Alai

Most Updated: február 11, 2021

A súlyos akut légúti szindrómás coronavírus 2 (SARS-CoV-2) replikációja a polifehérjék RNS-függő RNS-polimeráz és helikáz hasításától függ.1 Két proteáz felelős ezért a hasításért: a 3-kimotripszinszerű proteáz (3CLpro) és a papainszerű proteáz (PLpro).

Lopinavír/ritonavír és darunavír/cobicisztát COVID-19-es betegeken vizsgálták. Az alább tárgyalt klinikai vizsgálatok nem bizonyították a proteázgátlók klinikai előnyét COVID-19-es betegeknél.

Elismerések

• A COVID-19 kezelési irányelvekkel foglalkozó testület (a testület) nem ajánlja a lopinavir/ritonavir és más HIV-proteázgátlók alkalmazását a COVID-19 kezelésére kórházi betegeknél (AI).
• A testület nem javasolja a lopinavir/ritonavir és más HIV-proteázgátlók alkalmazását a COVID-19 kezelésére nem kórházi betegeknél (AIII).

Megindoklás

A lopinavir/ritonavir farmakodinamikája aggályokat vet fel azzal kapcsolatban, hogy lehetséges-e olyan gyógyszerkoncentrációkat elérni, amelyek képesek gátolni a SARS-CoV-2 proteázokat.2,3,3 Ezenkívül a lopinavir/ritonavir nem mutatott hatékonyságot két nagy, randomizált, kontrollált vizsgálatban a COVID-19-ben szenvedő kórházi betegeknél.4,5

A lopinavir/ritonavir COVID-19-ben szenvedő, nem kórházi betegeknél történő alkalmazásáról jelenleg nincsenek adatok. A farmakodinamikai aggályok és a klinikai előnyre vonatkozó bizonyítékok hiánya a COVID-19 kórházi betegek körében azonban aláássa azt a bizalmat, hogy a lopinavir/ritonavir a SARS-CoV-2 fertőzés bármely szakaszában klinikai előnnyel jár.

Mellékhatások

A lopinavir/ritonavir mellékhatásai közé tartoznak:

• Hányinger, hányás, hasmenés (gyakori)
• QTc-meghosszabbodás
• Hepatotoxicitás

A gyógyszerek kölcsönhatásai

A lopinavir/ritonavir a citokróm P450 3A erős gátlója. A lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyeket ez az enzim metabolizál, növelheti ezen gyógyszerek koncentrációját, ami koncentrációval összefüggő toxicitást eredményezhet. A lehetséges gyógyszerkölcsönhatások listáját lásd a HIV-fertőzött felnőttek és serdülők antiretrovirális szerek alkalmazására vonatkozó iránymutatásban.

Figyelmeztetések terhességben

• A lopinavir/ritonavir HIV-fertőzött terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban széles körű tapasztalat áll rendelkezésre, és a gyógyszer jó biztonsági profillal rendelkezik.
• Nincs bizonyíték humán teratogenitásra (az általános születési rendellenességek kockázatának 1,5-szeres növekedése kizárható).
• A lopinavir placentáris átvitele a magzatba alacsony. További információért kérjük, olvassa el az Ajánlások az antiretrovirális gyógyszerek használatára HIV-fertőzött terhes nőknél és a perinatális HIV-transzmisszió csökkentésére irányuló beavatkozásokra vonatkozó ajánlásokat az Egyesült Államokban.
• A lopinavir/ritonavir belsőleges oldat 42,4% (térfogat/térfogat) alkoholt és 15,3% (tömeg/térfogat) propilénglikolt tartalmaz, és alkalmazása terhesség alatt nem ajánlott. További információért kérjük, olvassa el az Ajánlások az antiretrovirális gyógyszerek használatára HIV-fertőzött terhes nőknél és a perinatális HIV-transzmisszió csökkentését célzó beavatkozásokra az Egyesült Államokban című dokumentumot.
• A lopinavir/ritonavir napi egyszeri adagolása nem ajánlott a terhesség alatt.

