NAFLD államok egyszerű zsír, amely hatással van, és 20-30% -a azoknak az egyéneknek, akik progresszív nem alkoholos steatohepatitis (NASH). Az egyének további 20-30%-a előrehaladottabb NASH-fibrózisba, és a végső stádium a NASH-cirrózis. Régebben úgy gondolták, hogy a korai stádiumú NAFLD-től a cirrózisig tartó progresszió évtizedekig tart, de a legújabb tanulmányok kimutatták, hogy egyeseknél a progresszió 2 éven belül gyorsan lezajlik. A kutatások azonban azt is kimutatták, hogy van reverzibilitás.
“A kérdés tehát az, hogy kik azok az egyének, akik visszafejlődnek”. kérdezte Syn. “Nos, ezt továbbra is kihívás azonosítani.” Az is tisztázatlan, hogyan lehet azonosítani azokat az embereket, akiknél a lassú progresszió a gyors progresszióval szemben.”
Nem minden zsírmájbetegség egyforma, tette hozzá Syn. A sok hegkárosodással rendelkező betegeknél a legnagyobb a májhalál kockázata. A betegeket a fibrózis stádiumai (0-4) szerint lehet rétegezni, és a 2-4. stádiumban lévőknek további szövődményeik vannak, és a legnagyobb valószínűséggel a májhalálnak esnek áldozatul. A NASH-fibrózisban szenvedő betegeknél a betegek által jelentett rosszabb fizikai egészségi állapot, több fáradtság és kevesebb vitalitás is előfordul.
A NAFLD-re a betegség költségei és valós közegészségügyi hatása miatt fontos figyelmet fordítani. Az USA lakosságának körülbelül 2-3%-a szenved NASH-cirrózisban, ami összehasonlítható a 2-es típusú cukorbetegség 8%-ával, a hepatitis C-vírus (HCV) fertőzés 2%-ával, a HCV-cirrózis 0,5%-ával és a vastagbélrák 0,3%-ával.
“Az elefánt a szobában valóban ez az állapot” – mondta Syn. Hozzátette, hogy az éves közvetlen orvosi költségek becslések szerint több mint 100 milliárd dollárra rúgnak.
Egy fontos terület lesz annak kitalálása, hogy mely betegeket célozzuk meg. Jelenleg a májbiopszia az arany standard, de ez drága és fájdalmas, vérzéssel jár. A jelenleg használt egyéb vizsgálatok közé tartoznak a májfunkciós tesztek, amelyek sem a NASH-t, sem a fibrózist nem jelzik előre, illetve nem mutatják ki; az ultrahang, amely a legolcsóbb és leggyorsabban elvégezhető; és a keresztmetszeti képalkotás, amelyet nem végeznek rutinszerűen, és csak a nagyon szélsőséges cirrózis megkülönböztetésére alkalmas.
Van néhány nem invazív vizsgálat, amelyeket nem használnak széles körben, például a rezgésvezérelt tranziens elasztográfia, amely a májzsírt méri, és a mágneses rezonancia elasztográfia. Sok modalitás azonban még kutatás alatt áll.
“Klinikai szempontból fontos azonosítani a jelentős vagy előrehaladott fibrózisban szenvedőket”, de jelenleg nehéz azonosítani a veszélyeztetett betegeket, mondta Syn.
Eddig a NASH a radar alatt maradt, mivel még semmi sincs engedélyezve a kezelésére, mondta Karen Watkins, PharmD, BCOP, a MedImpact új terápiás stratégiával foglalkozó gyógyszerésze. A NASH-t a hepatitis C-vel hasonlították össze, de ez nem a legpontosabb összehasonlítás, mondta, mivel a NASH nemcsak nagy gyakorisággal fordul elő, hanem krónikus jellegű is.
A NASH, mondta, nem fog eltűnni. Ez nem csak néhány évig lesz aktuális téma. “Valószínűbb, hogy ez lesz a következő cukorbetegség, nem pedig a következő hepatitis C, ami szerintem talán még egy kicsit riasztóbb is” – mondta Watkins.
