Alai

Clinical reports

Patient 1

Patient 1 egy 53 éves férfi volt, a 2. és 3. esetek apja. A beteg koraszülöttként született. Középiskolai érettségit szerzett, majd különböző munkakörökben (kertész, kőműves, darukészítő) helyezkedett el, rövid idő után gyakran elbocsátották. Édesanyját (79 éves) magas vérnyomás, édesapját (80 éves) inzulinfüggő diabetes mellitus és stroke sújtotta. A betegnek volt egy 55 éves testvére, aki szintén cukorbetegségben szenvedett. Először 53 éves korában vizsgálták ki, miután gyermekeinél 21-es kromoszóma deléciót állapítottak meg.

A klinikai vizsgálat enyhe arcdiszmorfizmusokat dokumentált, mint például mélyen ülő szemek, nagy fülek és elálló orr (1a. ábra). A neurológiai vizsgálat enyhe fejtremort és poszturális kézremegést mutatott ki. A nukleáris mágneses rezonancia (NMR) periventrikuláris fehérállományi hiperintenzitást és megnagyobbodott cisterna magna-t dokumentált. Az elektromiográfia (EMG) a nervus medianus kétoldali beszorulását mutatta ki a csuklónál. A beteg alig működött együtt és meglehetősen nyugtalan volt. Gyakran mutatott hajlamot arra, hogy nagyon pozitív képet adjon magáról. A nyelvezete meglehetősen egyszerű volt. A DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) szerinti értékelés pszichotikus zavart dokumentált, üldözési téveszmével. Jól dokumentálták a nagyfokú agresszivitást és a viselkedéskontroll károsodását, valamint az alkoholfogyasztást. A teljes IQ 87 volt, jelentős eltérés nélkül a verbális alvizsgálatok (Verbális IQ = 88,) és a teljesítménytesztek (Teljesítmény IQ = 88) között. A verbális altesztek gyenge figyelmi képességeket, rövid távú memóriát és az iskolai és kulturális tapasztalatok révén szerzett ismeretek korlátozott tárházát dokumentálták. Az absztrakt gondolkodás és a megértés nagyon egyszerű volt, a verbális összefüggések és a társadalmi ismeretek szintézisének korlátozott képességével. A számítási készségek szintén nagyon korlátozottak voltak, csakúgy, mint a logikai-deduktív és absztrakt gondolkodás.”

2. beteg

A 2. beteg az 1. beteg legidősebb gyermeke volt. Terhesen született császármetszéssel (súlya 2900 g). 18 hónaposan kezdett járni, és 14 hónaposan mondta ki az első érthető szavakat. 3 évig járt óvodába, és 7 évesen kezdte az általános iskolát. Ezután értelmi fogyatékosok számára fenntartott szakiskolába járt. Először 20 éves korában értékelték, mert enyhe értelmi fogyatékossága miatt az iskolában külön pedagógust igényelt, és autisztikus jellegű vonásokat mutatott.

A klinikai vizsgálat durva arcot mutatott, alacsonyan álló tarkószőrzettel, frontális alopeciával, kiemelkedő homlokkal, kis szájpadhasadékkal, kiemelkedő orral, prognathizmussal és nagy fülekkel (1a. ábra). A neurológiai vizsgálat enyhe poszturális kézremegést és megváltozott szakkádikus szemmozgást mutatott ki. A 18 éves korában végzett mágneses rezonanciás képalkotás (MRI) enyhe periventrikuláris fehérállomány-hiperintenzitást és megnagyobbodott cisterna magna-t mutatott. Az EMG enyhe szenzomotoros axonális neuropátiát és autonóm diszfunkciót mutatott ki. A vizsgálat során a beteg megfelelő szintű figyelmet és koncentrációt mutatott. A DSM-IV diagnózis DSM-IV kritériumai szerinti kiértékelése kényszeres-megszállottsági zavar jelenlétét dokumentálta. A beteg éjszakánként előforduló falási rohamokra és kényszeres dohányzásra (60 cigaretta/nap) utalt. Kellően autonóm és munkaképes volt. Globális IQ-ja 79 volt (határszint), a verbális alvizsgálatok (verbális IQ = 79) és a teljesítménytesztek (teljesítmény IQ = 82) közötti eltérés nélkül. Jó szövegértési képességeket mutatott, de alacsony attitűdökkel rendelkezett a numerikus gondolkodásban és szegényes szókinccsel. A Stroop-teszttel vizsgált szelektív és fókuszált figyelem, a mentális kontroll és a válaszok rugalmassága elégtelennek bizonyult.