Gondolatok gyermekeknél

• A lopinavir/ritonavir csecsemők, gyermekek és serdülők HIV-kezelésére engedélyezett.
• Nincsenek adatok a lopinavir/ritonavir alkalmazásának hatékonyságáról a COVID-19 kezelésére gyermekbetegeknél.

A COVID -19 klinikai adatainak összefoglalása

• A lopinavir/ritonavir tipikus adagjaival elért plazma gyógyszerkoncentrációk messze elmaradnak a SARS-CoV-2 replikáció gátlásához szükséges szintektől.3
• A lopinavir/ritonavir egy nagy, randomizált vizsgálat során az Egyesült Királyságban nem mutatott klinikai előnyt a COVID-19 kórházi betegeknél.4
• Egy nagy nemzetközi randomizált vizsgálatban a lopinavir/ritonavir nem csökkentette a halálozási arányt a COVID-19-ben szenvedő kórházi betegek körében.5
• Egy közepes méretű randomizált vizsgálatban (n = 199) nem találták a lopinavir/ritonavir virológiai vagy klinikai előnyét a standard ellátással szemben.6
• Egy kis létszámú, randomizált, kontrollált vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a darunavir/cobicistat nem volt hatékony a COVID-19 kezelésében.7
• A klinikai vizsgálatokból nincsenek olyan adatok, amelyek alátámasztanák más HIV-proteázgátlók alkalmazását a COVID-19 kezelésében.
• A további információkért lásd alább a COVID-19 klinikai adatait.

Klinikai adatok a COVID -19-hez

Az ebben a szakaszban bemutatott információk tartalmazhatnak olyan előzetes nyomtatványokból vagy cikkekből származó adatokat, amelyeket még nem bíráltak el. Ezt a szakaszt frissíteni fogják, amint új információk válnak elérhetővé. A lopinavir/ritonavir értékelését célzó klinikai vizsgálatokról további információkat a ClinicalTrials.gov oldalon talál.

Lopinavir/Ritonavir in Hospitalized Patients with COVID-19: The RECOVERY Trial

The Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) trial is an ongoing, open-label, randomized controlled trial with multiple arms, including a control arm; in one arm, participants received lopinavir/ritonavir. A vizsgálatot 176 kórházban végezték az Egyesült Királyságban, és klinikailag gyanús vagy laboratóriumban megerősített SARS-CoV-2 fertőzéssel rendelkező kórházi betegeket vontak be.4

A betegeket több párhuzamos kezelési karra randomizálták; ez magában foglalta a 2:1 arányú randomizálást, hogy vagy csak a szokásos standard kezelést, vagy a szokásos standard kezelést és 400 mg lopinavir/ritonavir 100 mg-ot kapjanak szájon át 12 óránként 10 napon át vagy a kórházból való elbocsátásig. A súlyos májelégtelenségben szenvedő vagy a lopinavirral/ritonavirral potenciálisan súlyos vagy életveszélyes kölcsönhatást mutató gyógyszereket szedő betegeket kizárták a randomizálásból bármelyik karba. A gépi lélegeztetésen átesett betegek szintén alulreprezentáltak ebben a vizsgálatban, mivel a lopinavir/ritonavir szájon át szedhető tablettás formuláját nehéz volt beadni a gépi lélegeztetésen átesett betegeknek. Az elsődleges végeredmény a teljes halálozás volt a randomizálást követő 28. napon.

A lopinavir/ritonavir ágat 2020. június 29-én leállították, miután a független adatfelügyeleti bizottság megállapította, hogy az adatok nem mutattak klinikai előnyt a lopinavir/ritonavir számára.