Noha nincsenek az FDA által jóváhagyott gyógyszerek, az E-vitamint és a pioglitazont egyelőre mindkettőt ajánlott off-label alkalmazni a NASH kezelésére. Az E-vitamin csak nem cirrhotikus betegeknél alkalmazható, és aggodalomra ad okot, hogy a nagy dózisokat szedő betegeknél megnövekedett a halálozás, valamint a prosztatarák és a vérzéses stroke magasabb aránya. A pioglitazon antidiabetikum, és súlygyarapodással járhat, ami a NASH-ban szenvedő betegek esetében problémát jelent, mivel többségük már eleve elhízott – a súlygyarapodás nem lenne elfogadható mellékhatás ebben a populációban.
“Nyilvánvaló, hogy a NASH gyógyszeres terápiája tekintetében jelentős a kielégítetlen szükséglet, és ezért ez a gyógyszerfejlesztés egyik fő területe, és jelenleg nagy az érdeklődés ezen a területen” – mondta Watkins.”
Az AMCP Nexus 2019 első napján Aimee Tharaldson, PharmD, az Express Scripts új terápiákkal foglalkozó vezető klinikai tanácsadója előadásában részletesen bemutatta a NASH-gyógyszerkészletet. Az ülésén Tharaldson megjegyezte, hogy a legtöbb fejlesztés alatt álló gyógyszer különböző mechanizmusokkal rendelkezik, amit Watkins is kiemelt. Az a tény, hogy sok különböző mechanizmust vizsgálnak, azt jelenti, hogy a kezelések valószínűleg nem lesznek csodaszerek – ehelyett valószínűleg kombinált terápiákat fogunk látni.
Jelenleg 18 gyógyszer van fázis 1 fejlesztés alatt, 38 fázis 2, 4 fázis 3, és csak 1 van FDA felülvizsgálat alatt: az obeticholsav (OCA). A NASH vizsgálatainak tervezésénél 2 olyan helyettesítő végpont van, amely támogatja a gyorsított jóváhagyást:
- A steatohepatitis megszűnése a májfibrózis pontszám romlása nélkül
- A májfibrózis pontszám ≥1 javulása és a steatohepatitis romlása nélkül
Csak 2 gyógyszerrel (OCA és cenicriviroc) sikerült jelentős javulást elérni a fibrózisban. Vannak még olyanok, amelyeknél a fibrózis javulásának aránya, de nem értek el statisztikai szignifikanciát. És csak 3 gyógyszer (elafibranor, resmetirom és aramchol) ér el statisztikailag szignifikáns arányt a NASH feloldásában.
“Azt hiszem, érdekes kiemelni, hogy nem volt olyan gyógyszer, amely mindkét végpont esetében statisztikai előnyt ért volna el” – mondta Watkins. “Azt hiszem, ez visszautal arra a tényre, hogy valószínűleg több gyógyszerre lesz szükségünk ahhoz, hogy valóban egyszerre legyen előnyünk mindezen végpontok tekintetében.”
Míg egy vagy több ilyen gyógyszer nem kerül piacra, számos megválaszolatlan kérdés marad, például a populáció mérete, a címke részletei, a kezelésre vonatkozó iránymutatások és az árak.
Az OKA-t várhatóan korlátozottabb populációban fogják alkalmazni, legalábbis kezdetben, és így valószínűleg magasabb lesz a speciális gyógyszerek ára, mondta Watkins. Az előrejelzések szerint az OCA első bevezetésekor az ár 10 000 és 20 000 dollár között lehet. Azonban, ahogy egyre több gyógyszer kerül a piacra, és a kombinált terápiák megjelennek, az árak valószínűleg csökkenni fognak, ahogy a táj megváltozik.
“…Ez egy gyorsan fejlődő táj lesz, így amit a következő egy évben látunk, az nagyon másképp fog kinézni a következő 5-10 évben” – mondta Watkins.