Az antipszichotikumok alkalmazása BD-ben az 1960-as évekre nyúlik vissza, túlnyomórészt az akut fázisban, placebóval (Klein és Oaks 1967) és lítiummal szemben, akut mániában (Prien et al. 1972), valamint funkcionális pszichózisban (Johnstone és mtsi. 1988). A Prien és munkatársai által végzett vizsgálat a lítiumhoz hasonló hatékonyságot talált akut mániában, utóbbi pedig a pimozidnak – bár a lítiumnak nem – jelentős hatását a pszichotikus tünetekre, differenciálatlan pszichózisban. Az antipszichotikus hatékonyság akut mániában egyértelmű, a metaanalízis alapján a haloperidol hatékonysága nagyobb, mint a lítiumé (SMD 0,19), a vegyületek közötti heterogenitással, ahol a legnagyobb hatékonyságot elsősorban a dopaminantagonisták, például a haloperidol mutatják (Cipriani et al. 2011).
A fenntartó kezelésre szánt antipszichotikumokkal kapcsolatos legkorábbi megfigyeléses vizsgálat a klozapin alkalmazása tűnik a rezisztens hangulatzavarok kezelésére szolgáló szolgálatot látogató személyeknél (Zarate és mtsi. 1995). A második generációs antipszichotikumok (SGA-k) egyik előnye az volt, hogy az első generációs antipszichotikumokhoz (FGA-k) képest kevésbé hajlamosak mozgászavarokat okozni, egy 2017-es metaanalízis szerint a tardív diszkinézia tekintetében statisztikailag szignifikáns különbség volt az osztályok között (körülbelül 20% a 30%-hoz képest), az FGA naiv alanyoknál pedig alacsonyabb prevalenciával (körülbelül 7%) (Carbon és mtsi. 2017). Más mellékhatások, például a metabolikus hatások gyakoribbak az SGA-k esetében (lásd alább). A BD fenntartó kezelésében alkalmazott SGA-k 2017-es szisztematikus áttekintése és metaanalízise 15, 6 hónaptól 2 évig tartó RCT-t és egy 4 évig tartó megfigyeléses vizsgálatot foglalt magában (Lindström és mtsi. 2017). Ez a monoterápiát és a lítium, a nátrium-valproát vagy a lamotrigin kiegészítő terápiáját vizsgálta. A vizsgált antipszichotikumok között szerepelt az olanzapin (4 vizsgálat), a kvetiapin (4 vizsgálat), az aripiprazol (3 vizsgálat), a riszperidon (3 vizsgálat) és a ziprasidon (1 vizsgálat). A metaanalízisek szerint az antipszichotikus monoterápia jobbnak bizonyult a placebónál az általános visszaesési kockázat csökkentése tekintetében (olanzapin: RR 0,52 (95% CI 0,38-0,71), 2 vizsgálat; quetiapin: HR 0,37 95% CI 0,31-0,45), 2 vizsgálat; risperidon: 0,61 (95% CI 0,47-0,80), 2 tanulmány), bár a GRADE alapján a tanulmányok minősége nagyon gyenge volt. A hagyományos hangulatstabilizátorok (lítium/valproát/lamotrigin) kiegészítőjeként az akut kezelésre reagáltaknak adott aripiprazol kedvező hatást mutatott (RR 0.65, 95% CI 0,50-0,85; 2 tanulmány), olanzapin (RR = 0,49 (95% CI 0,27-0,91; egy tanulmány), quetiapin (RR 0,38, 95% CI 0,32-0,46; 2 tanulmány) és ziprasidon (RR 0,62, 95% CI 0,40-0,96; 1 tanulmány). A riszperidon hosszú hatású injekcióval (LAI) végzett egyik vizsgálat az 1. bipoláris zavarban szenvedő és az előző évben 4 vagy több epizódot elszenvedett személyek esetében a metaanalízisben nem volt statisztikailag szignifikáns a mániás vagy depressziós visszaesés tekintetében, bár a szokásos kezelés kiegészítéseként alkalmazott placebóhoz képest előnyösnek bizonyult az 52 hetes követés során, mivel 2,3-szor csökkent a visszaesés kockázata bármely hangulati epizódra (Macfadden és mtsi. 2009). A kvetiapinnal történő kiegészítő kezelés volt az egyetlen olyan gyógyszer, amely mind a mániás (RR 0,39, 95% CI 0,30-0,52; 2 vizsgálat), mind a depressziós (RR 0,38, 95% CI 0,29-0,49; 2 vizsgálat) epizódokat csökkentette. Egy kivételével valamennyi vizsgálat dúsított elrendezésű volt, azaz a betegek a randomizálás előtt szedték a gyógyszert, ami lényegében a szelekciós torzítás egy formája. Az RCT-k közül kettőben bipoláris 2-es zavarban szenvedők vettek részt (1. táblázat).
