Alai

INTRODUCTION

A narkolepszia egy életre szóló betegség, amely általában 10 és 30 éves kor között kezdődik, és megzavarja az alvás és az ébrenlét szabályozását. A betegség az európai lakosság mintegy 0,02-0,05%-át érinti.1-4 Jellemzői az alvási rohamok és a túlzott nappali álmosság, a kataplexia (nevetés vagy hirtelen érzelmek által kiváltott izomgyengeség/paralízis rohamok), az alvásparalízis és a hipnagóg hallucinációk, valamint a csökkent alvásminőség és egyéb járulékos tünetek. A diagnosztikus kritériumokat 2005-ben pontosították és felülvizsgálták, és ezek közé tartozik a narkolepszia kataplexiával, a narkolepszia kataplexia nélkül és a narkolepszia másodlagos orvosi állapotok miatt.5

A hipokretin a hipotalamusz laterális parafornikus területén termelődik, és neuroexcitatorikus transzmitterként olyan tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek elősegítik az ébrenlétet és a motoros aktivitást.6,7,7 Vizsgálatok nagyon alacsony vagy nem mérhető CSF hipokretint mutattak ki a narkolepsziás betegek 70-90%-ában, akiknél tipikus kataplexia és a hipokretint termelő neuronok elvesztése figyelhető meg.8-12 Rágcsálókban a hipokretinek az ébrenlétre gyakorolt jelentős hatásuk mellett az ételkereső viselkedést is stimulálják, ami a hipotalamuszon keresztül szabályozott komplex homeosztatikus mechanizmusokban való lehetséges részvételre utal.13,14

Narkolepsziás betegeknél több vizsgálat is megnövekedett BMI-ről és a 2-es típusú cukorbetegség fokozott kockázatáról számolt be, de a háttérben meghúzódó patofiziológiai mechanizmusok még mindig nem tisztázottak.15-19 Állatkísérletek és klinikai jelentések alapján lehetséges összefüggést szorgalmaztak a táplálékfelvétel, az energiaegyensúly és a hipokretin funkciói között.13-15,19-21

A korábbi vizsgálatok nem hasonlították össze a narkolepsziás és hipokretinhiányos betegek túlsúlyra való hajlamát a narkolepsziás és normális CSF-hypokretinszintű betegekével, hogy tisztázzák a hipokretinhiány lehetséges szerepét a narkolepsziában kialakuló elhízásban. A jelen feltáró vizsgálatot a túlsúly, a metabolikus paraméterek és a CSF hipokretinhiány közötti lehetséges összefüggés tisztázására kezdeményeztük egy jól jellemzett, hipokretinhiányos és hipokretinhiány nélküli narkolepsziás norvég betegekből álló populációban, idiopátiás hipersomniás betegekhez és kontrollcsoportokhoz képest.

MATERIALIS ÉS MÓDSZEREK

Betegek

Egy jól meghatározott, korábban leírt betegcsoportból származó szérumot és CSF-et használtunk.8 Hatvanhét beteg volt alkalmas a jelen vizsgálatra. Valamennyi beteget egy tapasztalt neurológus megvizsgálta és kikérdezte, és a nemzetközi diagnosztikai kritériumok szerint diagnosztizálta.5 A narkolepsziás betegekkel további interjút is készítettünk, különös tekintettel az esetleges kataplexia részletes leírására. Poliszomnográfiát, MSLT-t és HLADQB1*0602 tipizálást végeztek minden betegnél. A liquor hipokretin 1 szintjét a korábban leírtak szerint, poliklonális antitest (Phoenix Pharmaceutical, St Joseph, MO, USA) felhasználásával, a kivont liquorból végzett radioimmunoanalízissel (RIA) mértük8 . A CSF hipokretin értékeket alacsonynak definiáltuk, ha < 135 pg/ml, (a kontrollok átlagértékének egyharmada), a nemzetközi diagnosztikai kritériumokban meghatározottak szerint.5

A betegeket 3 diagnosztikai kategóriába soroltuk:

1. Narkolepszia kataplexiával és alacsony CSF hipokretin értékkel (26 beteg). Mindegyiküknél tipikus kataplexia volt, és HLADQB1*0602 pozitívak voltak. Az átlagos CSF-hypokretin-koncentráció 85 pg/ml volt, a tartomány 0-135 pg/ml.

