A herpeszvírus családba tartozó EBV és CMV élethosszig tartó látens fertőzést hoz létre. A felnőttek több mint 90%-a szerezte meg ezt a két vírust . Az alacsonyabb társadalmi-gazdasági helyzetű családokból származó csecsemők általában valamivel korábban fertőződnek, mint a jobb helyzetű családokból származók. A fejlett országokban az elsődleges EBV-fertőzés gyakran késleltetve, serdülőknél és fiatal felnőtteknél jelentkezhet, míg a fejlődő országokban az EBV VCA elleni IgG antitestek prevalenciája ötéves korig akár 80% is lehet anélkül, hogy kimutatható tünetekről számolnának be. Ebben a vizsgálatban mindössze 63 hat év alatti gyermek (38,4%) volt EBV elsődleges vagy korábbi fertőzéssel. Annak oka, hogy ez az arány jóval alacsonyabb, mint a korábbi tanulmányoké, az lehet, hogy az ebbe a vizsgálatba beválogatott objektumok az IM bizonyos tüneteit mutatták. Egyes szerzők megjegyezték, hogy az EBV-vel szembeni anyai antitestek, amelyek többsége négy hónapos korig eltűnik, a fertőzés megelőzésére szolgálhatnak a korai csecsemőkorban . Az EBV primer fertőzés 2-3 hónappal az anyai antitestek eltűnése után is előfordulhat a csecsemőknél , ami azt jelenti, hogy az EBV primer fertőzés a csecsemőknél hat hónapos korban is előfordulhat. Egy 2001-es hongkongi tanulmány szerint az EBV primer fertőzés legkorábban nyolc hónapos korban jelentkezett egyes csecsemőknél, míg a mi vizsgálatunkban a legfiatalabb EBV múltbeli fertőzéssel (VCA-IgG és EBNA-IgG pozitív) csecsemő csak két hónapos volt. Ennek ki kell zárnia az anyai EBV-VCA és EBNA elleni antitestek által nyújtott védelem lehetőségét.
Az EBV/CMV fertőzésre adott védekező válaszok lehetnek korlátozottak vagy nagyon széles körűek, ami a fertőzés változatos klinikai manifesztációihoz vezet. A primer fertőzésben szenvedő betegek többsége általában tünetmentes, kivéve az akut fertőző mononukleózist, amely Kínában a 3-6 éves korosztályba tartozó gyermekeknél a leggyakoribb . Eredményeink azt mutatták, hogy az EBV primer fertőzésben szenvedő betegeknél az egyetlen jelentős különbség a korábbi fertőzésben szenvedő vagy fertőzés nélküli betegekhez képest a lymphadenopathia nagyobb előfordulása és a hosszabb kórházi tartózkodás volt. A CMV primer fertőzéses csoportba tartozó betegeknél hosszabb volt a kórházi tartózkodás és nagyobb gyakorisággal fordult elő szájpadláspetechia, hepatomegália, splenomegália, atípusos limfociták > 10% és kóros májfunkció, de kevesebb kiütés, mint a másik két csoportban. Ez arra utalt, hogy a CMV-fertőzött csoportok klinikai jellemzőinek különbségei sokkal korábban jelentkeztek, mint az EBV-fertőzött csoportokéi. Ezenkívül ebben a vizsgálatban hét gyermeknél mind az EBV, mind a CMV primer fertőzése kimutatható volt. Mindannyian az IM tipikus manifesztációival és a hepatomegália (57,1%), a splenomegália (57,1%) és a májfunkciós rendellenességek (80,0%) nagy gyakoriságával jelentkeztek. A más kórokozókkal való társfertőzés aránya elérte a 100%-ot (5/5), a multipatogén fertőzés prevalenciája pedig elérte a 80%-ot (4/5), ami magasabb volt, mint az egyetlen EBV- vagy CMV-fertőzésben szenvedő gyermekeké. Egyes szerzők beszámoltak olyan gyermekek eseteiről, akiknél mind az EBV-, mind a CMV-fertőzés fennállt, és megjegyezték, hogy a betegség lefolyása ezeknél a gyermekeknél hosszabb volt, de az utolsó szó még nem esett arról, hogy az EBV és a CMV együttes fertőzése okozhat-e egyéb súlyosabb klinikai tüneteket.
Az EBV/CMV primer fertőzés betegségspektruma igen változatos, a leggyakoribb megnyilvánulás az IM. A legtöbb Kínán kívül publikált tanulmányban az EBV-fertőzött gyermekek mintegy 50%-ánál alakul ki IM , és a mi vizsgálatunkban is hasonló volt az IM aránya (52,5%), ami sokkal magasabb, mint más kínai tanulmányokban. A legtöbb kínai tanulmányban az IM aránya a betegség spektrumában csak kb. 20%, és a leggyakoribb hatás a légúti fertőzés (kb. 40%, szemben a mi vizsgálatunkban mért 30%-kal). Az EBV-fertőzés betegségspektruma változatosabb, mint a CMV-fertőzésé. Az IM és a légúti fertőzés mellett Kawasaki-kórról, anafilaxiás purpuráról, idiopátiás trombocitopéniás purpuráról, kanyaróról, asztmáról, juvenilis reumatoid arthritisről és egyéb szövődményekről is beszámoltak. Más betegségekről is beszámoltak, többek között vírusos agyvelőgyulladásról, arcbénulásról, szívizomgyulladásról, limfómáról, hemofágocita szindrómáról és szisztémás lupus erythematosusról. A manifesztációk összetettsége és az EBV/CMV primer fertőzés betegségspektrumának sokfélesége azt sugallja, hogy gyermekorvosainknak a diagnózist átfogó elemzés alapján kell felállítaniuk.
