Alai

Introduction

A mikrográfia gyakori a Parkinson-kórban (PD), és megelőzhet más tüneteket (1, 2). Kinnear Wilson (3) javasolta a felosztást konzisztens mikrográfiára, amikor a betűk mérete több ismétlés során azonos mértékben csökken, és progresszív mikrográfiára (PMG), amikor a betűk mérete csökken. Bár a későbbi publikációknak csak egy kisebb része hangsúlyozta ezt a megkülönböztetést (4), egy nemrégiben készült tanulmány szerint a parkinsoni mikrográfia két típusa a motoros rendszer aktivációjának különböző mintázatát mutatja a funkcionális MRI-vizsgálatokon (5).

A bradikinézia elemei – a lassúság, a csökkent mozgástartomány, a ritmikusság elvesztése és az ismételt cselekvés csökkenése – úgy tűnik, hozzájárulnak a kézírási nehézséghez Parkinson-kórban. Ez az összefüggés azonban nem egyértelmű, és a mikrográfia jelen lehet kimutatható bradikinézia hiányában is (6). A tipikus bradikinézia motoros csökkenése analóg lehet a PMG csökkenésével. A konzisztens mikrográfia viszont tisztább hipokinéziára utal, mint amilyen néha a progresszív szupranukleáris bénulásban is megfigyelhető (7). Szigorúan véve, a következetes mikrográfia a betegség előtti kalligráfia vizsgálatát igényli az írásméret csökkenésének megállapításához. Ennek a korlátozásnak a kiküszöbölésére Kim és munkatársai (8) olyan módszert javasoltak, amely a korban és nemben illeszkedő kontrollszemélyektől kapott átlagos írásmérettel való összehasonlításon alapul. Az ily módon osztályozva egyes Parkinson-kóros betegeknél konzisztens és progresszív íráshiányt is találtak (5).

A számítógépes grafikus táblák lehetővé teszik a kézírás méretbeli és kinematikai jellemzőinek, valamint a tollnyomásnak a vizsgálatát. Ezzel a technológiával a betegség lefolyásának korai szakaszában azonosítani lehet a Parkinson-kóros betegeket, és nyomon követhető a betegség progressziója (9, 10). Kimutatták, hogy a vonás mérete, sebessége és csúcsgyorsulása károsodott PD-ben (11, 12), és hogy a kinematikai jellemzők érzékenyebbek a méretnél a korai PD kimutatására (13).

Az is bebizonyosodott, hogy a progresszív mikrográfia az írásfeladattól függően változik (4, 8, 14). Egy, az egymást követő íróvonások számítógépes módszerekkel történő vizsgálatában nem találtak változást a méretben, de a vonás időtartamának növekedését tapasztalták PD-ben (15). Van Gemmert és munkatársai (11) egy fejlettebb digitális tábla segítségével azt találták, hogy a vonás mérete csökken, míg a vonás időtartama változatlan marad.

A következetes mikrográfia meghatározása némileg problematikus, ezért inkább a PMG jelenlétére vagy hiányára összpontosítottunk. A korábbi tanulmányoktól eltérve, amelyek a kontroll betűméret standard eltérésére támaszkodtak a PMG meghatározásához, abszolút meghatározás mellett döntöttünk. A 10%-os csökkenést választottuk, a kézírásban bekövetkezett legkisebb, szemmel könnyen észlelhető változás alapján, és tiszteletben tartva Kinnear Wilson elvét, miszerint a mikrográfia “a betűk méretének nyilvánvaló csökkenése” (3). Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az egészséges emberek szabadon folyó kézírásának mérete jelentős eltéréseket mutat (16). Ez a variabilitás számos tényezőtől függ, például az életkortól, az iskolai végzettségtől és az anyanyelvtől. A kontrollszemélyek standard eltérésének a PD-ben a PMG azonosítására való használatának inherens hiányossága a vizsgálatról vizsgálatra való összehasonlíthatóság hiánya. Bár ez kevésbé jelentős, ha a résztvevők nyelvtudása és demográfiai jellemzői hasonlóak, a korlátozás növekszik a multikulturális kohorsz esetében, különösen az íráskultúrák közötti összehasonlítás esetén. Parkinsonos betegek tollmozgásának számítógépes vizsgálatával vizsgáltuk a PMG kinematikai jellemzőit, és azt, hogy milyen mértékben tükrözi a parkinsonos bradikinéziát és annak motoros csökkenés jelenségét.

