Kedvező kockázat-haszon arány
Minden emberi alanyokat érintő orvosi kutatási projektet az előre látható kockázatok és terhek gondos értékelésének kell megelőznie, összehasonlítva az alany vagy a fogorvosok számára várható előnyökkel.
Helsinki Nyilatkozat. 16. alapelv
A kontrollált klinikai vizsgálatok formájában végzett kutatás tartalmaz olyan komponenseket, amelyek közvetlen egészséggel kapcsolatos előnyöket ígérnek (terápiás komponensek), és olyan komponenseket, amelyeket kizárólag a kutatási kérdés megválaszolása érdekében tartalmaznak (nem terápiás komponensek). A kutatási kérdést általában egy nullhipotézis formájában fogalmazzák meg, amely azt állítja, hogy nincs különbség a vizsgálati ágak között a mért eredmények tekintetében. A nem terápiás komponensek lehetnek invazív vagy nem invazív diagnosztikai és prognosztikai vizsgálati eljárások, amelyeket nem szokásosan a klinikai ellátás során végeznek; további klinikai és biokémiai paraméterek felhalmozása; vér- vagy szövetmintákon végzett kísérleti genetikai vizsgálatok elvégzése, mint járulékos kutatási vizsgálatok; és a terápiás beavatkozások befejezése után a nyomon követés nagyobb intenzitása vagy időtartama.
A kutatás más formáihoz hasonlóan a kutatási protokollok kialakításának maximalizálnia kell az előnyöket és minimalizálnia a kutatásban részt vevőkre jelentkező kockázatokat. A kutatási etikai bizottságoknak lehetőség szerint szisztematikusan és nem önkényesen kell értékelniük a klinikai protokollhoz kapcsolódó kockázatokat és előnyöket (1). E célból a kockázatok és előnyök értékelésének a Weijer által javasolt szisztematikus, komponensalapú megközelítése (2 ) ajánlott erre a szakaszra. Ez a megközelítés egyértelmű különbséget tesz a fent leírt kutatási komponensek között, és hangsúlyozza, hogy a kapcsolódó kockázatokat és előnyöket külön kell vizsgálni – a nem terápiás komponensekhez kapcsolódó kockázatok nem indokolhatók a terápiás komponensekből származó potenciális előnyök alapján. Ezt a gondolatot a következő szakaszokban tárgyaljuk.
Az egészséggel kapcsolatos előnyök kilátásba helyezésével járó beavatkozások
A terápiás komponensek a résztvevőre, mint betegre irányulnak. A terápiás komponensekkel kapcsolatos kockázatokat az egészséggel kapcsolatos előnyök kilátása indokolja (kockázat-haszon számítás). Az ilyen kockázatokat a terápiás beavatkozásokban részesülő betegek a vizsgálati környezeten kívül vállalják, és ezt a koncepciót az orvosok és a betegek általában jól megértik. Általánosságban elismerik, hogy a tájékozott betegek nagyobb kockázatot vállalnak (mind a valószínűséget, mind a nagyságrendet figyelembe véve) az általuk értékesnek ítélt előnyökért cserébe. A vizsgálati környezetben (feltételezve az alább tárgyalt klinikai egyensúly meglétét) a helyzet fogalmilag analóg. A beteg-alany, aki teljes mértékben tisztában van a mindkét karban alkalmazott terápiás beavatkozásokkal kapcsolatos lehetséges kockázatokkal és előnyökkel, ezután személyes döntést hozhat a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatban.
A kizárólag a kutatási kérdés megválaszolására végzett beavatkozásokat és értékeléseket
A terápián kívüli komponenseket a résztvevő önkéntes kutatóként éli meg. A nem terápiás komponensekkel kapcsolatos kockázatokat (más néven “elhatárolt kutatási kockázat”) az értékes és releváns tudás megszerzésének kilátása indokolja (kockázat-tudás kalkuláció). A megszerzett tudás elsősorban a jövőbeni betegek javát szolgálja. A javasolt vizsgálat értékeléséhez szükséges tudományos és nem tudományos szakértelemmel rendelkező tagokból álló kutatásetikai bizottságoknak meg kell állapítaniuk, hogy az ilyen beavatkozások bevonása tudományosan szükséges a vizsgálati terv módszertani és statisztikai szempontjai szempontjából, és indokolt a megszerzendő ismeretek értéke és relevanciája szempontjából.