3. beteg

A 3. beteg egy 22 éves nő volt, az 1. beteg kisebbik gyermeke. Terhesen, császármetszéssel született (súlya 2600 g). Az első szavakat 18 hónapos korában mondta ki. Először 18 éves korában értékelték, mert enyhe értelmi fogyatékossága miatt az iskolában külön pedagógust igényelt.

A klinikai értékelés durva arcot mutatott, alacsonyan álló tarkószőrzettel, kis szájpadhasadékkal, kiemelkedő orral, nagy fülekkel és nagy, lapos szájjal (1a. ábra), amint azt az 1. és 2. esetben dokumentálták. A neurológiai vizsgálat enyhe poszturális kézremegést és normális szakkádikus szemmozgást mutatott ki. A vizuális és BAEP (Brainstem Auditory Evoked Potentials) kiváltott potenciálok normálisak voltak. Az audiometriai vizsgálat enyhe neuroszenzoros hipoacúziát dokumentált. Az EMG nem mutatott perifériás neuropátiára utaló jelet és enyhe autonóm diszfunkciót. Az MRI mega cisterna magna-t mutatott. A kognitív és viselkedéses vizsgálat során a beteg általában együttműködő és kooperatív volt. A beszélgetések során gyakran mutatott hajlamot arra, hogy gyors és impulzív válaszokat adjon. A DSM-IV kritériumai szerinti értékelés – az 1. és 2. beteghez hasonlóan – impulzivitás (kényszeres vásárlási zavar) jelenlétét mutatta ki. A kognitív értékelés 78-as határértékű IQ-t dokumentált, a verbális alvizsgálatok és a teljesítménytesztek között enyhe eltéréssel (verbális IQ = 81; teljesítmény IQ = 76). Amint azt a testvér dokumentálta, jó szövegértési készséggel rendelkezett, de alacsony attitűdökkel a numerikus gondolkodásban és szegényes szókinccsel. Emellett a szociális rálátás, a térérzékelés, a problémamegoldás, a logikus és szekvenciális gondolkodás korlátozottnak tűnt.

4. páciens

A 4. páciens 16 éves lány volt, két nem vér szerinti egészséges szülő lánya. Eseménytelen terhesség után terminusban született (születési súly: 3400 g, születési hossz: 50 cm). Az anyának egy korábbi terhesség során spontán vetélése volt.

A klinikai értékelés során néhány diszmorfikus jellegzetességet dokumentáltak, mint például alacsony hajvonal és szélesen elhelyezkedő mellbimbók. Az általános iskolában diszlexiával és diszkalkuliával összefüggő tanulási nehézségeket észleltek nála. Vizuális-praxis nehézségeket diagnosztizáltak nála, és a teljes skála IQ-ja a normál tartomány alsó határán volt (77), jelentős eltérésekkel a verbális (IQ = 100) és a teljesítmény (IQ = 59) pontszámok között. A neuropszichológiai vizsgálaton a páciens alacsony önértékelésről, erős bizonytalanságról és gyenge szociális alkalmazkodási készségről tett tanúbizonyságot. Major depressziós epizódok, szorongással és szorongással együtt, valamint viselkedési dezorganizáció is jól dokumentálható volt. Az írásbeli kommunikációs készségek mélyen károsodtak a hiányos vizuospatialis szerveződés és a globális mozgáskárosodás miatt. A nő 6 éves korában kezdett fokozatosan hízni, 15 éves korában pedig primer amenorrhoea alakult ki nála. 13 éves korában thelarche és pubarche jelentkezett, és az apai törzskönyvben késleltetett pubertásról számoltak be. Bár a GnRH-stimulációs teszt az LH és az FSH pubertás válaszát mutatta (az LH csúcs 12,7 mU/ml, az FSH csúcs 11 mU/ml), az ösztradiol (E2) koncentrációja 40 pg/ml volt (normális pubertásértékek >15 pg/ml), az FSH és az LH csúcsok a hypothalamus-hypophysis-gonádális tengely funkcionális éretlensége alapján alacsonyabbak voltak az életkorban elvártnál. Az agyi MRI mind az elülső, mind a hátsó agyalapi mirigy normális jelét mutatta, normális agyalapi mirigyszárral. A kontrasztanyaggal végzett MRI kiemelte egy mikroadenoma (35 mm) jelenlétét a hipofízis közepén.