A kiegészítő kezelésben alkalmazott abbahagyási arányok a 0,66-os (ziprasidon) és a 0,66-os (ziprasidon) kockázati arány között változott.89 (aripiprazol) között, és az összes antipszichotikum metaanalízise során súlygyarapodást (> 7%-os növekedésként definiálva) észleltek.
A jelen áttekintésben nem vizsgált antipszichotikum volt a lurasidon, amely a bipoláris depresszió akut kezelésére lítium és divalproex mellett monoterápiaként és kiegészítő kezelésként rendelkezik FDA-engedéllyel, valamint az aszenapin, amelyet nemrégiben vizsgáltak fenntartó vizsgálatban. A luraszidon monoterápiájának vagy a lítiummal vagy divalproexszel történő kiegészítő kezelésének 6 hetes, kettős vak, placebokontrollos RCT-jét követően a résztvevőket a luraszidon monoterápiaként vagy kiegészítő kezelésként történő 6 hónapos kiterjesztett vizsgálatára randomizálták. Bár nem elsődleges eredmény, a monoterápiás csoportban 1,3%-ban, a kiegészítő csoportban pedig 3,8%-ban fordult elő kezeléssel járó mánia. A kiterjesztett vizsgálatban a kiindulási válaszadók közül a monoterápiás csoportban 10,2% teljesítette a depresszió visszaesésének post hoc kritériumait a kezelés 6 hónapja alatt, a kiegészítő terápiás csoportban 10,2% teljesítette a visszaesés kritériumait. A vizsgálat jellege miatt nehéz összehasonlítani a depresszió és a mánia visszaesését más kezelésekkel, bár meg kell jegyezni a mániás visszaesés alacsony előfordulását (Ketter és mtsi. 2016). Az aszenapin fenntartó terápiával nemrégiben végzett 26 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat 253 bipoláris zavarban szenvedő személyen statisztikailag szignifikánsan hosszabb időt talált bármely hangulati epizód (mániás vagy depressziós) kiújulásáig, HR = 0,16 a mániás epizódra, HR = 0.35 a depressziós epizód esetében, bár a vegyes epizódok esetében nem (bár a vizsgálat lehet, hogy alulpowerelt volt, mivel ezek post hoc elemzések voltak) (Szegedi et al. 2018) (Szegedi et al. 2018).
Az irodalomhoz hozzá kell adni a hosszú hatású injekciók (LAI) RCT-it. Az aripiprazol-depot randomizált, placebokontrollált 52 hetes vizsgálata kedvező hatást mutatott a bipoláris 1 betegségben, 0,45-ös kockázati aránnyal bármely hangulati epizód kiújulásában, ami túlnyomórészt mániás epizódoknál volt megfigyelhető, tükrözve az orális aripiprazolra vonatkozó bizonyítékokat (Calabrese és mtsi. 2017). Két, 18 és 24 hónapos időtartamú vizsgálatból (Quiroz és mtsi. 2010; Vieta és mtsi. 2012) a rizperidon LAI esetében is hasonló hatékonyságot tapasztaltak placebóval szemben a visszaesés megelőzésében, a mániás, hipomániás vagy vegyes tünetek esetében 0,42-es kombinált kockázati aránnyal, bár a depresszió visszaesésére nem. A LAI versus orális antipszichotikumok három vizsgálatát összefoglaló áttekintés nem talált különbséget a visszaesési arányokban, bár az érzékenységi elemzés előnyöket mutatott ki a gyorsan ciklikus betegségben szenvedőknél (Kishi és mtsi. 2016).
