Alai

Összefoglaló

Háttér: A horvátországi Split-Dalmácia megye szülészeti populációjában a D-variáns hordozók anti-D alloimmunizációjának előfordulásának, következményeinek és megelőzési stratégiájának értékelése. Módszerek: Az RhD-immunizációs eseményeket visszamenőlegesen értékelték az 1993 és 2012 közötti időszakra vonatkozóan. A nőket RhD antigénre és szabálytalan antitestekre vizsgálták. A D-ellenes antitesttel rendelkezőket, akik szerológiailag nem voltak D- szerűek, genotipizálták RHD-re. Kiértékelték a szülési és transzfúziós anamnézisüket, valamint a D-ellenes titerüket. Az újszülöttek RhD-státuszát, a direkt antiglobulin tesztet (DAT), a hemoglobin- és bilirubinszintet, a transzfúziós terápiát, valamint a fényterápiát és az eredményt értékelték. Eredmények: A 104 884 élveszületésből 102 982 nőnél végeztek RhD-antigéntesztet. Anti-D immunizáció 184 nőnél fordult elő, ami az anti-D kialakulásának kockázatának kitett egyének 0,9%-át teszi ki. A szerológiailag D-nek tipizált nőknél 181 eset fordult elő. Három nő volt részleges D-hordozó (DVa n = 2, DNB n = 1), akiket eredetileg RhD+-nak tipizáltak, és az immunizálás után D-változat hordozójaként ismertek fel. A D-ellenes titer 1:1 és 1:16 között változott. Hat gyermek RhD+ volt, négynek pozitív DAT-ja volt, és ketten fototerápiában részesültek. Következtetés: Anti-D immunizáció történt terhes részleges D-hordozóknál (DVa, DNB). Az RhD+ gyermekeknél a magzat és az újszülött hemolitikus betegségének (HDFN) szerológiai markerei voltak, súlyos HDFN nem fordult elő.

© 2016 S. Karger GmbH, Freiburg

Bevezetés

Az RhD antigén a szülészeti medicina szempontjából jelentős, erősen immunogén antigén, mivel az anti-D képes a magzat és az újszülött hemolitikus betegségét (HDFN) okozni . A szokásos D+ -on kívül a D antigén több mint 200, jelenleg D-változatként ismert változatban jelenhet meg. A D antigén csökkent expresszióját hagyományosan “gyenge D”-nek nevezik, míg a “részleges D” olyan változatokat jelent, amelyekben a mutációk és génátrendeződések következtében a megváltozott fehérjeszekvencia következtében bizonyos polipeptidek hiányoznak a külső vörösvértestek felszínéről , bár bebizonyosodott, hogy a gyenge és a részleges D közötti különbségtétel képlékeny, és hogy a gyenge D típusok enyhén vagy jelentősen megváltozott D antigénekkel rendelkeznek. A legtöbb gyenge D-változat a kaukázusiaknál a gyenge D 1-es, 2-es és 3-as típusát foglalja magában, amelyekről nem ismert, hogy alloanti-D-t képeznek . Ezzel szemben a részleges D-hordozók hajlamosak az anti-D kialakulására. A DVI kategória a klinikailag legjelentősebb részleges D a kaukázusiak körében, mivel ez az a D-változat, amelyről a leggyakrabban számoltak be, hogy részt vesz az anti-D immunizációban, valamint a HDFN-ben . Dokumentálták már a HDFN-t anti-D-vel rendelkező részleges D anyák csecsemőinél, de a legtöbb esetben enyhe volt, ritka kivételektől eltekintve .

A gyenge D 1, 2 és 3 típusú nőknél az RhD immunizáció alacsony kockázata az oka annak, hogy a legtöbb szerző úgy véli, hogy az uralkodó gyenge D típusú nőknél nincs szükség RhD immunprofilaxisra , és a gyenge D betegek nyugodtan kaphatnak D+ RBC egységeket . Ezzel szemben a részleges D-típusú nőket D-nek kell minősíteni, figyelembe véve a prenatális kezelést és az RhD immunprofilaxist . Európában az anti-D reagenseket úgy választják ki, hogy a terhes DVI-hordozókat szándékosan D-nek tipizálják, hogy az ilyen anyák RhD-immunprofilaxist kapjanak a második trimeszterben és/vagy a szülés után. A D-változatok eloszlása a különböző populációkban eltérő, és felismerésük az alkalmazott D-tipizáló reagensek kiválasztásától függ .