Vizsgálatunk figyelemre méltó megállapítása volt, hogy a gyermekek több mint 60%-ánál több más kórokozó együttes fertőzése is fennállt az EBV/CMV-vel. Az EBV nélkül kimutatható CMV-antitesteket tartalmazó csoportokban ez az arány elérte a 81,3%-ot. A leggyakoribb kombináció két kórokozóval való együttes fertőzés volt. Az EBV/CMV fertőzést kísérő többszörös fertőzésekkel kapcsolatos kutatások viszonylag ritkák. A vegyes fertőzés előfordulási gyakorisága a korábbi vizsgálatokban kevesebb, mint 10% a kisgyermekeknél IM-ben, a leggyakoribb kombináció pedig a két másik kórokozóval való együttes fertőzés volt . Ezzel szemben mi sokkal nagyobb gyakoriságot találtunk a kettőnél több kórokozóval való társfertőzésben.
A társfertőzés gyakoriságában mutatkozó különbségek az érintett etiológiai ágensek különböző típusainak vagy az alkalmazott különböző diagnosztikai módszereknek tudhatók be . A vizsgálatunkban kimutatott 12 légúti kórokozó mindegyike hideg és száraz környezetben aktív. Lehetséges, hogy ezek a kórokozók társulnak az EBV/CMV-vel, mivel az év ugyanazon időszakában keringenek a leggyakrabban . Az IIF módszer alkalmazása a légúti kórokozók elleni antitestek kimutatására egy másik oka lehet a vizsgálatunkban tapasztalt magasabb társfertőzési aránynak. Az IIF csak minőségi módszer az antitestek kimutatására, és az IgM antitestek megléte nem garantálja, hogy a gyermek egyidejűleg több kórokozóval is fertőződött. A legtöbb vizsgálatban az IgM-antitestek az akut légúti fertőzésben szenvedő gyermekek több mint 70%-ánál kimutathatók a fertőzés kezdetétől számított egy héten belül, majd az IgM-szint fokozatosan csökken, és három hónappal a fertőzés kezdetét követően nem lesz kimutatható. Így az antitestek kimutatására szolgáló IIF-módszer csupán azt jelezheti, hogy a gyermek a mintavételt megelőző egy hét és három hónap között fertőződött egy légúti kórokozóval .
A több patogénnel fertőzött betegeknél az EBV/CMV lehet elsődleges, másodlagos vagy másodlagos kórokozó. Reaktiválódhat egy másik kórokozóval való fertőzés során, vagy esetleg az immunfunkció elnyomása révén előidézheti valamely más organizmus fertőzését. Mi az utóbbi hipotézist részesítjük előnyben. Az EBV/CMV fertőzéshez kapcsolódó átmeneti immunszuppressziót jól leírták. Az akut EBV-vel összefüggő IM korai fázisában a CD8 T-limfociták drámai antigénvezérelt klonális expanzióját észlelték abnormálisan alacsony CD4+/CD8+ arány mellett . Továbbá a B-sejtek működése károsodott és az egyéb kórokozók elleni antitesttermelés gátolt volt , de ezek a rendellenességek a lábadozó fázisban eltűntek. Ez azt mutatja, hogy az EBV-fertőzés mind a sejtközvetített, mind a humorális immunitást befolyásolhatja, és széles körű átmeneti immunszupressziót okoz. Ez az immunszuppresszió elég súlyos lehet ahhoz, hogy egyes EBV-fertőzött egyéneknél másodlagos fertőzéseket okozzon, amint azt az EBV-vel fertőzött betegeknél jelentett súlyos kanyaró és súlyos RSV tüdőgyulladás is mutatja. Az azonban, hogy az EBV/CMV fertőzés okozza-e a vegyes fertőzést, vagy az EBV/CMV fertőzés együtt jár-e ezekkel a betegségekkel, további vizsgálatot érdemel.
Ebben a vizsgálatban a tünetek és a fizikai tünetek az EBV/CMV elsődleges fertőzésben és több kórokozóban szenvedő betegeknél tűntek a legsúlyosabbnak. Bár nincsenek hasonló jelentések, az EBV/CMV-vel és egyetlen más kórokozóval, például CP-vel vagy RSV-vel társfertőzött betegeknél súlyosabb tünetekről számoltak be . A többszörösen fertőzött betegeknél a 12 további kórokozó eloszlása nem véletlenszerű (6. táblázat). Bizonyos kórokozókkal való együttes fertőzés a vártnál gyakrabban fordul elő az EBV/CMV elsődleges fertőzésben szenvedő betegeknél: A CP és a PIV 3 gyakrabban fordult elő, ezzel szemben mindhárom baktérium ritkábban. Korábban nem számoltak be hasonló eredményekről.