Ha a kutatásban sérülékeny résztvevők, például gyermekek vagy korlátozott döntési képességű egyének vesznek részt, a rendeletek vagy iránymutatások előírhatják, hogy a kutatásban való részvétellel járó kockázatokat a minimális kockázatra (3 ) vagy a minimális kockázatot meghaladó csekély mértékű növekedésre kell korlátozni. Erre példa az Egyesült Államokban a CommonRule (4 ) D. alrészében kodifikált, és az F.D.A. által is hivatalosan elfogadott, gyermekek bevonásával végzett kutatások megengedett kategóriáira vonatkozó szabályozói előírás. Így a terápiás és nem terápiás komponensek azonosításának és megkülönböztetésének szükségessége nyilvánvaló, és ezt a kutatási kérelemben meg kell határozni.
Klinikai megfelelőség megállapítása
Az új módszer előnyeit, kockázatait, terheit és hatékonyságát a legjobb jelenlegi profilaktikus, diagnosztikus és terápiás módszerekkel szemben kell vizsgálni.
Helsinki Nyilatkozat. 29. alapelv
Ezek a célok elérésére véletlenszerű, kontrollált vizsgálatokat végeznek, és a jelenleg rendelkezésre álló és alkalmazott kezelések összehasonlító hatékonyságának értékelésére is felhasználhatók. Másképpen fogalmazva, a randomizált vizsgálatot azért végzik, hogy feloldják egy beavatkozás hatékonyságával kapcsolatos bizonytalanságot, különösen akkor, ha azt más rendelkezésre álló kezelésekhez viszonyítva vizsgálják, ha vannak ilyenek (5). A randomizált vizsgálat kezdetén valódi bizonytalanságnak kell fennállnia azzal kapcsolatban, hogy a vizsgálat melyik ága lehet jobb, ha figyelembe vesszük a beavatkozásokkal kapcsolatos előnyöket és kockázatokat egyaránt. Ezt az elgondolást a bizonytalanság elvének nevezik, és Rolleston (6) és Sackett (7) leírása szerint három szinten lehet jelen. Az utóbbi kifejtését az alábbi táblázatban adaptáltuk és foglaltuk össze.
Community uncertainty — az adott terület szakértői közösségének kollektív megítélését tükrözi,és az orvosi szakirodalomban meglévő bizonyítékok szisztematikus értékeléséből származik
Egyéni klinikus bizonytalansága — egy olyan egyéni gyakorló orvos véleményében tükröződik, akinek el kell döntenie, hogy ajánlja-e a részvételt egy adott betegnek
Páciens bizonytalansága — a beteg-orvos kapcsolaton keresztül fejeződik ki, és a beteg értékeit képviseli, amelyek a rendelkezésre álló kezelések állítólagos előnyeinek és kockázatainak tájékozott mérlegeléséből származnak
A közösségi bizonytalanság fogalma különösen fontos a kutatási etikai bizottságok számára, amelyeknek dönteniük kell arról, hogy jóváhagyják-e a javasolt vizsgálatot, és így elérhetővé teszik-e azt a potenciális résztvevők számára. Ez a bizonytalansági szint jelenti a randomizált klinikai vizsgálatok erkölcsi alapját, és a Freedman által eredetileg elképzelt klinikai egyensúlyi állapotot (8). A kiegyensúlyozottság azt jelenti, hogy a javulás várható nagysága és valószínűsége egyensúlyban van az összehasonlító kezelések mellékhatásainak (észlelt kockázatainak) nagyságával és valószínűségével (9).Ez a fogalom talán kevésbé kétértelmű, mint a bizonytalanság fogalma. A közelmúltban Weijer és munkatársai (10) ismét hangsúlyozták a klinikai egyensúly jelentőségét az egyes klinikusok által tapasztalt bizonytalansággal szemben, mint a vizsgálat eldöntésének előfeltételét. A klinikai egyensúly megléte két cél egyidejű megvalósítását teszi lehetővé: a beteg-résztvevő számára a legjobb esélyt kínálja (a bizonytalanság jelenlétében) arra, hogy a legjobb kezelést kapja a véletlenszerűség folyamatán keresztül, valamint értékes és releváns orvosi ismeretek megszerzésére.
