By Michael Drues, Ph.D., Elnök, Vascular Sciences
A kombinált termék jelenlegi definíciója a Code of Federal Regulations (CFR) szerint olyan termék, amely orvosi eszközt és/vagy gyógyszert és/vagy biológiai készítményt tartalmaz – e termékkategóriák bármelyikét, sőt néha mindhármat kombinálja.
A kombinált termék legismertebb példája a gyógyszerrel eluáló stent (DES), amely egy gyógyszerrel bevont állványzat, amely megakadályozza a hegszövet növekedését az artériában. A DES azonban egy nagyon egyszerű példa. A kombinált termék kvintesszenciális példája az, amit a szövettechnológia (amit egyesek regeneratív orvoslásnak neveznek) és az orvosbiológiai nanotechnológia területén kezdünk látni.
A legtöbb ember nagyon korlátozott képet alkot a kombinált termékekről. Ma olyan kombinált termékek vannak fejlesztés alatt, amelyek sokkal több dolgot foglalnak magukban, mint a gyógyszerek, a biotikumok és az orvostechnikai eszközök. Ezek élelmiszereket is magukban foglalnak. Ezek közé tartoznak a nutrautikumok. Ezek kozmetikumokat vagy úgynevezett kozmetikai készítményeket foglalnak magukban. Mindenféle technológiát tartalmaznak. Szabályozási szempontból ezek az újonnan megjelenő kombinált termékek valódi kihívást jelentenek a jövőre nézve, mivel nem rendelkezünk a támogatásukhoz szükséges szabályozással. Erről hamarosan bővebben.
Mi nem kombinált termék
Az azonos kategóriába tartozó két (vagy több) termék beépítése viszont nem minősül kombinált terméknek.
Például egy gyógyszer-gyógyszer kombináció nem kombinált termék, még akkor sem, ha a gyógyszeriparban egyre gyakoribbá válik, hogy több gyógyszert tesznek egy kapszulába vagy tablettába. A klinikai orvoslásban ezeket kombinált terápiáknak nevezzük; de a szabályozási világban ezek nem kombinált termékek. Lehet azzal érvelni, hogy bármely gyógyszer tabletta formájában történő beadása – például egy egyszerű aszpirin – kombinált terméknek minősül abban az értelemben, hogy az aszpirin a gyógyszerhatóanyag (API), minden más pedig a hordozó. De elkalandoztam…
A készülék-eszköz sem kombinált termék. Ha van két eszköz, amelyet együtt használnak vagy együtt csomagolnak, akkor az szigorúan véve nem tekinthető kombinált terméknek. Kell egy gyógyszer és egy eszköz, egy biológiai gyógyszer és egy eszköz, egy biológiai gyógyszer és egy gyógyszer, vagy mindhárom együtt.”
Társdiagnosztika – egy esettanulmány
Az eszközzel kapcsolatos kombinált termékek egyik növekvő területe a társdiagnosztika. A kísérő diagnosztika az in vitro diagnosztika (IVD) egy formája – az orvostechnikai eszközipar egy alcsoportja -, amelyet egy gyógyszerrel együtt használnak.
Az egyik dolog, ami mindig is megőrjített az orvosi gyakorlatban, hogy meg kell várnunk, amíg a beteg lenyel egy tablettát, hogy eldöntsük, hogy az a gyógyszer hatni fog-e vagy sem. Szeretném nagyon nagy bizonyossággal tudni, hogy az a tabletta hatni fog-e az adott betegnél, mielőtt beadnám neki. Ha nem fog hatni, akkor nem adom be neki. Inkább valami mást adok nekik.
A kísérő diagnosztikával – amelyek közül néhány már forgalomban van – valóban választ tudunk adni erre a kérdésre. Vagy a beteg genomja, vagy biokémiája, vagy a kettő kombinációja alapján eléggé ésszerű bizonyosságot tudunk szerezni arról, hogy az adott gyógyszer hatni fog-e az adott betegnél, vagy sem, mielőtt beadnánk neki.
A legismertebb kísérő diagnosztika talán a Plavix nevű, gyakran használt véralvadásgátló gyógyszer, amely megelőzi a trombusokat, vagyis a vérrögöket a szívrohamra és ischaemiás stroke-ra hajlamos betegeknél. A Plavix az emberek egy viszonylag kis részénél nagyon jól működik, másoknál azonban egyáltalán nem. Egyesek számára pedig valóban veszélyes lehet. Nyilvánvaló okokból fontos tudni, hogy a beteg melyik csoportba tartozik, mielőtt beadnánk neki a gyógyszert. Most már képesek vagyunk erre, és ezt más gyógyszerekkel is kezdjük megtenni.