Betegjellemzők

• A 7825 résztvevő közül, akik jogosultak voltak a lopinavir/ritonavir kezelésre, 1616-an kaptak véletlenszerűen lopinavir/ritonavir-t, míg 3424-en csak a standard kezelést kapták. A fennmaradó résztvevőket a vizsgálat egyéb kezelési ágaiba randomizálták.
• Mind a lopinavir/ritonavir, mind a standard ellátási ágban az átlagéletkor 66 év volt; a betegek 44%-a ≥70 éves volt.
• A SARS-CoV-2 fertőzésre vonatkozó vizsgálati eredmények a betegek 88%-ánál pozitívak voltak. A fennmaradó 12%-nak negatív volt a teszteredménye.
• A társbetegségek gyakoriak voltak; a betegek 57%-ának volt legalább egy súlyos társbetegsége. A betegek 28%-ának cukorbetegsége, 26%-ának szívbetegsége és 24%-ának krónikus tüdőbetegsége volt.
• A randomizáláskor a betegek 4%-a részesült invazív mechanikus lélegeztetésben, 70%-uk csak oxigént kapott (nem invazív lélegeztetéssel vagy anélkül), 26%-uk pedig egyiket sem.
• Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akik a követési időszak alatt azitromicint vagy más makrolidot kaptak, mindkét karban hasonló volt (23% a lopinavir/ritonavir karban vs. 25% a standard ellátás karban). Ezenkívül mindkét karban a betegek 10%-a kapott dexametazont.

Eredmények

• A 28 napos halálozás elsődleges kimenetelében nem volt szignifikáns különbség a két kar között; a lopinavir/ritonavir-karban 374 beteg (23%), a standard ellátási karban 767 beteg (22%) halt meg a 28. napig (arányszám 1,03; 95% CI, 0,91-1,17; P = 0,60).
• Hasonló 28 napos halálozásról számoltak be a lopinavirt/ritonavirt kapó betegek esetében egy olyan elemzésben, amelyet arra a 4423 résztvevőre korlátoztak, akiknek a SARS-CoV-2 teszt eredménye pozitív volt (arányarány 1,05; 95% CI, 0,92-1,19; P = 0,49).
• A lopinavir/ritonavir-karban és a standard ellátási karban lévő betegeknél hasonló medián idő telt el az elbocsátásig (11 nap mindkét karban), és hasonló volt a 28 napon belül élve elbocsátás valószínűsége (69% vs. 70%).
• Azok között a résztvevők között, akik a kiinduláskor nem voltak invazív gépi lélegeztetésen, a lopinavirt/ritonavirt és a csak standard ellátást kapó betegeknél hasonló volt az intubációhoz vagy halálhoz vezető progresszió kockázata.
• Az eredmények összhangban voltak az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás vagy a kiinduláskori légzéstámogatás alapján meghatározott alcsoportok között.

Korlátozások

• A vizsgálatot nem vakították.
• Laboratóriumi vagy virológiai adatokat nem gyűjtöttek.

Interpretáció

A lipinavir/ritonavir nem csökkentette a 28 napos összhalálozást a szokásos standard ellátáshoz képest a klinikailag gyanús vagy laboratóriumilag igazolt SARS-CoV-2 fertőzéssel kórházba került személyeknél. A lopinavirt/ritonavirt és a csak a szokásos ellátást kapó résztvevőknél a kórházi tartózkodás medián hossza hasonló volt. Azoknál a betegeknél, akik a randomizáláskor nem voltak invazív gépi lélegeztetésen, a lopinavirt/ritonavirt kapóknál ugyanolyan valószínűséggel volt szükség intubálásra vagy halálozásra a kórházi kezelés alatt, mint a standard ellátást kapóknál.

Lopinavir/Ritonavir in Hospitalized Patients with COVID-19: A Solidarity-tanulmány

A Solidarity-tanulmány egy nyílt, randomizált, kontrollált vizsgálat volt, amelybe 30 ország 405 kórházának COVID-19-betegeit vonták be. A vizsgálat több karból állt; az egyik karban a résztvevők lopinavirt/ritonavirt kaptak. Ennek a karnak a kontrollcsoportjába olyan személyek tartoztak, akiket ugyanabban a helyszínen és időben randomizáltak, akik kaphattak volna lopinavirt/ritonavir-t, de ehelyett a szokásos ellátást kapták. A lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg-ot naponta kétszer szájon át adták 14 napig vagy a kórházi elbocsátásig. A lopinavir/ritonavirnak csak a szájon át szedhető tablettás formulája állt rendelkezésre, ami kizárta a gépi lélegeztetésen lévőknek történő adagolást. Az elsődleges kimeneti eredmény a kórházi halálozás volt.5

Miután a RECOVERY vizsgálat eredményei a Solidarity adatainak felülvizsgálatára késztettek, a lopinavir/ritonavir ágban 2020. július 4-én befejeződött a felvétel. Ekkor 1411 beteget randomizáltak lopinavir/ritonavir, és 1380 beteg részesült standard ellátásban.

