Alai

Introduction:

Az Alzheimer-kór (AD) a demencia leggyakoribb formája, és főként idősebb felnőtteket érint. Jelenleg az Egyesült Államokban több mint 5,8 millió ember szenved ebben a betegségben1 , és az esetek száma várhatóan exponenciálisan nőni fog, hacsak nem sikerül gyógymódot vagy megelőző kezelést találni.

Az Alzheimer-kórra általánosságban jellemző a memóriavesztés, a kognitív hanyatlás és a viselkedés megváltozása. Bár a tünetek betegenként eltérőek, az Alzheimer-kór legkorábbi jelei gyakran a mindennapi feladatok elvégzésének nehézségeiben vagy az ismerős helyeken való eltévedésben nyilvánulnak meg. A korai stádiumban lévő Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél az ítélőképesség hiánya is kialakulhat, ami jellegtelen viselkedéshez vezet. A korai stádiumú Alzheimer-kór azonosítása nehéz lehet, mivel a memóriában és a megismerésben bekövetkező változások a normális öregedési folyamat részét képezik. Az Alzheimer-kórral összefüggő kognitív károsodások azonban súlyosabbak, mint a normál öregedés hatásai. Például egy normál életkorral összefüggő memóriavesztéssel küzdő személy nehezen ismer fel egy ismerőst, míg egy korai Alzheimer-kórban szenvedő személy még a saját családtagjait sem ismeri fel.

Az Alzheimer-kór genetikája

Az Alzheimer-kór esetek túlnyomó többségének (95-99 százalékának) nincs azonosítható genetikai oka, és “sporadikus” vagy késői kialakulású Alzheimer-kórnak nevezik. A fennmaradó eseteket öröklődő mutációk okozzák, és a familiáris Alzheimer-kór (fAD) kategóriába sorolják. A sporadikus és az fAD a betegség kezdetét tekintve különbözik egymástól, a legtöbb sporadikus eset 65 éves kor után, míg az fAD 65 éves kor előtt, de akár már 30 éves korban is előfordulhat. Ezért az fAD-ot korai kezdetű AD-nak (EOAD) is nevezhetjük.

Az AD kialakulásának esélyét befolyásoló géneknek két kategóriája létezik: a rizikófaktor-gének és a determinisztikus gének.

Rizikófaktor-gének

A rizikófaktor-gén egy adott gén olyan változata, amely növeli annak valószínűségét, hogy a génhordozó AD-t kap. A rizikófaktor-gén puszta jelenléte azonban nem jelenti azt, hogy az illető elkapja a betegséget. Mint minden genetikai tulajdonság, a rizikófaktor-gének is öröklődnek, és az az egyén, akinek egyik szülője sporadikusan Alzheimer-kórban szenved, fokozott kockázatnak lehet kitéve a betegség kialakulására, de ez nem garantált.

A legszélesebb körben vizsgált Alzheimer-kór rizikófaktor-gén az APOE. Az APOE génnek három ismert változata van: APOEe2, APOEe3 és APOEe4. Az APOEe3 a leggyakoribb variáns, amelynek nincs ismert hatása az Alzheimer-kór kockázatára, míg az APOEe2 egy védő variáns, amely csökkenti az egyén esélyét az Alzheimer-kór kialakulására.

Ezzel szemben az APOEe4 variáns drámaian növeli az egyén Alzheimer-kór kockázatát. Annak a betegnek, aki az APOEe4 variáns egyetlen példányát örökli valamelyik szülőjétől, 20-30 százalék esélye van arra, hogy valamikor az élete során Alzheimer-kór alakul ki, szemben az APOEe4 variáns nem hordozójának mindössze 7-10 százalékos 2 esélyével. Ez a szám 50-60 százalékra ugrik azoknál a betegeknél, akik az APOEe4 két példányát öröklik. Az APOE-n kívül számos más rizikófaktor-gént is folyamatosan fedeznek fel.

Determinisztikus gének

A rizikófaktor-génekkel ellentétben, amelyek csak növelik az AD kialakulásának esélyét, a determinisztikus gének közvetlenül okoznak fAD-ot. Más szóval, pusztán egy determinisztikus gén öröklése bármelyik szülőtől garantálja, hogy az egyénnél fAD fog kialakulni. Bár ezek a mutációk nagyon ritkák, annak, akinek egy szülője fAD-ben szenved, 50% esélye van arra, hogy nála is kialakul a betegség.

