Alai

Az ETP-arány tekintetében azonban nem volt jelentős különbség a betegcsoportok között (1B. ábra).

4Diszkusszió

A jelenlegi vizsgálat azt mutatta, hogy a pro- és antikoaguláns faktorok arányával és az ETP arányával értékelt hemosztatikus egyensúly PC-aktivátorral és anélkül a vérzéses eseményeket mutató cirrózisos betegek esetében is a hiperkoagulációs állapot mellett szólt. A két betegcsoport összehasonlításakor a vérzésen átesett cirrhotikus betegek nagyjából ugyanannyi trombint termeltek, mint azok, akiknek nem volt vérzésük. Tudomásunk szerint nem volt olyan publikált tanulmány, amely a trombintermelési vizsgálat hatását vizsgálta volna a cirrózisban fellépő vérzésveszély megítélésében.

A vizsgálat fő korlátja azonban a vérzést tapasztalt cirrózisos betegek kis száma.

A cirrózisos betegek vérzési hajlamát, nevezetesen az előrehaladott májbetegségben szenvedőkét számos klinikai megfigyelés támasztotta alá . Az ilyen betegeknél a legjelentősebb vérzéses események a nyelőcső varixok megrepedéséből és a portális hipertóniás gasztropátiából erednek . Vérzéseket okozhatnak az általános populációban is megfigyelhető elváltozások, például gyomorfekély, epistaxis, gingivorrhagia, véraláfutások vagy invazív eljárások is. Vizsgálatunkban a variceás vérzés volt a vérzés leggyakoribb helye, mivel a betegek kétharmadánál fordult elő.

Történetileg a májelégtelenség miatti vérzési rendellenességeket, mint például az elhúzódó PT és aPTT, a cirrózisos betegeknél gyakran előforduló vérzési rendellenességeket feltételezték. Ezért a PT-t gyakran friss fagyasztott plazmával korrigálták májbiopszia vagy más potenciálisan vérzéses eljárások előtt.

A jelen vizsgálatban a PT és az aPTT átlagszintek tekintetében nem volt szignifikáns különbség a vérzést tapasztalt és a vérzést nem tapasztalt betegek között. Eredményeink összhangban vannak számos olyan cikkel, amely szerint ezek a hagyományos tesztek nem olyan jók a vérzés előrejelzésében szerzett, mint veleszületett koagulopátiák esetén . Valójában Segal és munkatársai nem találtak bizonyítékot arra, hogy az elhúzódó PT előre jelezné a vérzést az invazív diagnosztikai eljárások során . Továbbá Tripodi megjegyezte, hogy paradox módon a közel normális PT-vel rendelkező cirrózisos betegek vérzhetnek, míg a viszonylag abnormális PT-vel rendelkező betegek általában nem . A vérzés előrejelző erejének hiánya leginkább azzal magyarázható, hogy a PT csak a prokoaguláns, de nem az antikoaguláns aktivitást (PC, PS, AT) tükrözi . Mivel cirrózisban mind a prokoaguláns, mind az antikoaguláns faktorok csökkennek, a PT és az aPTT nem képviselheti a pro- és antikoaguláns faktorok közötti egyensúlyt .

A jelen vizsgálatban vizsgált vérlemezkeszám tekintetében a vérzést tapasztalt betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt, mint azoknál, akiknél nem volt vérzés (p=0,01). Eredményeink összhangban voltak El Bokl és munkatársai eredményeivel, ahol a vérlemezkeszám szignifikánsan alacsonyabbnak bizonyult azoknál a cirrózisos betegeknél, akiknél hematemesis és meléna fordult elő, mint azoknál, akiknél nem fordult elő vérzéses epizód (p