2. Narkolepszia kataplexiával és normális CSF-hypokretinértékekkel (23 beteg). Mindegyiküknél ≥ 2 SOREM és átlagos alvási latencia < 5 perc volt az MSLT-n. Nekik is volt kataplexiájuk, de a kataplexiás rohamok általában ritkábbak voltak és kevesebb izomcsoportot érintettek, mint az alacsony CSF-hypokretinnel rendelkező betegeknél. Hetvenöt százalékuk HLADQB1*0602 pozitív volt.8 Az átlagos CSF-hypokretin-koncentráció 460 pg/ml volt, a tartomány 221-595 pg/ml.

3. Idiopátiás hipersomnia (11 beteg). Harminchat százalékuk HLADQB1*0602 pozitív volt. A liquor hipokretin koncentrációjának átlaga 487 pg/ml volt, a tartomány 393-613 pg/ml. Átlagos alvási latenciájuk < 5 perc volt az MSLT-n, de nem voltak SOREM-periódusok.

A kataplexia nélküli narkolepsziás betegeket nem vonták be a vizsgálatba, mivel számuk túl kicsi volt a statisztikai értékeléshez.

Kontrollok

Negyvenhárom korban és nemben illeszkedő egészséges kontrollt toboroztak egymás után az oslói vérbank véradói közül, BMI-mérés és plazma leptinelemzés céljából. A véradóknál nem zárható ki némi ismeretlen mintavételi torzítás, bár feltételezhetően az általános populációt képviselik.

Leptinelemzés a szérumban és a liquorban

A leptint kompetitív radioimmunoassay (RIA) (Millipore Corp, Billerica, Ma, USA) segítségével mérték, amely 125I-leptint használt radioaktív ligandumként, az antitestet a nyomjelzőtől kecske-anti-nyúl IgG és polietilénglikol (PEG) alkalmazásával elválasztva. A leptin elleni antitest nem mutatott keresztreakciót inzulinnal, proinzulinnal, C-peptiddel vagy glükagonnal. Az alsó érzékenység 0,03 ng/L volt; a vizsgálatok pontossága az intra- és interassay méréseknél 3%, illetve 10% volt. A mintákat 09:00 és 12:00 között nyerték. A mintavétel időpontját feljegyezték, és az Oslói Egyetemi Kórház Orvosi Biokémiai Osztályán használt kontrollanyaghoz viszonyították, figyelembe véve, hogy a szérum leptin legmagasabb értékei éjféltől kora reggelig találhatók.

HbA1C mérések vérben

A HbA1C mérése vérben történt a HPLC-alapú módszerrel a gyártók szerint, (Tosoh Corporation, Tokió, Japán), 1 ml teljes vér felhasználásával. A HbA1C mérése az Ullevaalban, az Oslói Egyetemi Kórház Orvosi Biokémiai Osztályán végzett rutinelemzés részeként történt. A HbA1C normál tartománya 4,0% és 6,0% között volt. Az intra- és interassay variáció 3,5%, illetve 6% volt.

Statistics

SPSS 18-as verzióját használták a statisztikai elemzéshez. A BMI- és leptinértékek összehasonlítására nem parametrikus Mann-Whitney-tesztet alkalmaztunk. Az elhízottak és túlsúlyosak számának összehasonlítására az egyes csoportokban 2 oldalú χ2-tesztet használtunk. Mindvégig 5%-os szignifikanciaszintet alkalmaztunk.

Etika

A vizsgálatot a délkeleti egészségügyi régió regionális orvosi etikai bizottsága hagyta jóvá, a norvég törvényeknek és előírásoknak megfelelően, beleértve a betegek és kontrollszemélyek tájékozott szóbeli és írásbeli beleegyezését.

Eredmények

Testtömegindex (BMI) (1. táblázat)