Összefoglalva, az EBV/CMV-fertőzéssel felvett gyermekeknél gyakori multipatogén fertőzéseket találtunk, és e kórokozók eloszlása nem volt véletlenszerű. Ennek ellenére, mivel az EBV/CMV és több kórokozó együttes fertőzésében szenvedő gyermekek többsége súlyosan érintett, a diagnózis felállítása nagyon fontos. További vizsgálatokra van szükség a különböző kórokozók által okozott társfertőzés patogenezisének és kölcsönhatásainak tisztázására.
Tanulmány felépítése
Az esetek kiválasztása
A retrospektív vizsgálatba százkilencven beteget vontak be, köztük 120 fiút és 70 lányt, akik életkora 1-164 hónap között volt (átlag 43,5 ± 35,4 hónap). Mindannyian a kínai Wuhan Egyetem Zhongnan Kórházába kerültek be 2008 augusztusa és 2009 szeptembere között IM gyanújával, mivel (1) az EBV-vel kapcsolatos tünetek közül legalább három, azaz láz, kiütés, nyirokcsomó-gyulladás, torokgyulladás, szájüregi petechia, hepatomegália vagy splenomegália, vagy (2) hét napnál hosszabb ideig tartó láz jelentkezett. Ezenkívül minden EBV-asszociált rosszindulatú betegséget, mint például a rosszindulatú limfómát és a krónikus aktív EBV-fertőzést kizárták.
Előfordulási definíció
EBV-fertőzött betegek
Primer fertőzés: A víruskapszid-antigén (VCA) IgM jelenlétét hagyományosan az akut EBV-fertőzés diagnosztizálására használják. A VCA-IgM azonban általában átmeneti és gyorsan eltűnik, és a teszt nem feltétlenül elég érzékeny . Ezért vizsgálatunkban alternatív megközelítést alkalmaztunk az elsődleges EBV-fertőzés meghatározására, amely vagy a korai antigénhez (EA) pozitív IgG vagy alacsony affinitású anti-VCA-IgG vagy mindkettő kimutatását jelenti.
Múltbeli fertőzés: pozitív IgG a VCA-val és IgG az Epstein-Barr nukleáris antigénnel (EBNA) szemben, vagy magas affinitású anti-VCA-IgG kimutatása VCA-IgM és EA-IgG nélkül.
Fertőzöttség nélkül: nem mutattunk ki EBV elleni antitesteket.
CMV-fertőzött betegek
Primer fertőzés: CMV-IgM pozitív.
Múltbeli fertőzés: CMV-IgG kimutatása CMV-IgM nélkül.
Nem fertőzött: nem mutattak ki CMV elleni antitesteket .
Eljárások
Ebben a vizsgálatban minden gyermektől perifériás vérmintát vettek a gyermekosztályra történő felvétel első 24 órájában. Az EBV-vel és a CMV-vel szembeni specifikus antitesteket (IgM és IgG a VCA-val szemben, IgG az EBV EA-jával és EBNA-jával szemben, IgM és IgG a CMV-vel szemben) indirekt immunfluoreszcenciával (IIF) mutatták ki. Kilencvenhárom gyermeknél további vizsgálatot végeztek az EBV VCA elleni IgG affinitására (EUROIMMUN, Lübeck, Németország). Ezenkívül specifikus antitesteket (IgM, IgG) mutattak ki további 12 légúti kórokozóval szemben (respiratory syncytial virus (RSV), adenovírus (Adv), influenzavírus (Flu) A és B típusa, parainfluenza vírus (PIV) 1., 2. és 3. típusa, Chlamydia pneumoniae (CP) és Mycoplasma pneumoniae (MP), Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae és Legionella pneumophila) kimutatása kereskedelmi forgalomban kapható indirekt immunfluoreszcencia (IIF) kit (EUROIMMUN, Lübeck, Németország) segítségével történt a gyártó utasításainak megfelelően.
Minden beteg esetében összegyűjtöttük és elemeztük a kórtörténetet, a betegség kezdetének korát, az előjeleket, a tüneteket, a szövődményeket és a diagnózis felállításakor mért laboratóriumi adatokat.
Statisztikai elemzés
Az általános adatokat százalékban vagy átlag ± standard eltérés (SD) értékben adtuk meg. Minden statisztikai elemzést az SPSS szoftver (13. verzió; Chicago, IL, USA) segítségével végeztünk. A csoportok közötti százalékos különbségek összehasonlítására a chi-négyzet tesztet használtuk. A fehérvérsejtszám, a hemoglobin és a vérlemezkék átlagértékei közötti különbségeket egyirányú ANOVA segítségével elemeztük. p < 0,05 szignifikánsnak minősült.