0,0001) . Ezeket az eredményeket alátámaszthatják a krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél a vérlemezkéket befolyásoló többszörös mennyiségi és minőségi változások. A cirrózisos betegek trombocitopéniájának fő mechanizmusai a portális hipertónia okozta fokozott trombocitaszekvencia a lépben és a beteg máj csökkent trombopoetintermelése . A trombocitopénia mellett a vérlemezkék hibás működését is megállapították, mivel a cirrózisos betegeknél károsodik az adhézió, az aggregáció, majd a trombintermelést támogató képesség. Ezeket a megállapításokat több klinikai megfigyelés is alátámasztotta, amelyek szerint a 3-as trombocitaszám az invazív eljárásokkal kapcsolatos vérzések jelentősen megnövekedett kockázatával járt együtt . Így a vérlemezkeszám megbízhatóbbnak tűnik, mint más hagyományos hemosztatikus tesztek (TP vagy aPTT) a vérzésveszély felmérésében. Bár nincs olyan prospektív vizsgálat, amely meghatározta volna a profilaktikus transzfúzió küszöbértékét cirrózisos betegeknél, az AASLD májbiopsziára vonatkozó irányelvei a vérlemezke-transzfúzió megfontolását ajánlják a májbiopszia előtt 3 vérlemezkeszám (I. osztály C szint) esetén .

A jelenlegi vizsgálatban nem volt különbség a (H+) és (H-) betegek között a plazma fibrinogénszintje tekintetében. Siddiqui és munkatársai azonban szignifikáns korrelációt találtak a csökkent fibrinogénszint és a cirrózisos betegek gasztrointesztinális vérzése között (RR=1,47; 95% CI, 0,64-3,35) .

Az előrehaladott cirrózisban szenvedő betegeknél gyakran előforduló hipofibrinogenémia feltehetően növeli a vérzés kockázatát, mivel a fibrinogén a fibrin prekurzoraként és a trombocita aggregáció közvetítőjeként is szolgál . A vérzésveszély különösen nagynak tekinthető, ha a fibrinogénszint 1 g/l alatt van . Jelen vizsgálatban a fibrinogénszintre vonatkozó eredményeinket az magyarázhatja, hogy a betegek többségének stabil májbetegsége volt.

A jelen vizsgálatban a prokoaguláns (II, V, VII és XII) és az antikoaguláns faktorok (PC, PS és AT) szignifikánsan alacsonyabbak voltak a vérzéses cirrózisos betegeknél, mint a kontrolloknál. Az FVIII azonban jelentősen emelkedett az előbbi csoportban. Több korábbi vizsgálat is egyetértett eredményeinkkel, függetlenül a cirrhotikus betegek vérzéses vagy trombotikus státuszától .

A (H+) és (H-) betegek összehasonlításakor nem mutattak ki különbséget a pro- és antikoaguláns faktorok szintjében. A mi eredményeinkkel összhangban El Bokl és munkatársai sem mutattak ki szignifikáns különbséget a két betegcsoport között az FVIII-szint tekintetében. Paradox módon azonban a PC értéke szignifikánsan alacsonyabb volt azoknál a cirrózisos betegeknél, akiknél vérzés fordult elő, azokhoz képest, akiknél nem fordult elő (36,4% vs. 65%; p=0,018) . Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a cirrózisos betegek vérzéses eseményei nem függenek össze a véralvadási faktorok plazmaszintjével. Valóban, a randomizált, kontrollált vizsgálatok bizonyítékot szolgáltatnak a rekombináns aktivált VII-es faktor infúzió hatékonysága ellen a varixokból eredő vagy a hepatektómia során fellépő vérzés megfékezésében .

A jelen vizsgálatban a hemosztatikus egyensúly tekintetében a VIII/antikoaguláns faktorok (VIII/PC; VIII/PS és VIII/AT), a VII/PC és a XII/PC szignifikánsan magasabb volt a (H+) betegeknél, mint a kontrolloknál. Az összes többi arány nagyjából azonos szinten volt a (H+) betegek és a kontrollok között. Hasonlóképpen, korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a pro- és antikoaguláns faktorok (II/PC, V/PC, VIII/PC és VIII/AT) aránya szignifikánsan magasabb volt a cirrózisos betegeknél, mint a kontrolloknál .