Retrospektív módon értékeltük az RhD alloimmunizáció és RhD-antigén eseteit terhes nőknél 20 év alatt. A szerológiailag nem D-nek bizonyult nők esetében elemeztük az immunizáció okát (transzfúzió vagy terhesség), szerológiai reaktivitásukat és az RHD genotípust. Meghatároztuk azt is, hogy az RhD-alloimmunizált D-változatú anyák gyermekei között előfordult-e HDFN-eset. A vizsgálat célja az volt, hogy felmérjük a D-variáns hordozók D-ellenes alloimmunizációjának előfordulását és következményeit a Split-Dalmácia megyei szülészeti populációban.

Anyag és módszerek

A jelen vizsgálatot a horvátországi Split-Dalmácia megyében, a Split Egyetemi Kórházközpont Transzfúziós Orvosi Osztályán végeztük. Split-Dalmácia megyében évente körülbelül 5000 születés történik. A kórház regionális intézmény, amely felelős a terhesség általános ellátásáért, az RBC-alloimmunizált nők monitorozásáért és a szülések irányításáért. Ebben a régióban minden terhes nőt ABO- és RhD-antigénre tipizáltak és szabálytalan antitestekre vizsgáltak az első vizit alkalmával. Minden további látogatáskor csak az indirekt antiglobulin teszt (IAT) ellenőrzését végezték el. Az RhD immunprofilaxist rutinszerűen adják be az RhD+ gyermek megszületése után az RhD-vel rendelkező nőknek. A D-változatú nőket RhD-nek tekintették, ha transzfúziós kezelésre volt szükség, de nem kaptak RhD-immunprofilaxist. Ha az RHD genotipizálás részleges D antigént mutatott ki, az immunprofilaxist az RhD+ gyermek születése után adták be.

D variáns és D-ellenes terhességek

Retrospektív módon értékeltük az RhD immunizációs eseményeket a szülészeti populációban az 1993. január 1. és 2012. december 31. közötti időszakban. Split-Dalmácia megyében 104 884 élveszületést regisztráltak 1993. január 1. és 2012. december 31. között. Ebben az időszakban 102 982 terhességet vizsgáltak ABO és RhD antigénekre és szabálytalan antitestekre osztályunkon (98%-os szűrési lefedettség, ami összhangban van egy korábbi, szülészeti populációnkon végzett vizsgálattal) . Az RhD tipizáló vizsgálatok számát és a szerológiailag felismert D-variánsok számát az 1993 és 2001 közötti időszakra vonatkozóan a szülészeti betegek vizsgálatáról szóló kézzel írott jegyzőkönyvből, a 2002 és 2012 közötti időszakra vonatkozóan pedig a számítógépes adatbázisból gyűjtöttük össze.

Az említett időszakban a D-ellenes alloantitestet mutató terhességek nyomon követésére immunizációs nyomon követési űrlapokat használtunk, amelyeket a klinikailag releváns alloantitestek kimutatása után töltöttünk ki. Ezekből az űrlapokból elemeztük az RhD-immunizált terhesek teljes számát, részletesen elemezve az RhD-immunizált, szerológiailag RhD-nek nem minősülő terheseket. E nők esetében elemeztük azokat az immunizációs eseményeket, amelyek RhD-immunizációt okozhattak, a korábbi terhességeket, a korábbi transzfúziókat és a szülés utáni RhD-immunprofilaxis beadását; továbbá elemeztük a D-változatú nők RHD-genotípusát. A terhesség alatt 2-4 hetes időközönként megmértük a D-ellenes antitestek titerét, és az egyes mérések eredményeit az immunizációs követési űrlapokon rögzítettük. A nyomtatványok a csecsemők RhD-státuszára és a direkt antiglobulin tesztre (DAT) vonatkozó adatokat is tartalmazták.

A D-variáns nőktől származó, D-ellenes antitestekkel rendelkező RhD+ gyermekekre vonatkozó adatokat a gyermekgyógyászati és neonatológiai osztályon gyűjtötték össze a betegek anamnéziséből. Az összegyűjtött információk között szerepeltek a HDFN-re, az újszülöttkori hemoglobin- és bilirubinszintekre, az újszülöttkori transzfúziós és fényterápiára, valamint egyéb újszülöttkori kimenetelekre vonatkozó adatok.