A vizsgálatot javasló kutatóknak a bizottság számára releváns háttérinformációkat kell nyújtaniuk az egyensúlyra vonatkozó állításuk alátámasztására, beleértve a vonatkozó rendszerezett áttekintésre való hivatkozást(11), amikor csak lehetséges. Ha a vizsgált témában nem áll rendelkezésre rendszerezett áttekintés, a vizsgálónak tájékoztatnia kell a bizottságot a véletlen besorolásos, kontrollált vizsgálat lefolytatását támogató irodalmi áttekintés részleteiről. Ezeknek a részleteknek tartalmazniuk kell a vonatkozó orvosi szakirodalom megszerzéséhez és összegzéséhez használt módszerek és keresési stratégia teljes leírását. Ezzel kapcsolatban a Cochrane Collaboration (12) nyújt útmutatást.
A szisztematikus irodalmi áttekintés a kontrollkar kiválasztását támogató bizonyítékok összegyűjtését is szolgálja, különösen új terápiák értékelése esetén. A bejelentett vizsgálatok elemzése során bebizonyosodott, hogy nem megfelelő választások történtek, különösen akkor, ha a vizsgálatokat kereskedelmi szponzorok támogatták (13). Ehhez hasonlóan a placebokontrollok alkalmazását is gondosan meg kell vizsgálni annak biztosítása érdekében, hogy a klinikai egyensúly fennálljon. Ha a megfelelőség nem áll fenn, a placebokontroll alkalmazását kifejezetten indokolni kell. A placebokontrollok alkalmazása vitatott kérdés (14), és teljes körű megvitatása meghaladja e dokumentum kereteit.
Az orvos egy adott vizsgálat tekintetében lehet, hogy nincs egyensúlyban, de lehet, hogy nincs is. Az orvos-beteg kapcsolatból eredő bizalmi státuszának elismerése miatt bizonytalan lehet abban, hogy felajánlja-e a részvételt a betegének. Még ha nem is inequipoise, akkor is tájékoztatnia kell betegét az atrial rendelkezésre állásáról, így eleget téve a javasolt kezelések alternatíváira vonatkozó tájékoztatási kötelezettségének. Valójában azt javasolták, hogy ez erkölcsi követelmény (15). Hasonlóképpen, a potenciális résztvevőt minden szükséges információval el kell látni a vizsgálatról, hogy a beteg, személyes orvosi céljait és értékeit kifejezve, eldönthesse, hogy elégedetlen-e, és így hajlandó-e alávetni magát a randomizációnak.
A komponensalapú kockázatelemzés koncepcióját és a klinikai equipoise alkalmazását egy klinikai kutatási protokoll elemzésére összefoglalja ez a Weijertől származó ábra, amelyet a szerző engedélyével közlünk.
Az online elérhető hivatkozások hiperlinkkel
1. The National Commission for the Protection ofHuman Subjects of Biomedical and Behavioral Research. The Belmont Report. 1979.
2. Weijer C. A kockázat etikai elemzése. J LawMed Ethics 2000; 28(4):344-61.
3. 45 CFR 46. Definíciók. Minimális kockázat.
4. 45 CFR 46. D. alrész (46.404-46.407).
5. Djulbegovic, B. A bizonytalanság elismerése: Aundamental means to ensure scientific and ethical validity inclinical research. Curr Oncol Rep 2001;5:389-95.
6. Rolleston F. Bizonytalanság a klinikai egyenlőségről. CMAJ2001; 164:1831
7. Sackett DL. Bizonytalanság a klinikai egyenletességgel kapcsolatban. CMAJ2001; 164:1831-32
8. Freedman B. Equipoise and the ethics of clinicalresearch. NEJM 1987; 317:141.
9. Edwards SJL, Lilford RJ, Braunholtz DA, JacksonJC, Hewison J, Thornton J. Ethical issues in the design and conduct of randomized controlledtrials. Health Technol Assessment 1998;2:25.
10. Weijer C, Shapiro S, Glass KC. Clinical equipoise and not the uncertainty principle ishe moral underpinning of the randomized controlled trial. BMJ 2000; 321:756-758.
11. Glanville J, Lefebvre C. Identifying systematic reviews: keyyresources. Evidence-Based Medicine 2000;5:68-69
12. The Cochrane Collaboration. Cochrane Reviewer’s Handbook 4.1.3. June,2001.
13. Djulbegovic B, Lacevic M, Cantor A, et al. Theuncertainty principle and industry-sponsored research Lancet 2000; 356: 635-638.
14. Emanuel E, Miller FG. A placebo-kontrollált vizsgálatok etikája – Egy középút. NEJM 2001;345:915-918.
15. Marquis D. Hogyan oldjuk meg a randomizált klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos dilemmát. NEJM 1999; 341:691-693.