A szabályozási szempontból a kísérő diagnosztika azért érdekes, mert a világ egyes részein, beleértve az Egyesült Államokat is, kombinált terméknek tekintik. Az FDA néha keresztcímkézett kombinált termékeknek tekinti őket, ahol a gyógyszert és a diagnosztikumot külön csomagolják, de a címkék egymásra utalnak.
A kombinált termékek fejlesztésének előnyei
A ma fejlesztés alatt álló gyógyászati termékek körülbelül egyharmada kombinált termék. A Research and Markets által közzétett adatok szerint csak a gyógyszer-eszköz kombinációs termékek szegmense 2019-re 115 milliárd dollárra nő. Ez egyértelműen a gyors növekedés és a nagy lehetőségek területe az orvostechnikai eszközök gyártóinak.
Miért válnak ilyen népszerűvé a kombinált termékek? Szerintem azért, mert a kombinált termékek azt ígérik, hogy nem egyszerűen megakadályozzák egy betegség vagy sérülés okozta károsodás súlyosbodását, hanem ténylegesen visszafordítják vagy megszüntetik a károsodást, mintha a beteg eleve nem is tudta volna, hogy betegsége van.
Megosztok néhány példát. Ha egy betegnek szívrohama van, és a szívizomzatának (szívének) egy része elhal (elhal), akkor elvégezhetünk egy angioplasztikát, betehetünk egy stentet, betehetünk egy gyógyszerrel felszívódó stentet, betehetünk száz gyógyszerrel felszívódó stentet, ha akarunk. De az elhalt szívsejtek szempontjából elértünk-e valamit?
Egyáltalán nem. A legjobb eredmény, amit jelenleg remélhetünk, hogy megakadályozzuk, hogy ez a probléma súlyosbodjon. Az orvostudományban ezt palliatív kezelésnek nevezzük. Ha nincs valami jobb, akkor a palliatív kezelés is jó. A probléma az, hogy az orvostudományban évtizedek óta szembesülünk ezzel a korlátozással. Itt az átkozott idő, hogy túllépjünk rajta.
A valódi kombinált termék legnagyobb előnye – és ismétlem, nem egyszerű kombinált termékekről beszélek, mint a gyógyszerrel felszívódó stent, hanem valami olyasmiről, mint a szövettechnológia – az, hogy képes a szívinfarktus által a szívben okozott károsodást ténylegesen eltüntetni. Megszünteti az agyban az iszkémiás stroke, az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór vagy a szklerózis multiplex által okozott károkat. Kitörölni a hasnyálmirigy károsodását, amelyet az inzulinfüggő cukorbetegség okoz, mintha a beteg korábban nem is tudta volna, hogy betegsége van.
Ez nem a következő evolúciós előrelépés az orvostudományban; ez egy forradalmi előrelépés. Ez az orvosi problémák megközelítésének egész ethoszát megváltoztatja. Ez olyasvalami, amiért mindenki izgatott lehet az orvosi világban, és ami azt illeti, az orvosi világon kívüli emberek is.
Ez hatással van az üzleti oldalra is. Mivel az olyan kérdések, mint az egészséggazdaságtan és a költségtérítés egyre fontosabbá válnak, az a képesség, hogy termékeink magasabb árrését – a jobb eredmények révén – igazolni tudjuk, hatalmas versenyelőnyt jelent.
A szakterületek közötti tudásbeli szakadékok leküzdése
Aki eddig kizárólag az eszköziparban dolgozott, annak a kombinált termékekkel való foglalkozás mindenképpen ki fogja kényszeríteni a komfortzónájából. Hajlandónak kell lennie arra, hogy megismerje a gyógyszer- és a biotechnológiai oldal embereit, és beszélgessen velük.
Ez nem könnyű feladat, mivel sok tervezőmérnök szigorúan mechanikai vagy elektromos szemszögből szemléli a világot – mondhatni F = MA (erő = tömeg x gyorsulás) szemszögből. A molekuláris biológusok viszont A, T, G és C (a DNS négy nukleobázisa) szemszögéből nézik a világot. Nincs sok átfedés az F = MA és az A, T, G és C között. (Természetesen mindkettőben van egy “A”, de az nem ugyanazt jelenti!)