A RhD antigén szerológiai tipizálása

Az 1993. január 1. és 2008. április 10. közötti időszakban rutinszerű RhD tipizálást végeztek közvetlen agglutinációs csöves teszteléssel, a következő monoklonális reagensek közül kettővel: Anti-D M MonoGnost® (MS-201; BioGnost, Zágráb, Horvátország); NovaClone® Anti-D IgM+IgG monoklonális keverék (CI 175-2, D415, 1E4, Immucor Gamma, Dartmouth, NS, Kanada); Anti-D MG MonoGnost® (RUM-1 IgM, MS-26 IgG, BioGnost).

Ha az RhD antigén közvetlen agglutinációval negatívnak bizonyult, akkor IAT-val tipizálták. A közvetlen agglutinációban negatív, de az IAT-ban pozitív RhD antigént “D-változatnak” minősítették. Az RhD antigén IAT-ban oszlopos módszerrel történő vizsgálatát Anti-D BioClone® humán monoklonális-poliklonális keverékkel (Ortho Clinical Diagnostics, Raritan, NJ, USA) végeztük.

2008. április 10-től 2012. december 31-ig az RhD tipizálást közvetlen agglutinációval automatizált mikrooszlopos technológiával végeztük ABO-DD csoportosító kazetta (Ortho Clinical Diagnostics) segítségével, amely két monoklonális IgM anti-D reagens (D7B8 klón, és RUM-1 klón). Az RhD antigén vizsgálata az IAT-ban a mikrooszlopos technológia bevezetése után elmaradt. Azokat az eseteket, amelyeknél a szerológiai eredmények eltérően alakultak, molekuláris RHD-analízisre küldték, és immunprofilaxist alkalmaztak azoknál a nőknél, akiket részleges D-hordozónak találtak.

RHD genotipizálás

A DNS extrahálása EDTA vérmintákból kézzel történt QIAamp DNA Blood Mini kit® (Qiaqen, Hilden, Németország) vagy Qiacube analizátor® (Qiaqen) segítségével. A D variánsok molekuláris tipizálását PCR-SSP kitekkel (Ready GeneWeak D® és Ready GeneCDE®; Inno-Train, Kronberg im Taunus, Németország) végeztük a gyártó utasításai szerint.

Eredmények

A megfigyelt időszakban az ABO és RhD antigénekre és szabálytalan antitestekre vizsgált 102 982 terhességből 184 RhD alloimmunizációval érintett terhes nő volt 20 050 RhD- vagy D-változatú nő közül. Ez az RhD alloimmunizáció kockázatának kitett terhes nők 0,9%-át teszi ki. Közülük 181 nő szerológiailag RhD-nek volt tipizálva, és 3 immunizáció (a D-ellenes immunizációk 1,63%-a) történt olyan nőknél, akik RhD-variánsok hordozói voltak. Az RHD genotipizálás meghatározta, hogy 3 nőből 2 részleges D típusú Va, míg 1 nő részleges D típusú DNB hordozója volt (1. ábra). Mindhárom nőt RhD+-nak jelölték az RhD antigén kezdeti szerológiai tipizálása során, az akkoriban használt reagensek kiválasztása miatt (Anti-D M MonoGnost, NovaClone Anti-D IgM+IgG monoklonális keverék. Ezért a háromból kettő RhD+ RBC-t kapott, és egyikük sem részesült antenatalis vagy posztnatalis anti-D immunprofilaxisban. Az anti-D immunizálásban részesülő részleges D nő jellemzőit az 1. táblázat mutatja. Egyikük (DVa) kizárólag a terhesség miatt immunizálódott, míg a másik 2 nő (DVa és DNB) esetében az immunizáció valószínűleg az RhD+ RBC-k transzfúziójának következménye volt (1. táblázat).

A vizsgált időszakban 484 nőt tipizáltak D-variánsnak (Du) kizárólag szerológiai tipizálási módszerrel. Ezek a nők nem kaptak immunprofilaxist, de transzfúzió esetén D- RBC egységeket kaptak (1. ábra). Közülük nem fordult elő D-ellenes képződés.

A 2. táblázat az immunizált anyák anti-D titerére, valamint az érintett gyermekeikre vonatkozó adatokat mutatja, beleértve az újszülöttkori DAT, a hemoglobin, a bilirubin, a fototerápia és a transzfúziós terápia adatait.