Betegjellemzők

• A lopinavir/ritonavir ágban és a standard ellátási ágban egyaránt a résztvevők 20%-a ≥70 éves, 37%-a pedig <50 éves volt.
• A komorbiditások gyakoriak voltak. A betegek 24%-ánál cukorbetegség, 21%-ánál szívbetegség, 7%-ánál pedig krónikus tüdőbetegség volt jelen.
• A randomizáláskor a betegek 8%-a részesült invazív mechanikus lélegeztetésben vagy extrakorporális membránoxigenizációban, 53%-uk csak oxigént kapott (nem invazív lélegeztetéssel vagy anélkül), 39%-uk pedig egyiket sem.
• A betegek hasonló százalékban kaptak kortikoszteroidot a lopinavir/ritonavir ágban és a standard ellátási ágban (23% vs. 24%). Egyéb, nem vizsgálati kezeléseket ritkábban alkalmaztak, és e kezelések alkalmazása kiegyensúlyozott volt a karok között.

Eredmények

• A kórházi halálozásban nem volt jelentős különbség a két kar között; a lopinavir/ritonavir-karban 148 beteg (9,7%), a standard ellátási karban 146 beteg (10,3%) halt meg a 28. napig (arányszám 1,00; 95% CI, 0,79-1,25; P = 0,97).
• A gépi lélegeztetésre való áttérés azok között, akiket a randomizáláskor nem lélegeztettek, a lopinavir/ritonavir-karban 126 betegnél, a standard ellátási karban 121 betegnél következett be.
• A kórházi halálozás eredményei az alcsoportok között konzisztensnek tűntek.

Korlátozások

• A vizsgálatot nem vakították.
• A mechanikus lélegeztetésen lévők nem kaphattak lopinavirt/ritonavirt.
• A vizsgálat nem tartalmaz adatokat a gyógyulásig eltelt időre vonatkozóan.

Interpretáció

A kórházba került betegek körében a lopinavir/ritonavir nem csökkentette a kórházi halálozást vagy a gépi lélegeztetésre áttérő betegek számát a standard ellátáshoz képest.

Lopinavir/Ritonavir farmakokinetika COVID-19-es betegeknél

Egy esetsorozatban nyolc COVID-19-es beteget kezeltek naponta kétszer 400 mg lopinavirrel/ritonavirral 100 mg szájon át, és a lopinavir plazma trough-szintjét folyadékkromatográfiás-tandem tömegspektrometriásan vették le és határozták meg.3

Eredmények

• A plazma lopinavir koncentrációjának mediánja 13,6 μg/ml volt.
• A fehérjekötődéssel történő korrekciót követően a SARS-CoV-2-re vonatkozó in vitro félmaximális hatásos koncentráció (EC50) eléréséhez a trough-szintnek körülbelül 60-120-szorosnak kellene lennie.

Korlátozások

• Kizárólag a lopinavir vályogszintjét számszerűsítették.
• A SARS-CoV-2 in vivo szaporodásának hatékony gátlásához szükséges lopinavir-koncentráció jelenleg nem ismert.

Interpretáció

A lopinavir/ritonavir tipikus adagjaival elért plazma gyógyszerkoncentrációk messze elmaradnak a SARS-CoV-2 replikáció gátlásához szükséges szintektől.

Egyéb áttekintett vizsgálatok

A testület áttekintett más klinikai vizsgálatokat, amelyek a proteázgátlók COVID-19 kezelésére történő alkalmazását értékelték.6,8,9 Ezeknek a vizsgálatoknak vannak olyan korlátai, amelyek miatt kevésbé véglegesek és informatívak, mint a nagyobb, randomizált klinikai vizsgálatok. A testület összefoglalói és értelmezései e tanulmányok némelyikéről elérhetőek az iránymutatás archivált változataiban.