A vizsgálat előfeltevése az volt, hogy a PMG a parkinsonos diszgráfia fontos aspektusa, és hogy a kinematikai eredményeknek meg kell különböztetniük az ezzel az írási deficittel rendelkező és nem rendelkező Parkinsonos betegeket. Továbbá feltételeztük, hogy a PMG és a parkinsonos bradikinézia motoros csökkenése szorosan összefüggő motoros jelenségek.

Anyagok és módszerek

A résztvevők

Huszonnégy olyan beteget toboroztunk a Monash Medical Center Mozgászavarok Klinikájáról, akiket az elmúlt 10 évben Parkinson-kórral diagnosztizáltak. Mindannyian megfeleltek a Queen Square Brain Bank idiopátiás Parkinson-kritériumainak (17). A betegség bármely előrehaladott klinikai mérföldköve – vizuális hallucinációk, gyakori elesés, kognitív fogyatékosság, intézeti gondozásra való rászorultság – kizáró kritérium volt (18). A motoros funkciókat neurológus értékelte a gyakorlatilag definiált “off” állapotban (legalább 12 órán keresztül visszatartott antiparkinsonos gyógyszeres kezelés) az Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Part III (UPDRS-III) (19) alapján. A domináns felső végtagon az ujjak kopogtatására, a kézmozgásokra és a pronációra-szupinációra vonatkozó részpontszámok az író kéz bradikinéziájának mértékét mérték. Huszonnégy egészséges, korban hozzáillő kontrollszemélyt toboroztak különböző nyugdíjas falvakból. A résztvevők demográfiai adatait az 1. táblázat tartalmazza. A vizsgálatot az emberkísérletekről szóló (2004-ben felülvizsgált) Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően végezték, és a Monash Health és az RMIT University Humán Kutatási Etikai Bizottsága hagyta jóvá. A vizsgálat minden résztvevője az adatrögzítést megelőzően írásbeli beleegyezését adta.

Kísérleti módszerek

A kísérletekhez digitális táblagépet (Wacom Intuos Pro-Large) használtunk. A tábla 133 Hz-es mintavételi frekvenciával rögzítette az x-y koordinátákat és a tintatoll nyomását a felületén, amelyet időbélyeggel láttak el. Ezt az eszközt egy korábbi vizsgálat résztvevőinek visszajelzései alapján választottuk ki, akik előnyben részesítették A3-as méretét és a hagyományos toll és papír érzetét. A betűket papírra írták, amelyet a táblagéphez erősítettek. A táblagép helyzetét minden egyes résztvevőhöz igazították, akik egy állítható íróasztal előtt ültek. Egyedi szoftverrel rögzítettük az adatokat a táblagépről, és off-line elemzést végeztünk.

Kézírási feladatok

A résztvevőket arra utasítottuk, hogy többször írják le az e betűt, minden betű végén tollat felfelé tartva (lásd az 1. ábrát). A 20 ismétlés túllépése után a kutató azt az utasítást adta, hogy hagyják abba az írást. Korábban hasonló protokollokat használtak már a mikrográfia vizsgálatára (8, 15, 20).

A paraméterek kiszámítása

Az írási adatok négy oszlopból álltak, amelyek az időbélyegnek (t), x-nek, y-nak és a tollhegy nyomásának (p) feleltek meg. Ezt először szegmentáltuk az egyes betűk azonosítása érdekében a toll-felfelé és a toll-leengedés alapján, amelyet a tollhegy-nyomás adatokból kaptunk. A < 5 mm hosszúságú szegmenseket zajnak találták és figyelmen kívül hagyták. Az eredményeket a szegmentálás megerősítése érdekében ellenőriztük.

A karakterek méretét két módszerrel számoltuk ki. A négyszögletes betűterületet a kínai karakterek korábbi vizsgálataiban alkalmazták (5, 14). A két írásmód közötti különbség miatt, mivel a kínai karakterek négyzet alakúak, több tollvonásból állnak, míg a római ábécé e karaktere egyetlen vonásból álló, lekerekített formájú, a karakterméret elsődleges mérőszámaként az egyes karakterek vonáshosszát (Si) számoltuk ki (21). A vonáshossz az euklideszi távolságon alapult, ahol m a toll érintésétől a felület elhagyásáig kapott pontok számát jelöli, i pedig a karakterek teljes számát (1. ábra):

Az egyes résztvevők által írt 5 e karakter első és utolsó sorozatát hasonlítottuk össze (lásd az 1. ábrát). Azokat a PD-s alanyokat, akiknél >10%-os csökkenés mutatkozott az átlagos betűvonás hosszában, PD_pmg-nek, a többieket PD_o-ként jelöltük. Az egyén kézírásméretének relatív változásának mérése biztosította, hogy a résztvevők közötti eltérések ne befolyásolják az eredményeket. A konzisztens mikrográfiát a Kim és munkatársai (8) által javasolt, a kontrollhoz képest két szórás alatti átlagos betűméretként definiáltuk.