A jelenlegi vizsgálatban a pro- és antikoaguláns faktorok minden aránya azonos szinten volt mindkét betegcsoport között. El Bokl és munkatársai azonban paradox módon szignifikánsan magasabb FVIII/PC szintet mutattak ki azoknál a cirrózisos betegeknél, akiknek vérzéses eseményük volt, mint azoknál, akiknek nem volt .

A jelen vizsgálatban vizsgált trombintermelést illetően nem volt különbség a kontroll és a betegcsoportok között.

A PC aktiválása után az ETP arány szignifikánsan magasabb volt a (H+) betegeknél, mint a kontrolloknál (p=0,017). Ezek az eredmények összhangban voltak Tripodi és munkatársai eredményeivel, amelyek az aktivált PC antikoaguláns hatásával szembeni rezisztencia állapotára utalnak a cirrózisos betegeknél . Ez a “hiperkoagulabilitási állapot” akár védőhatást is gyakorolhat a vérzéssel szemben cirrózisos betegeknél. Ugyanebben az összefüggésben az ETP-arány nem érte el a statisztikai szignifikanciát a két betegcsoport között. Ez az eredmény további érvet szolgáltat a hagyományos tantétel ellen, amely szerint a cirrhotikus betegeknél észlelt véralvadási zavarok a vérzés előrejelzői.

Úgy tűnik, hogy a gasztrointesztinális vérzéseket a portális hipertóniához kapcsolódó hemodinamikai változásokkal lehet magyarázni. Az előrehaladott májbetegség, a nagy varixok, a variceafal feszültsége és a vörös fali jelölés jelenléte a cirrhotikus betegek variceavérzésének kockázati tényezőjeként jelent meg . Az endothelialis diszfunkciók, a bakteriális fertőzések és a veseelégtelenség szintén hozzájárulhatnak a gyomor-bélrendszeri vérzéshez . Más vérzéses események, mint például epistaxis, gingivorrhagia és véraláfutások trombocitopéniával magyarázhatók, ami viszont főként a portális hipertónia következménye .

A zárás előtt érdemes megjegyezni, hogy krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél a k-vitaminhiány az egyik fő tényező, amely a fent leírt véralvadási zavarokban szerepet játszik. A K-vitaminhiány ugyanis nemcsak a véralvadási faktorok csökkent szintézisét eredményezheti, hanem e fehérjék alul-karboxilált prekurzorainak termelődését is, amelyek funkcionálisan inaktívak. Ezek a fehérjék a K-vitamin hiánya által indukált fehérjék (PIVKA), mint például az alulkaboxilált prothrombin (PIVK-II), amelyről kimutatták, hogy cirrhotikus betegek hepatocelluláris karcinóma sejtjei szekretálják . Bár néhány korábbi tanulmányban arról számoltak be, hogy a K-vitamin adása ilyen betegeknél nem javította a véralvadási zavarokat, az alulkarboxilált protrombin érzékenységére vonatkozó adatok még mindig ellentmondásosak . Ezért feltételezhetjük, hogy valószínűleg bölcs dolog lenne nem K-vitamint adni cirrózisos betegeknek, hogy megelőzzük az alulkarboxilált protrombin szintjének jelentős csökkenését, ami szerepet játszhat az ilyen betegeknél a hepatocelluláris karcinóma korai diagnózisában .

Összefoglalva, bár eredményeinket óvatosan kell értelmezni a (H+) betegek kis száma miatt, alátámaszthatják azt az elképzelést, hogy a kóros hagyományos laboratóriumi vizsgálatok, mint például a meghosszabbodott PT és aPTT nem korrelálnak a vérzésveszélyességgel cirrózisos betegeknél. Úgy tűnik azonban, hogy a vérlemezkeszám jobb előrejelzője a vérzésnek, mint a PT és az aPTT. A hemosztatikus egyensúly még a vérzést tapasztalt cirrhotikus betegeknél is a hiperkoagulabilitási állapot felé tolódik el. Feltételezzük, hogy az ilyen betegeknél a gasztrointesztinális vérzés elsősorban hemodinamikai eredetű, a portális hipertónia miatt. További vizsgálatoknak figyelembe kell venniük a fibrinolitikus rendszert. Valójában a hiperfibrinolízisről egyes esetekben a cirrhotikus betegek vérzésének okaként számoltak be, bár ez a koncepció továbbra is ellentmondásos .RövidítésekETP