A legtöbb ember számára ez igazi kihívás. Emlékszem, hogy 20 évvel ezelőtt orvosi eszközöket gyártó cégeknél próbáltam meggyőzni őket arról, hogy a génterápiát egy sztentet mint szállítórendszert használva érdemes elvégezni, és még azt sem tudták, mi az a gén. Másrészről viszont bementem egy biotechnológiai céghez, hogy megpróbáljam meggyőzni őket ugyanerről az ötletről, és ők azt sem tudták, mi az a stent. Hatalmas tudásbeli szakadék tátongott a két tudományág között.
Lassan próbáljuk megszüntetni ezeket a szakadékokat, de ez nagyon sokáig tart. Szerintem ez – jobban, mint a tudomány, jobban, mint a mérnöki tudomány, jobban, mint a szabályozás, jobban, mint a szellemi tulajdon vagy bármi más – a legnagyobb kihívás. Haladunk, de nem túl gyorsan.
A kétértelmű szabályozási útvonal navigálása
A másik nagy akadály, amelyet az eszközgyártóknak a kombinált termékek piacra viteléhez le kell küzdeniük, a rendelkezésre álló szabályozási útvonalakon való navigálás. A kombinált termékek esetében az FDA az általam silómodellnek nevezett módszert követi. Van egy siló az orvostechnikai eszközök számára (CDRH), egy másik a gyógyszerek számára (CDER), és egy harmadik a biológiai készítmények számára (CBER). A múltban ez a modell meglehetősen jól működött.
Most jönnek a kombinált termékek, amelyek nem illeszkednek tisztán a meglévő szabályozási silók egyikébe sem. Meglátásom szerint két lehetőségünk van. Az egyik, hogy létrehozunk egy új silót, a kombinált termékek központját (CCPER?). A másik, hogy az új kombinált termékeket a régi szabályozási silókba kényszerítjük, vagy a közmondásos szögletes csapot a kerek lyukba illesztjük. Az FDA a második lehetőséget választotta, legalábbis egyelőre.
A szabályozási tudományban a termék megfelelő silóját az elsődleges hatásmechanizmusnak vagy PMOA-nak nevezett fogalom segítségével határozzuk meg. Alapvetően azt próbáljuk kitalálni, hogy egy adott termék a legfontosabb módon éri el a tervezett felhasználási módját, vagyis a hatását.
Egy eszközgyártó például sikeresen érvelt azzal, hogy egy gyógyszerrel felszívódó sztent PMOA-ja az artéria mechanikus nyitva tartása. A gyógyszer hatása másodlagos volt, abban az értelemben, hogy az csupán segít az artéria nyitva tartásában a jövőben. Mivel a PMOA mechanikus, a gyógyszerrel felszívódó sztent eszköznek minősül, és így a CDRH hatáskörébe tartozik.
A gyógyszerrel felszívódó sztenthez hasonló esetekben, amikor a kombinált termék PMOA-ja ésszerűen egyértelmű, viszonylag könnyen eldönthető, hogy melyik szabályozási út – azaz az alkalmazandó FDA-ág – legyen a követendő. A döntés azonban sokkal nehezebbé válik, amikor a jövőbe tekintünk, a kombinált termékek bonyolultabb típusaira, például a szövettechnológia és a nanotechnológia területeire.
Itt egy kérdés: Mi a PMOA egy szövetszerkesztett szerv (pl. egy szövetszerkesztett szív) esetében? Lehet azzal érvelni, hogy mechanikus, hogy farmakológiai, hogy biológiai, hogy a fentiek mindegyike, vagy hogy egyik sem. De az igazi kérdés az:
Tetszik vagy sem, ez az első kérdés, amit a jelenlegi szabályozási paradigma alapján fel kell tennünk. És úgy vélem, hogy ez a rendszer valóban hátráltat minket, mind iparágként, mind társadalomként. Jól meghatározott szabályozási út hiányában a legtöbb vállalat – különösen a kockázati tőkebefektetők vagy angyalbefektetők által magánfinanszírozott kisvállalatok – nagyon vonakodnak vállalni a kockázatot és egy új technológiát. Ez nagyon sajnálatos.