A kinematikai jellemzők kiválasztása korábban publikált munkákon alapult. A sebesség és a tollhegynyomás mellett az x és y irányú gyorsulást is kiszámították (22, 23). Egy kísérleti vizsgálatot végeztünk, és azt tapasztaltuk, hogy a tollhegy nyomása <3 mintában, illetve <5%-nak megfelelő mértékben rendeződött. Mivel a Wacom digitális tábla által rögzített tollhegy-nyomás egység nélküli, kalibráltuk a készüléket, hogy Newtonban (N) kifejezett egyenértékű erőket kapjunk. Az egyes résztvevők normalizált tollhegy-nyomását a (PAvg – Pmin)/(Pmax – Pmin) képlet segítségével számoltuk ki, ahol Pmax és Pmin az összes résztvevőnél rögzített legmagasabb és legalacsonyabb tollhegy-nyomás, PAvg pedig az egyén átlagos nyomása.

Lineáris korrelációt figyeltünk meg a súly és a tollhegy-nyomás szintjei között (24).

A jellemzők teljes listáját a 2. táblázat tartalmazza. Minden egyes jellemzőre az 5 e karakterből álló kezdeti és végső halmazok átlagértékeit kaptuk.

Statisztikai elemzés

A különböző demográfiai jellemzők összehasonlítására független mintás t-próbát, 2-tailed Chi-Square tesztet és Mann Whitney U-tesztet végeztünk. A Shapiro-Wilk teszt alapján nem-parametrikus Wilcoxon előjeles rangsor tesztet végeztünk a méret és egyéb kinematikai jellemzők kezdeti és végső értékei közötti különbség elemzésére minden csoport esetében külön-külön. A három csoportot eloszlásmentes Kruskal-Wallis-próbával hasonlítottuk össze, post-hoc teszttel (25). Az UPDRS-III pontszámok és a kinematikai jellemzők közötti kapcsolat vizsgálatára Spearman-féle rangkorrelációs együttható-elemzést végeztünk.

A kutatás tervezésekor a 24 fős mintanagyságot minden csoportban az online teljesítmény- és mintanagyság-kalkulátor segítségével végzett teljesítményszámítással határoztuk meg (26). Ennek alapja a 0,8-as statisztikai erő volt 95%-os konfidenciaintervallummal, a nullhipotézis pedig a csoportok közötti átlagos különbség megléte volt.

Eredmények

A 24 PD-s személy közül tizenhatot a PD_pmg kategóriába soroltak az első és az utolsó betű közötti 10%-os stroke hosszcsökkenés alapján. Négy kontrollszemély szintén megfelelt a PMG definíciójának, bár kinematikai méréseik alig mutattak statisztikai szignifikancia nélküli különbséget a kontrollcsoport többi tagjától. A demográfiai jellemzők statisztikai elemzése nem mutatott szignifikáns különbséget a PD_pmg és a PD_o csoportok között (3. táblázat).

A stroke hossza szerint a 24 PD résztvevő közül 4-nél találtak konzisztens mikrográfiát, bár ezek közül 3-nál PMG is előfordult, így csak egy esetben maradt tisztán konzisztens mikrográfia. A négyszögletes betűterület módszerével egyik résztvevő sem mutatott konzisztens mikrográfiát.