A betegek és kontrollok átlagos BMI-értékeit az 1. táblázat mutatja. A > 30 kg/m2 BMI-vel rendelkező személyeket általában elhízottnak tekintik, míg a 25 és 29,9 kg/m2 közötti BMI túlsúlyosnak számít. A narkolepsziás és a liquor hipokretinhiányos női és férfi betegeknél volt a legmagasabb az átlagos BMI, de statisztikailag nem különböztek a normális hipokretinértékekkel rendelkező narkolepsziás betegektől (1. ábra) vagy a kontrolloktól. Azonban minden narkolepsziás csoportban, függetlenül a hipokretinértékektől és a nemtől, magasabb volt az elhízott betegek száma a kontrollokhoz képest, a legmarkánsabban a nőknél, ami mind a hipokretinhiányos, mind a normális CSF-hypokretinszintű női betegek esetében elérte a szignifikanciát (p = 0,003, illetve 0,005). Az elhízott betegek száma a hipokretinhiányos férfi betegek között szintén statisztikailag szignifikánsan magasabb volt, mint a kontrollok között (p = 0,005), de statisztikailag szignifikáns különbség nélkül a normális hipokretinszintű narkolepsziás férfi betegekhez képest. Az idiopátiás hipersomniás betegek átlagos BMI-értéke alacsonyabb volt, mint a kontrolloké, de nem érte el a statisztikai szignifikanciát (p = 0,29), egyetlen elhízott és csak 2 nőbeteg sem volt túlsúlyos.

Szérum leptinkoncentráció

A szérum leptinkoncentráció (2A és B ábra) jelentős nemi különbségeket mutatott, a férfiaknál alacsonyabb értékeket, a nőknél pedig BMI-egységenként körülbelül ötször nagyobb növekedést, mint a férfiaknál. Ezt találtuk kontrolljainkban és betegeinkben is. A szérum leptin és a leptin/BMI arányokat ezért nemenként külön-külön értékeltük (1. táblázat). Az alacsony hipokretinértékekkel rendelkező narkolepsziások mérsékelten magasabb átlagos szérumleptinszintje a normális hipokretinértékekkel rendelkező betegekhez képest statisztikailag nem volt szignifikáns (p = 0,25), de korrelált a magasabb BMI-vel. Az átlagos leptin/BMI arány mindkét női narkolepsziás csoportban alacsonyabb volt a kontrollokhoz képest (p = 0,44), és kissé magasabb a hipokretinhiányos férfi narkolepsziás betegeknél, de nem érte el a statisztikai szignifikanciát. Az idiopátiás hiperkréta betegek szérum leptinértékei és leptin/BMI aránya alacsonyabb volt, mint a kontrolloké, a szérum leptin esetében megközelítve a statisztikai szignifikanciát (p = 0,057) a női betegeknél.

CSF leptinkoncentráció

A leptin CSF- és szérumkoncentrációja közötti kapcsolatot a 3A és B ábra mutatja. Az átlagos CSF/szérum arány minden betegcsoportban hasonló volt, átlagosan 0,017, kivéve a > 25 ng/ml leptinértékkel rendelkező betegeket, akiknél a CSF/szérum arány csökkenő volt. Nem volt különbség a leptin CSF/szérum arányában a hipokretinhiányos betegek és a normális CSF hipokretinkoncentrációjú vagy idiopátiás hipersomniás betegek között.

HbA1C

A HbA1C-koncentráció minden betegnél és kontrollnál a normál határértékeken belül volt, a csoportok közötti szignifikáns különbségek nélkül (1. táblázat).

DISZKÓZIÓ

A narkolepsziás betegek átlagos BMI-értéke nem különbözött szignifikánsan a kontrollokétól, de a narkolepsziás betegek szignifikánsan nagyobb része volt elhízott a kontrollokhoz képest. Ez arra utalhat, hogy egyes narkolepsziás betegek különösen hajlamosak az elhízásra, bár ez nem biztos, hogy általános tendencia a narkolepsziás betegeknél. Az elhízás a CSF hipokretinhiányos narkolepsziás nőbetegeknél volt a legelterjedtebb, de a férfi betegek megfelelő csoportjában és a normális hipokretinértékekkel rendelkező narkolepsziás nőbetegeknél is találtak elhízottakat. A narkolepsziában a túlsúly előfordulása nem különbözött szignifikánsan a kontrollokétól.

Az idiopátiás hipersomniában szenvedő női betegek BMI-je alacsonyabb volt, mint a kontrolloké. Az átlagos leptin/BMI arány is kissé alacsonyabb volt, mint a többi csoportban. Az idiopátiás hipersomniában szenvedő férfi betegek túl kevesen voltak a statisztikai értékeléshez, a női betegek pedig kevesebben és fiatalabbak voltak, mint a többi betegcsoportban, ami bizonytalanná teszi ezen eredmények értelmezését; de az eredmények összhangban vannak más tanulmányok megfigyeléseivel.19,22 Bár a mi betegeinknél a teljes alvási időt nem vettük figyelembe a vizsgálatban, mind a narkolepsziás, mind az idiopátiás hipersomniában szenvedő betegek a betegségük részeként hipersomniában szenvedtek. Eredményeink tehát a kataplexiás narkolepsziában a túlsúlyra és az elhízásra való hajlamot jelzik, amely nem korrelál az általános hipersomniával vagy a CSF hipokretinhiánnyal, hanem más mechanizmusok révén kapcsolódhat a narkolepsziás állapothoz.