Három olyan gén van, amelynek mutáns változatai okoznak fAD-et: az APP, a PSEN1 és a PSEN2. Bár a pontos mechanizmusok, amelyekben e gének mutációi fAD-ot okoznak, nem világosak, az összes ismert betegséget okozó variáns egy amiloid béta (Ab) néven ismert kis peptidet érint. Az Ab normális esetben az ember egész élete során termelődik az agyban; az APP vagy a PSEN1/2 mutációi azonban vagy túltermelődést okoznak, vagy az Ab “ragadósabbá” válik, ami toxikus Ab-aggregátumok kialakulásához vezet. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az Ab központi szerepet játszik az Alzheimer-kór kialakulásában. Sajnos az Ab-t célzó terápiák eddig sikertelenek voltak a klinikai vizsgálatokban. Ezek a kudarcok arra ösztönözték a kutatókat, hogy alternatív terápiás megközelítéseket vizsgáljanak az Alzheimer-kór könyörtelen progressziójának megfékezésére.

Génterápia az Alzheimer-kórra – új remény?

A géneket megváltoztatni régóta az orvosi kutatás Szent Grálja, és a legújabb áttörések ezt az elképzelést a valóság felé terelték. Az agyat célzó génterápiák középpontjában jellemzően két megközelítés áll:

1. egy új génszekvencia bejuttatása az agysejtekbe, vagy
2. egy már meglévő hibás génszekvencia korrigálása.

Az előbbi esetében a stratégia egyszerű. Egy adott gén DNS-szekvenciáját szintetizálják, majd laboratóriumban előállított vírusokba “csomagolják”, amelyeket aztán az agy kezelésére használnak. Az agyba jutva a “terápiás vírusok” a DNS génszekvenciát a célsejtekbe juttatják, amelyek aztán a szekvenciát felhasználják a meghatározott terápiás fehérje előállítására. Ezt a megközelítést jelenleg klinikai kísérletek során alkalmazzák a védő APOEe2 variáns DNS-szekvenciájának bejuttatására olyan betegekbe, akik az APOEe4 két példányával rendelkeznek.

A második megközelítés lényege, hogy molekuláris eszközökkel megváltoztatják a személy DNS-ének egy kis részét, általában egy betegséget okozó mutáció kijavítása vagy eltávolítása céljából. Ez a “génszerkesztési” megközelítés jellemzően a CRISPR/Cas9 segítségével valósul meg. Bár a CRISPR/Cas9 számos változata van fejlesztés alatt, a “klasszikus” CRISPR-szerkesztés egy szintetikus, laboratóriumban tervezett RNS-szekvenciát tartalmaz, amely egy adott gént céloz meg. Ez a célzott RNS szükséges ahhoz, hogy a Cas9 nevű enzimet a genom megfelelő részéhez vezesse. A Cas9-et úgy lehet elképzelni, mint egy “molekuláris ollót”, amely fizikailag elvágja a DNS-t a laboratóriumban előállított RNS-szekvencia által meghatározott területen. A folyamat végeredménye a hibás, betegséget okozó mutáció törlése. Bár ez az elképzelés erőltetettnek tűnhet, a CRISPR/Cas9-szerkesztést már klinikai vizsgálatokban értékelik különböző betegségek esetében.

Összefoglaló

A családi AD olyan örökletes betegség, amelyben az APP, PSEN1 vagy PSEN2 mutáns génváltozatok hordozói életük során, jellemzően 65 éves koruk előtt Alzheimer-kór alakul ki. Azoknak a gyermekeknek, akiknek egy szülője fAD-ban szenved, 50% esélyük van arra, hogy az érintett szülőtől megkapják az fAD-ot okozó gént, és kialakul a betegség.

Ezzel szemben a kockázati tényező génváltozatok, mint például az APOEe4, növelik az AD kialakulásának esélyét, de nem garantálják, hogy az egyén érintett lesz. Az fAD és a sporadikus AD egyaránt jelölt a génterápián alapuló beavatkozásokra, és a jövőbeni felfedezések pozitívan megváltoztathatják a rizikófaktor és az fAD-ot okozó génekkel rendelkező egyének kilátásait.

Források:

• Alzheimer-kór eszközkészlet (Hasznos információk az Alzheimer-kór megértéséhez és kezeléséhez)
• Szakértői információk az Alzheimer-kórról (cikkek)
• Alzheimer-kór Disease Research Review (Newsletter)
• Decreasing Your Risk of Alzheimer’s (Article)
• Genetic Testing for Alzheimer’s (Article)

You may also Be Interested in:

• Top Viewed Expert Articles
  • Medical Conditions that Can Mimic Dementia
  • Is it Something I’m Taking? Gyógyszerek, amelyek a demenciát utánozhatják
  • Mi okozza a demenciát?