A DNB-variáns nőnél az újszülött pozitív DAT vizsgálatakor megállapították, hogy immunizált. Mivel a nő bosznia-hercegovinai állampolgár volt, és nem sokkal a szülés előtt érkezett Horvátországba, nem álltak rendelkezésre adatok a korábbi immunhámvizsgálatáról. Az egészségügyi kórtörténetére vonatkozó információk felhasználásával azonban megállapítottuk, hogy a nő az előző baba születése után A+ RBC-t kapott. Az újszülött csak fényterápiát igényelt. Következő terhessége egy olyan gyermek születését eredményezte, akinek DAT értéke erősen pozitív volt, és a csecsemőnek a 8. életnapján kiegészítő transzfúzióra volt szüksége. A transzfúziót azonban nem hemolízisre, hanem az inkarcerált sérv miatti műtétre vezették vissza.

A második nő (részleges D típusú Va) második terhességének 34. hetében a szabálytalan antitestek ismételt rutinszűrése során alloimmunizáltnak bizonyult. Transzfúziós anamnézise negatív volt. Bár RhD+ gyermeket várt, a terhesség alatt a D-ellenes titer nagyon alacsony maradt. Az újszülött DAT-vizsgálata a szülés után negatív volt, a bilirubin és a hemoglobin szintje pedig a referencia tartományokon belül volt. Második RhD+ gyermekének azonban kórosan magas volt a bilirubinszintje, és fototerápiára volt szüksége.

A harmadik nő (részleges D típusú Va) alloimmunizáltnak bizonyult a rutin vércsoportvizsgálat és szűrés során a második terhességben, első terhessége eseménytelenül zajlott, de két egység A+ RhD+ RBC transzfúziója követte. Annak ellenére, hogy négy további terhessége közül kettő RhD+ gyermekek születését eredményezte, akiknek DAT-ja 1+ pozitív volt, és hogy mindhárom nő közül nála volt a legmagasabb anti-D titer, egyik gyermekénél sem észleltek kórosan magas bilirubinszintet, látható sárgaságot vagy vérszegénységet, a szülés utáni időszakuk eseménytelen volt, és szövődmények nélkül kerültek ki a kórházból. Összességében a részleges D-variánsokkal és anti-D immunizációval rendelkező nőknek összesen hat terhességük volt RhD+ gyermekekkel. Két csecsemő fényterápiára szorult, de súlyos HDFN-eset nem fordult elő.

Diszkusszió

Ez a tanulmány a D-variánsokat hordozó terhes nők RhD-immunizálását elemzi Split-Dalmácia megyében. Találtunk 184 terhes nőt, akiknél D-ellenes antitesteket találtunk, ami a D-ellenes antitestek kialakulásának kockázatának kitett egyének 0,9%-át teszi ki. Ez egybecseng egy nemrégiben végzett munkával, amely a mi anti-D-vel rendelkező szülészeti populációnkról szólt. Az ilyen magas százalékos arány annak tulajdonítható, hogy hazánkban nem alkalmazzák a szülés előtti profilaxist, és már hangsúlyozták annak szükségességét, hogy standard gyakorlattá váljon . 181 alloimunizált nőt szerológiailag RhD-nek tipizáltak. Három alloimmunizált személy, akiket eredetileg RhD+-nak tipizáltak, részleges D-hordozó volt. Az eredetileg D-változatként felismert és “Du” státuszba sorolt terhes nők között nem fordult elő D-ellenes képződés.

A D-ellenes alloimmunizáció megelőzésére vonatkozó egyes országok irányelveiben az szerepel, hogy a gyenge D vagy Du típusú nők nem igényelnek profilaxist, míg az újabb ajánlások hangsúlyozzák a nem egyértelmű RhD tipizálási eredmények feloldásának fontosságát , és a gyenge D 1., 2. és 3. típuson kívüli minden D-variáns D-nek való kezelését.

2008-ig a mi központunkban az RhD antigénvizsgálat csak szerológiai vizsgálaton alapult. A csöves módszerrel direkt agglutinációval RhD-nek, de indirekt agglutinációval RhD+-nak talált nőket D-változatnak vagy Du-nak sorolták be, és nem részesültek RhD-immunprofilaxisban; a transzfúziós terápia szempontjából azonban RhD-nek tekintették őket. Ezzel a megközelítéssel a részleges D antigénnel rendelkező terhes nőket D variánsnak vagy Du-nak minősítették, és nem kaptak immunprofilaxist; következésképpen a terhesség miatti immunizációs eseményeket nem előzték meg. Központunkban 2008 óta a szerológiai RhD-típusmeghatározás nem egyértelmű eredményeivel rendelkező esetekben molekuláris RHD-analízist végeztek, és immunprofilaxist alkalmaztak azoknál a nőknél, akik genotípusuk alapján részleges D-hordozónak bizonyultak. Más tanulmányok is rámutatnak az RHD-genotipizálás fontosságára a D-variáns antigénnel rendelkező terhes nőknél a részleges D-hordozók helyes azonosítása érdekében, akiknek immunprofilaxist kell adni .