A 4. táblázat az e karakter párosított kezdeti és utolsó 5 ismétlésére vonatkozó méret, terület, vízszintes és függőleges amplitúdó, tollhegynyomás és kinematikai jellemzők mediánértékeit, r hatásméretét és p-értékeit mutatja. Az 5. táblázat a 4. táblázatban megfigyelt tendenciák összefoglalását tartalmazza. A betű területe, valamint a vonáshossz a PD_pmg csoportban nagy hatásmérettel (r = 0,62) csökkenést mutatott a kezdeti és az utolsó e-sorozat között (27, 28). A függőleges amplitúdó csökkenése mindhárom csoportban megfigyelhető volt (p < 0,05) a feladat időtartama alatt, ez a hatás a legjelentősebb (p < 0,001) a PD PMG-s alanyoknál volt. A medián horizontális amplitúdó megmaradt a PD-ben, és valójában nőtt a kontrolloknál. A PD_o és a kontrollcsoportok szignifikáns növekedést (p < 0,05) mutattak a kezdeti és a végső sorozat között a tollsebesség és a gyorsulás x irányban, mérsékelt vagy nagy hatásmérettel. A PD_pmg csoport azonban nem mutatott szignifikáns különbséget a feladat során ezen kinematikai jellemzők tekintetében. Míg a tollhegy nyomása nem változott szignifikánsan a PD_o és a kontroll csoport esetében, a PD_pmg csoport nem tudta fenntartani a tollnyomást a feladat során.

A 3 csoport független mintái közötti különbség tesztelésére Kruskal-Wallis post-hoc teszttel végzett sorozatokat végeztünk. Míg a PD_pmg és a PD_o között nem volt szignifikáns különbség, a PD_pmg és a kontrollok között szignifikáns különbség mutatkozott (p < 0,05, a Bonferroni korrekcióval kiigazítva) minden kinematikai jellemző esetében, kivéve a tollhegy nyomását (p > 0,5). A PD_o és a kontrollok szignifikáns különbséget mutattak minden jellemző tekintetében, kivéve a Speed s-t (p = 0,064). A Spearman rho értékek nem mutattak szignifikáns korrelációt az UPDRS-III pontszámok és a kinematikai jellemzők között a PD alanyoknál.

Diszkusszió

A kézírás egy tanult motoros készség, amely az ujjak, a csukló és a kar összehangolt mozgását igényli. Ez már a Parkinson-kór korai stádiumában károsodhat, és jó modell arra, hogy elemezzük a bazális ganglionok betegségének hatását a habituális cselekvések tervezésére és végrehajtására. Az írásjeles kézírás során a hüvelyk-, mutató- és középső ujjak elsődleges szerepe a függőleges tollvonásokban van, míg a csukló hajlítása és kinyújtása kis oldalirányú mozgásokat generál (2). Ahogy a kézírás balról jobbra halad az írófelületen, a csukló és a könyök érintettsége növekszik (22). Az izomaktiváció ezen különböző mintázatai progresszív változásokat eredményeznek a normál lineáris írásban. A kontrollcsoportunk megtartotta a betűk általános méretét és területét; a vízszintes amplitúdó nőtt a vonal mentén, míg a függőleges amplitúdó – valószínűleg az ujjak mozgását irányító kisebb izmok fáradása miatt – csökkent. Az írás sebessége vízszintes irányban nőtt, függőleges irányban azonban nem (29). Az első betűsorozattól az utolsó betűsorozatig egyik csoportnál sem tapasztaltunk szignifikáns kinematikai változást a függőleges irányban. A különbségek a vízszintes irányban voltak. Mind a kontroll, mind a PD_o alanyoknál megfigyelhető volt az írás sebességének és gyorsulásának növekedése az x tengelyen. Ez valószínűleg az izomaktiváció változásait tükrözi, mivel a csukló és a könyök mozgása egyre inkább előtérbe kerül, amikor balról jobbra írunk. Ezek a növekedések nincsenek jelen a Parkinson-kóros betegek 67%-ánál, akiknél PMG-t mutattak ki.

A Parkinson-kóros betegek “bradikinéziája” a cselekvések indításának és végrehajtásának, valamint a cselekvések fenntartásának komplex zavarai rövidítése (30). A bradikinéziához kapcsolódik az akinézia, a mozgás kezdeményezésének elmulasztása, és az alulműködő mozgást leíró hipokinézia, valamint a szekvenciaeffektus – a kisebbé vagy lassabbá váló, ismétlődő mozgások (31, 32). Eredményeink közelebbi vizsgálata többet elárul a bradikinézia és a PMG közötti összefüggésekről. A PMG esetében az írásméret csökkenését a vertikális amplitúdó szokásos csökkenése kísérte. Bár ez a csoport elvesztette a gyorsulás normál horizontális kinematikai fokozódását a balról jobbra írásnál, a sebesség nem csökkent. A nyomásmérések azt mutatják, hogy PMG-ben az írási erő az írás síkjára merőlegesen is károsodott. Mind a kontrollok, mind a PD_o alanyok megtartották az írási nyomást az írásfeladat során. A PD_pmg alanyoknál a tollnyomás szignifikáns csökkenést mutatott a kezdeti és az utolsó betűsorozat között (2C ábra). A csökkent gyorsulás- és nyomásmérések együttesen arra utalnak, hogy a PMG rosszul fenntartható nettó erőt tükröz.

