11.15.1 Bevezetés
A hasnyálmirigy az inzulin és a glükagon polipeptid hormonok kiválasztásával szabályozza a vércukorszintet. Ezek a hormonok ellentétes hatásúak: az inzulin elősegíti a glükóz felvételét és felhasználását a szövetekben, a glükagon pedig a glikogenolízist és a glükoneogenezist. A vércukorszint rendellenes szabályozása, amely hiperglikémiához vezet, a cukorbetegség egyik jellemzője, amely egy sokrétű betegség, amelyet az endokrin hasnyálmirigy, különösen az inzulintermelő sejtek működésének hiányosságai jellemeznek. A betegségnek általában két formája van, az inzulinfüggő diabetes mellitus (IDDM vagy 1-es típus) és a nem inzulinfüggő diabetes mellitus (NIDDM vagy 2-es típus). Az 1-es típus általában az inzulinkiválasztó sejtek autoimmun alapú pusztulásának eredménye és/vagy gyakran fiatal korban jelentkezik. A 2-es típus az inzulintermelő sejtek elégtelen működésével és/vagy kóros inzulinhatással jár, és a tünetek az élet későbbi szakaszában jelentkeznek (Bennett 1994). Az endokrin hasnyálmirigy nem megfelelő működése, amely hiperglikémiához vezet, életveszélyes lehet, ha az eltérés súlyos és akut. Gyakoribb klinikai tünet a nem megfelelően szabályozott cukorbetegség, amelyben a hiperglikémia kevésbé súlyos, de krónikus, és a különböző szövetek működésének fokozatos romlását eredményezi. Az endokrin hasnyálmirigy működési zavaraiból eredő morbiditás és mortalitás előfordulási gyakorisága nagy, különösen a fejlett országokban, így a cukorbetegség a legköltségesebb krónikus betegségek közé tartozik.
Az 1-es és a 2-es típusú cukorbetegség etiológiájának is kiemelkedő genetikai összetevője van, de a felelős gén(ek) teljes körű azonosítása még várat magára. A betegségnek környezeti összetevője is van, ami az egypetéjű (egypetéjű) és kétpetéjű (nem egypetéjű) ikrek vizsgálataiból megállapítható. Az egypetéjű ikrek esetében a cukorbetegség konkordancia aránya 50%-nál alacsonyabb, ami a betegség etiológiájának erős környezeti összetevőjére utal (Leslie 1993; Warran és mtsai. 1993). A cukorbetegségre való genetikai hajlamot megengedőnek lehet tekinteni, amihez környezeti kiváltó komponensre van szükség. Az étrend, a vírusos megbetegedések és az exogén kémiai anyagok ez utóbbi szerepet tölthetik be, de ritkán azonosítják a kiváltó komponenst (Wilson és Ledoux 1989). Ez a helyzet nem különbözik attól, ami a rák vagy a szív- és érrendszeri betegségek előfordulását irányítja.
Tudott, hogy az exogén kémiai anyagok szelektíven károsíthatják a hasnyálmirigy inzulintermelő sejtjeit kísérleti állatokban és emberekben, és erről a témáról több áttekintés is megjelent (Assan és Larger 1993; Chang és Diani 1985; Fischer és Rickert 1975; Malaisse 1986; Pipeleers és mtsi. 1988; Rerup 1970). Az inzulintermelő sejtek szelektív elpusztításáról ismert vegyi anyagok közül kettőt, az alloxánt és a sztreptozotocint (STZ) széles körben használták állatmodellek létrehozására a diabéteszes állapot és kezelésének tanulmányozására. Az endokrin hasnyálmirigy vegyi anyagok által kiváltott károsodásáról szerzett ismereteink alapján ésszerű azt feltételezni, hogy a specifikus vegyi anyagoknak, köztük bizonyos gyógyszereknek való környezeti kitettség szerepet játszik a cukorbetegség egyes eseteinek kiváltásában. A vegyi anyagok betegségben való részvételének mértéke és jellege azonban nem teljesen ismert. Ez a fejezet azon vegyi anyagok toxikológiájának leírására összpontosít, amelyekről ismert, hogy szelektíven károsítják az endokrin hasnyálmirigy inzulintermelő sejtjeit. Az endokrin hasnyálmirigy inzulint termelő és kiválasztó sejtjeiről ismert, hogy a hasnyálmirigy más hormonelválasztó sejtjeihez képest különösen érzékenyek a vegyi támadásokra (Malaisse 1986). Viszonylag kevés információ áll rendelkezésre az endokrin hasnyálmirigyben található glükagon- vagy szomatosztatin-szekretáló sejteket károsító vegyi anyagokról, és nem teljesen világos, hogy ezek a sejtek miért ellenállóbbak az inzulint szekretáló β-sejtekhez képest.
Az endokrin hasnyálmirigy működésének fiziológiai és biokémiai aspektusainak, különösen az inzulintermelő sejtek működésének áttekintése a hormonszekretáló sejteken belül a vegyi anyagok toxikológiai támadásának lehetséges helyeinek megértését segíti elő. Ezt követi a diabetogén vegyi anyagok egy kiválasztott csoportjának toxicitási mechanizmusára vonatkozó információk részletesebb ismertetése. A bemutatott információk az inzulinkiválasztó sejteket szelektíven károsító vegyi anyagok toxikológiájára vonatkozó ismeretek magját képviselik. Törekedtünk az újabb információk közlésére, és a témával foglalkozó korábbi áttekintésekre való hivatkozások bőkezű használata összekapcsolja az olvasót a régebbi publikált adatok részleteivel.