Kutatásunkban mind a 3 alloimmunizált részleges D-variáns hordozó nő nem kapott immunprofilaxist, és közülük 2 kapott RhD+ egységnyi RBC-t, mert eredetileg nem ismerték fel őket D-variáns hordozónak, és RhD+-nak tipizálták őket. Csak 1 immunizációs esemény egy részleges D-változatú nőnél kapcsolódott teljes mértékben a terhességhez. A fennmaradó 2 RhD-immunizáció esetében nem lehetett megállapítani, hogy a transzfúzió vagy a terhesség okozta-e az immunizációt. Ez arra utal, hogy a D-változatok felismerése a szerológiai tipizálás során elengedhetetlen annak biztosításához, hogy a terhes részleges D-hordozókat RhD-nek tekintsék, figyelembe véve a transzfúziós terápiát és az immunprofilaxist.

Azt követően, hogy 2008-ban a terhes nők esetében az IAT szerinti RhD tipizálást elvetették, a DVI variánssal rendelkezőket, amennyiben jelen voltak szülészeti populációnkban, RhD-nek tipizálták, míg korábban D variánsnak vagy Du-nak rendelték őket, mivel a DVI pozitív reakciókat ad az IAT tipizáláshoz használt anti-D reagenssel végzett indirekt agglutináció során. Mégis, nem találtunk anti-D esetet a DVI-anyáknál. Annak ellenére, hogy a DVI-változatot a kaukázusiak körében a klinikailag legjelentősebb részleges D-változatnak tartják, vizsgálatunkban az érintett nők a DVa és DNB kategóriába tartoztak. Ráadásul az ugyanabból a földrajzi régióból származó véradókon végzett kutatás nem talált a részleges DVI kategória hordozóit . A DNB ismert, hogy Közép-Európa szomszédos régióiban a legelterjedtebb részleges D-változat . Esetünkben az egyetlen DNB-hordozó a szomszédos földrajzi régióból, Bosznia-Hercegovinából származott, míg mindkét DVa-hordozó a vizsgált területről, Split-Dalmácia megyéből. Ez arra utal, hogy az RhD tipizálási és immunprofilaxis szabványok végrehajtása során figyelembe kell venni a D variánsok előfordulásának földrajzi változékonyságát.

A nyilvántartott alloimmunizált esetek genotipizálása során az eredetileg RhD+ vagy Du státuszú nőknél a gyenge D típusoknak nem tulajdonítottak D-ellenes képződést. Ez várható volt, mivel a Horvátországban leggyakrabban előforduló gyenge D-változatok a gyenge D 3-as, 1-es és 2-es típus, míg Horvátország mediterrán részén, ahol a vizsgálatot végezték, a leggyakoribb a gyenge D 1-es típus, amelyet a 3-as és 2-es típus követ . Szemben a szerzők nem kaukázusi populációkra vonatkozó megállapításaival, ahol az anti-D kialakulására hajlamos gyenge D típusok gyakoriak, feltételezhető, hogy a mi szülészeti populációnkban a gyenge D hordozók nem igényelnek immunprofilaxist . Mivel azonban egy korábban publikált, horvát populációra vonatkozó tanulmányban a gyenge D 4.2-es típusát, amelyről ismert, hogy anti-D-t képez, Horvátország mediterrán részén találták jelenlévőnek, az óvatosság kötelező. Ráadásul Hyland és munkatársai RhD-s terhes nőkön végzett vizsgálatában D-változatot hordozókat találtak az alloimmunizált nők között. Néhány részleges D RBC nem reagál anti-D-vel még IAT esetén sem. A mi vizsgálatunkban nem végeztünk genotipizálást alloimmunizált RhD- nőkön; ezért néhány D-variáns anti-D-t hordozó személyt az akkor alkalmazott szerológiai technikák kihagyhattak.