5. beteg

Az 5. beteg egy 6 éves fiú volt, két nem vér szerinti egészséges szülő fia. Apja csecsemő- és gyermekkori idiopátiás fokális epilepsziában szenvedett, az anya egészséges volt. Eseménytelen terhesség után koraszülöttként született (születési súly: 3070 g, születési hosszúság: 50 cm). A vizsgálati személynek volt egy heterozigóta ikertestvére is, akinek neurológiai értékelése normális volt, IQ-pontszáma normális (88) és elhízott.

Egy enyhe pszichomotoros késésről számoltak be, mivel a vizsgálati személy mindössze 5 hónapos volt. Az expresszív nyelv késését 2 éves korában mutatták ki, a beszéd nagyon gyenge és egyszerű volt. A személyes autonómia készségek (pl. WC-tanulás, rutinszerű öltözködés és evőeszközhasználat) szintén mélyen károsodtak. Ebben az életkorban a betegnek kétoldali írisz- és choroidális kolobómája, a bal szem Duane 3. típusú szindrómája (1a. ábra), mindkét kar és láb hipotóniája és fejlődési koordinációs zavara (DCD) volt, amit a Movement Assessment Battery for Children (MABC) is megerősített, az 5. percentilis alatti pontszámmal. A páciens IQ-ja határeset volt, és elkötelezett pedagógus támogatására volt szüksége. Hiányzott továbbá a proaktivitás a kapcsolati játékban és a nyelvi kifejezéshez való hozzáférésben, amit egyszerű beszéd jellemzett csökkent szókinccsel. A nukleáris mágneses rezonanciával (NMR) végzett műszeres vizsgálat a corpus callosum, a vermis inferior és a pons hypoplasiáját, valamint a hatodik koponyaideg lefutásának kétoldali anomáliáit mutatta ki.

Hagyományos és molekuláris kariotipizálás

A három érintett családtagban (1-3. beteg) a kariotipizálás és az array-CGH analízis a 21q kromoszóma mintegy 10,6 Mb-os interstitiális delécióját mutatta ki (chr21:21,754,822-32,380,347, hg38), és kizárta más genomiális egyensúlyhiány jelenlétét (1. táblázat, 1b és c ábra). A 4. betegnél mind a kariotípus, mind az array-CGH nagyobb, körülbelül 14,5 Mb kiterjedésű deléciót mutatott ki (chr21:13,048,294-27,532,614, hg38; 1. táblázat, 1b. és c. ábra). Más jelentős kromoszómaátrendeződést nem mutattak ki a próbált személynél, és a szülői GTG-sávos kariotípusok normális kromoszómaállományt mutattak. Az 5. esetben az array-CGH két genomiális átrendeződést mutatott ki: arr 21q11.2q21.3 (14,000,146-27,785,985)x1 (1. táblázat, 1b. és c. ábra), valamint a 16p11.2 kromoszómán (OMIM 613444) a tipikus 220 kb-os deléciót, arr 16p11.2 (28,813,473-29,030,738)x1. A szülők GTG-sávos kariotípusa normális volt, és az array-CGH-elemzés megerősítette, hogy a nagy 21q deléció de novo jelent meg gyermekükben. Ezzel szemben a 16-os kromoszómán történő átrendeződést az anyában és a probandus heterozigóta ikertestvérében is kimutatták. Eseteink molekuláris és klinikai adataira a ClinVar adatbázisban (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar) hivatkoztunk: (#SCV000239859), 4. beteg (#SCV000239860), 5. beteg (#SCV000239861).

.