, hogy a máj a májartéria embolizálásával infarktust okozhat. Sokan azonban továbbra is kemoembolizációt adnak a másodrendű ági portális véna elzáródású betegeknél. Ezt az irányelvek nem javasolják.

Szisztémás terápia HCC esetén

Már csak egyetlen szisztémás szerről mutatták ki, hogy javítja a HCC-s betegek túlélését, és ez a sorafenib. A túlélés javulása körülbelül 3 hónap a kezeletlen betegekhez képest. Azokban a randomizált, kontrollált vizsgálatokban, amelyek ezt az eredményt igazolták, csak olyan betegek vettek részt, akiknek jó volt a májműködésük (Childs A) és jó a teljesítményállapotuk (WHO 1-2. stádium). A sorafenib egy multikináz-gátló, amely feltehetően az angiogenezis gátlásával és a jelátvitel blokkolásával hat számos fontos intracelluláris útvonalban.

A hagyományos kemoterápiás szerek nem bizonyították, hogy jelentősen javítják a túlélést, és jelentős toxicitással járnak. Egyes vizsgálatok még a túlélés csökkenését is kimutatták a kezelt csoportban. Ez a terápia nem ajánlott.

Japánban népszerű az infúziós kemoterápia, amikor a gyógyszert egy bőr alatti injekciós nyíláson keresztül a májartériába infundálják. Az eredmények azonban nem jók. Nincsenek olyan randomizált, kontrollált vizsgálatok, amelyek elegendő erővel rendelkeznének az előnyök kimutatásához. Egyes tanulmányokban a kezelt csoport túlélése nem különbözik a betegség adott stádiumában elvárhatótól. Ez a terápia nem ajánlott.

A másodvonalbeli terápiák egy alcsoportjának felsorolása, beleértve az ezen mentőterápiák kiválasztására és alkalmazására vonatkozó irányelveket

A HCC egyéb terápiás formái

A HCC kezelésére számos további kezelési formát dolgoztak ki. Egyiket sem tesztelték azonban megfelelően.

A radioembolizáció során radioaktívan megjelölt részecskéket (üveggyöngyöket vagy gyantarészecskéket) fecskendeznek a májartéria daganatot tápláló ágába. Ez a kezelés jelentős tumorválaszt eredményezett, de még nem bizonyított, hogy a radioembolizáció jobb, mint a kemoembolizáció vagy más kezelési formák.

A májartéria lekötését ma már ritkán alkalmazzák. A bland embolizációt továbbra is alkalmazzák, de nincs kielégítő bizonyíték a túlélést javító hatékonyságra. A kemoembolizáció gyógyszerrel felszabaduló gyöngyökkel végezhető. Ezek egyetlen vizsgálatban kimutatták, hogy megközelítőleg egyenértékűek a hagyományos kemoembolizációval, de kevesebb mellékhatással járnak.

Ezek felsorolása, beleértve a mellékhatások megfigyelésére vonatkozó irányelveket.

N/A

Hogyan kell megfigyelni a hepatocelluláris karcinómás beteget?

A HCC-s betegek kezelés utáni monitorozása

A HCC-s betegek kezelés utáni monitorozása a kezelésre adott válasz, a kiújulás jelenlétének vagy hiányának és a májbetegség progressziójának értékelésére irányul. A válasz és a kiújulás nyomon követése általában képalkotó eljárással történik, általában ugyanazzal a képalkotó módszerrel, amelyet az eredeti diagnózis felállításakor használtak. Ugyanazokat a diagnosztikai kritériumokat alkalmazzák: nevezetesen az artériás hipervaszkuláris és a vénás fázis kimosódását. A kiújulást az mutatja, ha a fókusz ezeket a jellemzőket mutatja. Azoknál a betegeknél, akiknek AFP-szekretáló daganatuk volt, az AFP-t a kiújulás nyomon követésére is fel lehet használni. Mivel azonban a kiújulás értékeléséhez még akkor is képalkotásra van szükség, ha az AFP emelkedik, ha az elváltozás nem látható a képalkotáson, semmit sem lehet tenni. Ezért nem egyértelmű, hogy az AFP monitorozása bármit is hozzáadna.