Sokan úgy vélik, hogy minél több a szabályozás, annál kevesebb lesz az innováció. Megértem, hogy miért gondolják így, de ennek nem kell így lennie. Véleményem szerint lehetséges, hogy egyszerre legyen igazán nagyszerű innováció és szabályozás. A megoldás azonban nem az, hogy több szabályozást hozunk létre, hanem inkább az, hogy az emberek elkezdenek a szabályozási dobozon (vagy silón) kívül gondolkodni.
Regulációs stratégia: Addig minden kombinált terméknek továbbra is a CDRH, a CDER vagy a CBER rendszerén kell keresztülmennie. Kombinált termékek gyártójaként melyik utat kell követnie? A szokásos tanácsom az, hogy érveljen amellett, hogy az Ön kombinált termékének PMOA-ja mechanikus – szinte függetlenül attól, hogy milyen típusú kombinált terméken dolgozik -, mert a legtöbb ember elismeri, hogy a CDRH a legegyszerűbb szabályozási út az FDA-n keresztül. Bár a CDRH felülvizsgálati folyamata nem éppen egyszerű, de relatív értelemben mindenképpen könnyebb, mint a CDER vagy a CBER.
Mindig meg fogja nyerni azt az érvet, hogy az eszközének mechanikus PMOA-ja van? Valószínűleg nem, de soha nem tudhatja meg, ha nem próbálja meg. Ha elveszíti az érvet, mit veszített? Abszolút semmit. Ha viszont megnyeri az érvelést, akkor egy hatalmas célt ért el, mégpedig azt, hogy a CDRH üljön az asztalfőn.
Hiszi vagy sem, sikeresen érveltem az FDA felé, hogy egy gyógyszer-biológiai kombinált termék – nyilvánvaló orvostechnikai eszközkomponens nélkül – elsősorban mechanikusan hatott, és ennek következtében orvostechnikai eszközként kell szabályozni. Soha nem fogsz hazafutást elérni, ha nem lendíted meg az ütőt!
A gyógyászat új paradigmája
A korábban tárgyalt okok miatt a kombinált termékek olyasvalami, amiért az orvostechnikai eszköziparban mindenkinek izgatottnak kellene lennie. Nemcsak új üzleti lehetőségeket kínálnak, hanem társadalmi szempontból is segíthetnek megváltoztatni az összképet. A kombinált termékekkel túlléphetünk egy újabb “én is” termék – egy katéter, egy sztent vagy akár egy tabletta – létrehozásán, és valóban megváltoztathatjuk az orvosi problémák megközelítési módját.
Dr. Drues egy kétrészes online kurzust is tart a kombinált termékekről 2014. április 3-án és április 10-én. Ezek az interaktív foglalkozások sokkal mélyebbre ásnak a klinikai és üzleti előnyökbe, a szabályozási kérdésekbe és a kombinált termékekkel kapcsolatos kihívások leküzdésének módjaiba. Regisztráljon még ma a www.lifesciencetraininginstitute.com címen.
A szerzőről
Michael Drues, Ph.D., a Vascular Sciences elnöke, egy oktatási, képzési és tanácsadó cég, amely az orvosi eszközökkel, gyógyszerekkel és biotechnológiával foglalkozó vállalatoknak nyújt széles körű szolgáltatásokat. Vezető orvostechnikai eszköz-, gyógyszeripari és biotechnológiai vállalatoknak dolgozott – és konzultált velük – az induló vállalkozásoktól a Fortune 100 vállalatokig.
Drues rendszeresen dolgozik az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA), a Health Canada, az Egyesült Államok és az Európai Szabadalmi Hivatal, a Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS), valamint más szabályozó és kormányzati szervek számára világszerte. Emellett az orvostudomány, az orvosbiológiai mérnöki tudományok és a biotechnológia adjunktusa több egyetemen és orvosi karon, ahol a szabályozási ügyek és klinikai vizsgálatok, klinikai vizsgálatok tervezése, orvostechnikai eszközök szabályozási ügyei és termékfejlesztés, kombinált termékek, patofiziológia, orvosi technológia, transzlációs orvostudomány és biotechnológia témakörökben tart graduális kurzusokat.
B.S., M.S. és Ph.D. fokozatot szerzett az Iowa Állami Egyetemen biomérnöki tudományokból.
Elérhető a [email protected] címen vagy a LinkedIn-en.
A CoreValve TAVR rendszer képe a Medtronic, Inc.
jóvoltából.