Míg az írásamplitúdó és az erő csökkenése a PMG-ben szorosan hasonlít az általános bradikinézia szekvenciahatásához, nem találtunk szignifikáns korrelációt sem a teljes off state parkinsoni motoros fogyatékossággal, sem a domináns karra vonatkozó összesített UPDRS-III bradikinézia-pontszámokkal. Ezek a pontszámok hasonlóak voltak a PMG-vel rendelkező és a PMG nélküli parkinsoniánus alanyok esetében. Ennek egyik lehetséges oka az, hogy bár a mikrográfia és a bradikinézia összefügg, alapvető feladattal kapcsolatos különbségek vannak. A Wu és munkatársai (5) által leírt funkcionális MR-felvételek azt sugallták, hogy a bazális ganglionok motoros áramköreinek diszfunkciója mellett a PMG a rostrális kiegészítő motoros terület, a rostrális cinguláris és motoros terület, valamint a kisagy közötti szétkapcsolódásokhoz társult.

A stroke hossza alapján a 24 PD-s résztvevő közül 4 a kontrollértékek 2 standard eltérése alá esett, és így megfelelt a Kim és munkatársai (8) által javasolt konzisztens mikrográfia kritériumainak. E betegek közül azonban csak egynek volt tisztán konzisztens mintázata, míg a másik 3 betegnél progresszív mikrográfia is előfordult. Ma és munkatársai (14) négyszögletes betűterület-módszerét alkalmazva egyik parkinsonos alanyunk sem mutatott konzisztens mikrográfiát. Így eredményeink kétségbe vonják a parkinsonos mikrográfia konzisztens és progresszív kategóriákra való felosztásának hasznosságát, legalábbis a Kim és munkatársai (8) definíciója szerint. Egy fenntartás, hogy a mi kutatásunk a római írásmódot vizsgálta, míg az imént idézett tanulmányokban koreai és kínai írásjeleket használtak, amelyek több különböző írásjelből állnak. Nem világos, hogy a konzisztens mikrográfia definíciója a premorbid kalligráfia mintáin alapulva jobban működne-e, nem egyértelmű. Az egyik nehézség a “tipikus” premorbid írásméret meghatározása lenne, mivel a kézírás mérete normális alanyoknál maga is különböző tényezőktől függ, mint például az írás sebessége és sürgőssége, az íróeszköz, az írófelület és az írópapír méretezése, beleértve a vonalzóvonalakat is (33).

Eredményeink megegyeznek a korábbi vizsgálatokkal, amelyek szerint a gyorsulás és a sebesség kinematikai mérései (2B ábra) lassabbak Parkinson-kórban a kontrollokhoz képest (4, 9). Amint azt korábban javasolták, a kézírás számítógépes kinematikai elemzése elég érzékeny lehet ahhoz, hogy a PD legkorábbi motoros megnyilvánulásait kimutassa a rizikószemélyeknél (9). Mivel a PMG csak a parkinsonos betegek kétharmadánál van jelen, az írás amplitúdójának csökkenése nem biztos, hogy megbízható korai diszkriminátor (2A ábra). Munkánk azt jelzi, hogy a balról jobbra írás vízszintes gyorsulási profilja és a tollnyomás mérése valószínűleg fontos a finom PMG felismerésében, ha az jelen van.

A vizsgálat számos korlátját el kell ismerni. A mintánk mérete kisebb, mint amit néhány korábbi kézírás-kutatásban alkalmaztak, bár a teljesítményszámításokon alapult, és megfelelőnek bizonyult a szignifikáns csoportkülönbségek kimutatásához. Úgy véltük, hogy az OFF-állapotok valószínűleg többet árulnak el a PMG-jelenségről, és nem számoltunk be a levodopa-gyógyszer hatásairól. Ling és munkatársai (7) és Wu és munkatársai (5) nem találtak szignifikáns javulást az íráscsökkenésben ON-állapotokban. A PMG azonosítására a kezdeti és az utolsó 5 betű közötti méretváltozást használtuk, ami a kísérletek közötti variabilitás csökkentésére szolgált. Egy alternatív megközelítést, a teljes írásfeladat regressziós elemzését más kutatók is alkalmazták, különböző módokon. Megfigyeltük a betűk méretének változásait a tartós kézírás során. Sok résztvevő rövid ideig habozott írás közben, hogy beállítsa a betűméretet, ami a folyamatos, lineáris csökkenés helyett több ciklusnyi csökkenést eredményezett. Arra a következtetésre jutottunk, hogy a csökkenés regressziós elemzése kevésbé alkalmas a mi írásfeladatunkhoz.