Az első olyan vizsgálat, amely az antipszichotikus monoterápia és a lítium hatékonyságát hasonlította össze a BD-ben a visszaesés megelőzésében, az olanzapint vizsgálta a lítiummal szemben bármely hangulati epizód visszaesése esetén. Ez magában foglalta a 6-12 hétig tartó nyílt címkés együttkezelést, a 4 héten át tartó kettős vak koptatást és a 48 hétig tartó kettős vak monoterápiát. Az olanzapin nem bizonyult rosszabbnak az elsődleges kimenetel, a bármilyen hangulati epizód miatti kórházi kezelés tekintetében (Tohen és mtsi. 2005). Egy 2014-es metaanalízis, amelyet Miura és munkatársai készítettek, páronkénti és hálózati metaanalízist végzett a BD fenntartó fázisában alkalmazott kezelések hatékonyságát és tolerálhatóságát vizsgálva. A hálózati metaanalízis kiküszöböli a hagyományos metaanalíziseknél tapasztalt problémákat, ahol páronkénti összehasonlításokat végeznek, és lehetővé teszi a különböző beavatkozások közötti összehasonlítást, mivel a hálózaton belül van egy közös összehasonlító elemző. A hálózatelemzésbe 33 vizsgálatot vontak be, amelyek 17 vegyületet/kombinációt vizsgáltak. A vizsgált antipszichotikumok az aripiprazol, az olanzapin, a paliperidon, a kvetiapin és a risperidon LAI voltak. Megállapította, hogy az aripiprazol, a karbamazepin, az imipramin és a paliperidon kivételével valamennyi beavatkozás hatékonyabb volt a visszaesés megelőzésében, mint a placebo. Meg kell jegyezni, hogy az aripiprazolról szóló újabb tanulmányokat nem vették figyelembe. A depresszió visszaesésének megelőzésében csak a lítium és a kvetiapin volt hatékonyabb a placebónál. A bizonyítékok minősége változó volt, a legjobb bizonyítékok a lítiummal kapcsolatban álltak rendelkezésre, más kimenetelek (pl. szociális működés) mellett. Ennek alapján a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a lítiumnak továbbra is a fenntartó kezelés első számú terápiájának kell maradnia (Miura és mtsi. 2014). Ami a fenntartó kezelés e metaanalíziséből szembetűnő, az a hatás hasonlóságának mértéke az akut kezelési vizsgálatokban tapasztaltakhoz – erre Taylor is rámutatott, aki szoros összefüggést talált a visszaesés megelőzésére vonatkozó legjobb hatásbecslések és a placebóval szemben a más hálózati metaanalízisekben jelentett akut epizódok válaszadási arányai között (korreláció mániás vagy vegyes epizódok esetében, r = – 0,91, p = 0,01), és hasonló tendencia a depressziós epizódok esetében (r = – 0,79, p = 0,06) (Taylor 2014). Ez valódi hatásra utal, szemben a statisztikai artefaktummal, és azt is sugallja, hogy az akutan hatékony kezelések a profilaxisban is hatékonyak lehetnek. Ezt nemrégiben ugyanennek a szerzőnek a metaanalízise is alátámasztotta, amely kimutatta, hogy a lítiumnak akut hatása van a mániás visszaesésre, 4 héten belül (Taylor 2018).
Az USA-ban és az EU-ban a depresszió visszaesésének megelőzésére engedélyezett lamotrigin meglévő bizonyítékait figyelembe véve a túlnyomórészt depressziós epizódokkal járó bipoláris 1-es betegségben szenvedőknél (Goodwin et al. 2004) érdemes összehasonlítani a hatékonyságát az antipszichotikumokkal – különösen a depressziós epizódot követő BD esetében. A Miura-féle hálózati metaanalízis (fentebb) (Miura és mtsi. 2014) a lamotrigin esetében 0,69 (95% CI 0,5-0,94) hatásméretet adott a depressziós epizód, a visszaesés vagy a kiújulás tekintetében. Az antipszichotikumok esetében az olanzapin 0,8 (95% CI 0,57-1,12), a kvetiapin 0,48 (95% CI 0,34-0,67), a risperidon LAI 1,32 (95% CI 0,84-2,09), a lítium esetében pedig 0,76 (95% CI 0,61-0,93) volt az összehasonlító érték. Pragmatikus szinten a lamotrigint gyakran adják más fenntartó kezeléshez, beleértve az antipszichotikumokat is, és az irodalomhoz fontos hozzájárulás a CEQUEL vizsgálat (Geddes és mtsai. 2016). Ebben a kettős vak, placebokontrollos RCT-ben új depressziós epizóddal rendelkező személyeket vontak be lamotriginbe vagy placebóba, és a depressziós tünetek csökkenését találták (a Quick Inventory of Depressive symptomatology-self report (QIDS-SR) segítségével mérve 12 hét és 52 hét után (ez utóbbi statisztikailag szignifikáns, – 2,69, 95% CI – 4,89 és – 0,49 között]; p = 0.017), nagyobb javulással azoknál, akik nem kaptak folsavat.