A legtöbb más szerző eredményeihez hasonlóan a D-partiális nők anti-D immunizációja többnyire a HDFN szerológiai markereit eredményezte, de súlyos klinikai következmények nélkül . Érdekes megfigyelni, hogy vizsgálatunkban a 3 nő közül a legmagasabb anti-D titerrel rendelkező nő olyan gyermekeket szült, akiknek DAT értéke csak 1+ volt, míg az alacsonyabb titerrel rendelkező nő gyermekei szerológiailag markánsabban érintettek voltak, DAT értékük 4+ volt. A HDFN súlyosságát érintő tényezők még potenciális kutatás tárgyát képezik . Annak ellenére, hogy a HDFN legtöbb esetben a részleges D-anyák esetében enyhe lefolyású, halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak .

Míg a nem RhD-s nőknél a D-ellenesség kialakulása rendkívül ritka, a kimutatott immunizációs események megerősítik, hogy fontos a részleges D-hordozók helyes azonosítása, akiket RhD-snek kell tekinteni a transzfúziós terápiát és az immunprofilaxist figyelembe véve. Egy nemrégiben az USA-ban végzett kutatás megállapította, hogy az RHD genotipizálás elvégzése a szerológiailag gyenge D fenotípusú terhes nők körében költségsemleges stratégia, és a költségmegtakarítás idővel valószínűleg kissé növekedni fog. Az RHD genotipizálás vitathatatlan fontossága mellett az eltérő RhD tipizálási eredmények feloldásában és a D-variánsok megkülönböztetésében szükséges hangsúlyozni a szerológiai tipizálás jelentőségét, mivel a genotipizálás szükségességét nem ismerik fel, ha a D-variánsokat nem ismerik fel a kezdeti szerológiai tipizálás során, és a D-variánsokat hordozókat RhD+-nak rendelik. Vizsgálatunkban mindhárom D-ellenes terhes nőt kezdetben nem ismerték fel D-variánsként, mivel RBC-iknek az akkor használt monoklonális reagensekkel való erős reaktivitása miatt. Megállapíthatjuk, hogy a szerológiai RhD-típusmeghatározáshoz használt reagensek kiválasztása döntő fontosságú a D-variánsok felismerése, és következésképpen a molekuláris RhD-típusmeghatározás szükségességének felismerése szempontjából.

Végezetül ebben a tanulmányban azt találtuk, hogy az eredetileg D variánsnak tipizált terhes nőknél nem fordult elő RhD-immunizáció, de az immunizálások olyan nőknél történtek, akiket RhD+-nak tipizáltak. Ez azt jelenti, hogy további vizsgálatokra van szükség annak érdekében, hogy a szerológiai RhD tipizáláshoz megfelelő reagenseket válasszunk, amelyek a D-ellenes alloimmunizáció kockázatának kitett D-variánsokat kimutatják a mi populációnkban.

A retrospektív vizsgálat korlátai a hosszú követési időszak, a vizsgálati időszak alatt alkalmazott módszerek és reagensek, valamint a vizsgálati algoritmus változásai. A változások közé tartozik az RhD tipizálás elhagyása az IAT-ban 2008 után, valamint az immunprofilaxis bevezetése a részleges D antigénnel rendelkező terhes nők számára 2008 után, míg 2008 előtt nem adtak profilaxist a D variánsokkal rendelkező nőknek. Vizsgálatunk másik korlátja, hogy az alloimmunizált RhD- nőknél nem végeztünk genotipizálást.

Ezek a korlátok ellenére nagyon fontosnak tartjuk a szülészeti populáció hosszú időn keresztül történő követését. Ez lehetővé tenné az RhD-antigén szerológiai tipizálási stratégiájának és az immunprofilaxis adagolásának megfelelőségének értékelését a D-variánsokkal rendelkező terhes nőknél.

Köszönet

A szerzők köszönetet mondanak Pera Erceg-Maglicnak, Hanija Dadic-Jadricnak, Branka Skelinnek, Dejana Bogdanicnak, Ivica Bradaricnak, Vedrana Burilovicnak és Nina Ipavecnek a kutatás során végzett adatgyűjtésért.

Etikai előfeltételek

A vizsgálatot a Split Egyetemi Kórházközpont Etikai Bizottsága hagyta jóvá.

Közzétételi nyilatkozat

A szerzők nem jelentenek be összeférhetetlenséget.

Author Contacts

Cikk / Publikáció adatai