A májbetegséget rendszeres vérvizsgálatokkal kell nyomon követni. Ezenkívül a májzsugorban szenvedő betegeknek gyomortükrözést kell végezniük, hogy megnézzék a nyelőcső visszértágulatait, és ha vannak, ezeket sávlekötéssel kell kezelni.

Ha az alapjául szolgáló májbetegség kezelhető, a betegség kiújulásának kockázata csökkenthető. Ez elsősorban a hepatitis B-re és a hepatitis C-re vonatkozik.

Mi a bizonyíték?

Yao, FY, Mehta, N, Flemming, J. ” Downstaging of hepatocellular cancer before liver transplant: long-term outcome compared to tumors within Milan criteria”. Hepatology. 2015. vol. 61. Jun. pp. 1968-77. (A transzplantáció előtti HCC downstaging áttekintése, hosszú távú eredmények.)

Venkatesh, SK, Chandan, V, Roberts, LR. “Májtömegek: A Clinical, Radiographical and Pathological Perspective”. Clin Gastroenterol Hepatol. vol. 12. 2014. pp. 1414-1429.

Marrero, JA, Ahn, J, Rajender Reddy, K. “American College of Gastroenterology. ACG klinikai irányelv: The diagnosis and management of focal liver lesions”. Am J Gastroenterol. 109. kötet. 2014. pp. 1328-1347. (ACG irányelvek a fokális májelváltozások kezelésére vonatkozóan.)

Sangiovannia, A, Manini, MA, Iavaron, M. “The diagnostic and economic impact of contrast imaging techniques in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis”. Gut. vol. 59. 2010. pp. 638-44. (Ez a cikk a HCC radiológiai diagnosztikájáról szól.)

Di Tommaso, L, Destro, A, Seok, JY. “Markerek (HSP70 GPC3 és GS) alkalmazása májbiopsziákban hasznos a hepatocelluláris karcinóma kimutatásában”. J Hepatol. 50. kötet. 2009. pp. 746-54. (A HCC szövettani markereiről.)

Zhang, BH, Yang, BH, Tang, ZY. “A hepatocelluláris karcinóma szűrésének randomizált kontrollált vizsgálata”. J Cancer Res Clin Oncol. vol. 130. 2004. pp. 417-22. (Bizonyíték a HCC-szűrés előnyére.)

Forner, A, Reig, ME, de Lope, CR, Bruix, J. “Current strategy for staging and treatment: the BCC update and future prospects”. Semin Liver Dis. vol. 30. 2010. pp. 61-74. (A BCLC stádiumbeosztási rendszer leírása, amely formalizálja a HCC-s betegek kezelésének megközelítését.)

Mazzaferro, V, Regalia, E, Doci, R. “Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis”. N Engl J Med. vol. 334. 1996. pp. 693-9. (A milánói kritériumokról.)

Shiina, S, Teratani, T, Obi, S. “A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma”. Gastroenterology. vol. 129. 2005. pp. 122-30. (Bizonyíték arra, hogy az RFA jobb a PEI-nél. Ez egy randomizált, kontrollált vizsgálat volt.)

Llovet, JM, Real, MI, Montana, X. “Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial”. Lancet. vol. 359. 2002. pp. 1734-9. (Bizonyíték arra, hogy a kemoembolizáció javítja a túlélést. Ez egy randomizált vizsgálat volt.)

Llovet, JM, Ricci, S, Mazzaferro, V. “Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma”. N Engl J Med. vol. 359. 2008. pp. 378-90. (Bizonyíték arra, hogy a sorafenib javítja a túlélést. Ez egy randomizált, kontrollált vizsgálat volt.)

Ribero, D, Nuzzo, G, Amisano, M. “Comparison of the prognostic accuracy of the sixth and seventh editions of the TNM classification for intrahepatic cholangiocarcinoma”. HPB (Oxford). 13. kötet. 2011. pp. 198-205. (Túlélés sebészileg kezelt cholangiocarcinomában.)

Rea, DJ, Heimbach, JK, Rosen, CB. “A májtranszplantáció neoadjuváns kemoradiációval hatékonyabb, mint a reszekció hilaris cholangiocarcinoma esetén”. Ann Surg. vol. 242. 2005. pp. 451-8. (A kolangiókarcinóma májtranszplantációjáról.)