Az antipszichotikumok egyetlen fenntartó vizsgálatában az első epizód utáni mániában 61 olyan első epizódos mániás pszichózisban szenvedő személyt vettek fel, akiknek tünetei reagáltak a quetiapinre és a lítiumra, és randomizálták őket quetiapinre (átlagos dózis 437,5 mg) vagy lítiumra (átlagos szint 0,6 mM). Vegyes modellű, ismétlődő mérési elrendezéssel a lítiumot a klinikai mérések (Young Mania Rating Scale (YMRS), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), klinikai globális benyomás) és a funkcionálás tekintetében jobbnak találták a kvetiapinnál (Berk és mtsi. 2017; Geddes és mtsi. 2016).
A fenntartó kezelés gyógyszerhatékonyságára vonatkozó ismeretek és a BD klinikai képének összekapcsolására törekedve Popovic és munkatársai (2012) 24 hétnél hosszabb ideig tartó vizsgálatokat elemeztek, és polaritási indexet rendeltek hozzá, számértéket adva a depresszióval szembeni profilaktikus hatásoknak (< 1) és a mániának (> 1). Ilyen például az aripiprazol esetében a 4,38 és a lamotrigin esetében a 0,4. Ez intuitívan vonzó, bár az egyenértékű hatékonyságú vegyületek esetében (pl. lítium, 1,39 és kvetiapin, 1,14) az értelmezés nehezebb lehet.
A hatékonyságot illetően egy nemrégiben végzett országos (finn) regiszteres vizsgálat a bipoláris zavarban szenvedők rehospitalizációját vizsgálta, átlagosan mintegy 7 éven keresztül. Megállapította, hogy a riszperidon LAI (HR, 0,58 ), a gabapentin (HR, 0,58 ), a perfenazin hosszú hatású injekció (HR, 0,60 ) és a lítium-karbonát (HR, 0,67 ) a pszichiátriai rehospitalizáció legalacsonyabb kockázatával járt együtt. A szerzők elismerték a lehetséges zavaró tényezőket, bár az egyéni variabilitást úgy igazították ki, hogy minden egyes beteget saját kontrollként használtak (Lähteenvuo és mtsi. 2018; Popovic és mtsi. 2012; Berk és mtsi. 2017). A LAI-k javasolt alkalmazása érdekes, tekintettel a BD-ben megfigyelhető gyógyszeres kezeléshez való nem ragaszkodás mértékére (20-66%) (Lingam és Scott 2002), bár a skizofrénia RCT-kből származó irodalom szerint nincs különbség a visszaesési arányban az orális gyógyszeres kezeléshez képest (Kishimoto et al. 2014).
A lítium fölényét egy naturalisztikus vizsgálat is alátámasztotta, amely egy körülbelül 500 BD-s személyt tartalmazó brit alapellátási adatbázis felhasználásával készült, és amelyben a szerzők az olanzapin, a kvetiapin, a lítium és a nátrium-valproát monoterápia alkalmazását vizsgálták. Vizsgálták a kezelés kudarcát, amelyet más pszichotróp gyógyszer hozzáadásaként vagy abbahagyásaként definiáltak, és a leghosszabb időt a kudarcig a lítium esetében találták, 2,05 évet (95% CI 1,63-2,51), szemben a kvetiapin 0,76 évével (95% CI 0,64-0,84), a valproát 0,98 évével (95% CI 0,84-1,18) és az olanzapin 1,13 évével (95% CI 1,00-1,31) (Hayes és mtsi. 2016). A szerzők számos zavaró tényezőt tudtak kontrollálni, bár a mániás vagy depressziós epizódok hatását nem tudták figyelembe venni.