endogén trombin potenciál

PC

C-protein

PT

prothrombin idő

aPTT

aktivált parciális tromboplasztin

PPP

szegény vérlemezke plazma

PS

protein S

AT

antitrombin

TG

thrombin generáció

Szerzői jogok átruházása

A Fundación Clínica Médica Sur (FCMS) részéről a beadványom felülvizsgálatára és szerkesztésére tett intézkedések figyelembevételével, az alulírott szerzők, együttesen és külön-külön, ezennel átruházzák, átruházzák és engedményezik az FCMS-re az összes jogot, jogcímet és érdekeltséget, beleértve a szerzői jogokat minden formában és médiumban, most vagy később ismert formában. A szerzők fenntartják a nem kizárólagos jogot arra, hogy a cikk egészét vagy egy részét a jövőbeni saját műveikben nem versengő módon felhasználják, feltéve, hogy a szerzői jogokat megfelelően feltüntetik az Alapítványnak. Amennyiben az FCMS nem teszi közzé a fent említett beadványt, az FCMS beleegyezik, hogy az abban foglalt jogait feloldja (Megjegyzés: a szövetségi kormányzat alkalmazottai által hivatalos feladataik ellátása során készített anyagok nem feltétlenül képezik szerzői jogi védelem tárgyát). A cikk közzétételére nem vállalunk garanciát.

A szerzői felelősség

Az alulírott szerző kijelentem, hogy a cikk szellemi tartalmában, adott esetben az adatok elemzésében és megírásában kellő mértékben részt vettem ahhoz, hogy a cikkért nyilvános felelősséget vállaljak. Átnéztem a cikk végleges változatát, úgy vélem, hogy az érvényes munkát képvisel, és jóváhagyom annak közzétételét. A cikk szerzőjeként tanúsítom, hogy a kéziratban szereplő anyagok egyike sem került korábban publikálásra, nem szerepel más kéziratban, és jelenleg sem áll máshol publikálás alatt. Azt is tanúsítom, hogy a cikket máshol nem fogadták el publikálásra, és a cikkhez fűződő jogomat vagy érdekeltségemet nem ruháztam át harmadik félre.

Finanszírozási információk

Az alulírott szerző tanúsítom, hogy nincs olyan kereskedelmi kapcsolatom (pl. tanácsadás, részvénytulajdonlás, részesedések, szabadalmi licencszerződések), amely a benyújtott cikkel kapcsolatban összeférhetetlenséget okozhatna. Ez a munka nem részesült semmilyen konkrét támogatásban állami, kereskedelmi vagy nonprofit szektorban működő finanszírozó ügynökségektől.

Institutional Review Board/Animal Care Committee Approval

Az alulírott szerző tanúsítom, hogy intézményem jóváhagyta az embereken vagy állatokon végzett vizsgálatok protokollját, és hogy minden kísérletet a kutatás etikai és humánus elveinek megfelelően végeztek.

A szerzők hozzájárulása

Asma labidi, Hela Baccouche, Monia Fekih és Neila BenRomdhane tervezték a vizsgálatot.

Hela Baccouche végezte a biológiai vizsgálatokat.

Asma labidi és Hela Baccouche elemezte az adatokat.

Asma labidi írta a kéziratot Hela Baccouche támogatásával.

Minden szerző megvitatta az eredményeket és hozzájárult a végleges kézirathoz.

Érdekütközés

Nincs.

Tájékoztatott beleegyezés

Minden beteg beleegyezését adta az esetek részleteinek közzétételéhez.