A leptin a zsírszövetekben termelődik, és kimutatták, hogy étvágycsökkentő hatása van, valószínűleg a hipokretint termelő neuronokra hat.23,24 Korai tanulmányok narkolepsziás betegeknél csökkent szérum leptinszintről számoltak be,25,26 de az eredményeket nem sikerült megerősíteni későbbi, nagy betegpopuláción végzett vizsgálatokban.22,27 A jelen vizsgálatban sem sikerült megerősíteni, amelyben a normális és alacsony liquor hipokretinkoncentrációjú narkolepsziás betegeknél a leptin/BMI arány hasonló volt, statisztikailag nem különbözött a kontrolloktól. Továbbá nem volt különbség a CNS-be jutó leptinkoncentrációban az alacsony és normális CSF-hypokretin-szintű betegeknél, mivel a leptin CSF/szérum aránya mindkét narkolepsziás csoportban azonos. A hipokretin-termelő neuronok hibás működése miatt esetleg csökkent leptinérzékenység nem magyarázhatja a narkolepsziában előforduló elhízást, mivel az elhízásra való hajlamot mind a hipokretinhiányos narkolepsziás betegeknél, mind a normális hipokretinértékekkel rendelkező betegeknél kimutatták.

A jelen vizsgálatban az átlagos HbA1C a betegek és a kontrollok esetében a normál határokon belül volt, és nem mutatta ki a 2-es típusú cukorbetegség fokozott kockázatát. Egy másik, nemrégiben végzett vizsgálat14 eredményei azonban a kataplexiás narkolepsziás betegek több mint felénél metabolikus szindróma jelenlétét jelezték, annak ellenére, hogy az idiopátiás hipersomniás betegekhez képest alacsonyabb volt a napi táplálékbevitel. Narkolepsziás, normális hipokretinértékekkel rendelkező betegeket nem vizsgáltak összehasonlítás céljából, így a hipokretinhiány lehetséges szerepét nem lehetett meghatározni. Más közelmúltbeli vizsgálatok narkolepsziás betegeknél az enyhe, többnyire EDNOS (eating disorder not otherwise specified) kategóriába sorolt étkezési zavarokra való hajlamot jeleztek.28,29 Ezt azonban egy 116 narkolepsziás betegen végzett nagyobb vizsgálatban nem sikerült megerősíteni.30 Az étkezési zavarok és a narkolepsziás túlsúly közötti lehetséges kapcsolat tehát továbbra is tisztázatlan.

Más korábbi tanulmányok összefüggést mutattak ki a rövid alvás időtartama és a cukorbetegség 2, a magas vérnyomás és a túlsúly fokozott kockázata között.31-33 Számos metabolikus és hormonális folyamat megváltozik alvás közben, és szorosan kapcsolódik az alvás-ébrenlét ciklushoz. Bár mind az idiopátiás hipersomniára, mind a narkolepsziára jellemző a hipersomnia, a narkolepsziára gyakran jellemző a töredezett éjszakai alvás és a rövid ideig tartó nappali alvási rohamok, míg az idiopátiás hipersomniára a hosszú alvási periódusok és a mély NREM alvás fokozott mennyisége jellemző34,35. A narkolepsziában előforduló töredezett és zavart alvás esetleg hatással lehet a testsúlyra és az anyagcsere-folyamatokra, de ezt a jelen vizsgálatban nem értékelték, és további vizsgálatot igényelhet.

Végeredményeink a kataplexiás narkolepsziában a túlsúlyra és az elhízásra való hajlamot jelzik, amely nem korrelál a CSF hipokretinhiánnyal vagy a leptinszintekkel, és nem általában a hipersomniával, de más mechanizmusok révén összefügghet a narkolepsziás állapottal.

TISZKOLÓZUSNYILATKOZAT

Ez nem iparilag támogatott vizsgálat volt. A szerzők nem jelezték pénzügyi összeférhetetlenségüket.