A PMG abszolút, nem pedig valószínűségi definíciójának elfogadására vonatkozó indokainkat a Bevezetésben ismertetjük. Négy kontroll résztvevő (16,7%) szintén megfelelt a PMG definíciójának. Ez összhangban van az egészséges idősebb alanyokon végzett közelmúltbeli kutatásokkal, és nem tekinthető annak bizonyítékaként, hogy a PMG-kritériumunk nem volt elég szigorú. A kontrollcsoportunknál valamivel fiatalabb átlagéletkorú 185 személy közül 21%-nak volt lassú ismétlődő ujjmozgása, és 18%-uk megfelelt az enyhe parkinsonizmus definíciójának (34). A PMG vizsgálatára korábban már használtak egykarakteres feladatokat, szómásolást és szabad írást. Azért részesítettük előnyben az egykarakteres feladatot, mert ez adta a legjobb standardizálást a kinematikai összehasonlításokhoz, és csökkentette az olyan összetett tényezőket, mint a kognitív terhelés, amelyről kimutatták, hogy befolyásolja az írás kinematikáját (35, 36). Az e betű jól alkalmas a vízszintes és függőleges mozgások megkülönböztetésére. Az átlagos tollsebességek valamivel lassabbak voltak, mint néhány korábbi vizsgálatban, bár összehasonlíthatóak voltak másokkal (37). A legtöbb résztvevő a kurzív írásmódot alkalmazta, mégis inkább elválasztaniuk kellett a betűket, mint összeilleszteniük. A tudatosság bizonyos foka befolyásolhatta az írás sebességét.

A PMG korábbi vizsgálatai nagyrészt az írás dimenziós aspektusaira koncentráltak, és kinematikai elemzésünk új ismeretekkel járul hozzá a dinamikai jellemzőkről. Hozzáadunk a “horizontális mikrográfia” és a progresszív változás közötti kölcsönhatás megértéséhez (38). Tinaz és munkatársai (39) közelmúltbeli kutatásai izometrikus repetitív kézfogást alkalmazva a PD-ben a szekvenciahatást a motoros energetikai hiányossággal hozták összefüggésbe. Az erő- és gyorsuláshiányra vonatkozó eredményeink a PMG-ben hasonló problémára utalnak az energia izommozgásba és tartós kontrakcióba való átvitelével kapcsolatban. Az UPDRS-III pontszámokkal való korreláció hiánya ellenére úgy tűnik, hogy a bradikinetikus motoros csökkenés és a PMG a motoros programok energiahatékonyságának közös hibáját tükrözi.

Etikai nyilatkozat

A vizsgálatot a humán kísérletekről szóló (2004-ben módosított) Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően végeztük, és a Monash Health és az RMIT University Humán Kutatási Etikai Bizottsága hagyta jóvá. A vizsgálat minden résztvevője az adatrögzítés előtt írásbeli beleegyezését adta.

A szerzők hozzájárulása

PZ részt vett a kísérletek elvégzésében, az adatok elemzésében, a cikk megfogalmazásában, a szoftver tervezésében és fejlesztésében, az analitikai eszközök kiválasztásában és az irodalom áttekintésében. DK részt vett a munka koncepciójában és tervezésében, az analitikai eszközök kiválasztásában, a cikk kritikai átdolgozásában, az irodalmi áttekintésben, részt vett a kézirat elkészítésében és a publikálandó változat végső jóváhagyásában. PK részt vett a klinikai támogatásban, a cikk kritikai felülvizsgálatában és a kézirat elkészítésében. SP részt vett a statisztikai elemzésben és a cikk felülvizsgálatában. KW és KN részt vett a kísérleti támogatásban. SR részt vett a klinikai támogatásban, a betegek adataihoz való hozzáférésben és a kísérleti tervezésben. Minden szerző részt vett a kézirat felülvizsgálatában.

Finanszírozás

Megköszönjük az RMIT University ösztöndíjjal támogatott finanszírozást és a Monash Medical Center, Melbourne, Ausztrália klinikai támogatását.

Interdekütközésre vonatkozó nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális érdekellentétként értelmezhetők.