Alai

TEXT

A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mivel bizonyított, hogy a narkolepszia-1 (NRCLP1) a 17q21 kromoszómán található HCRT gén (602358) heterozigóta mutációja okozza. Egy ilyen betegről számoltak be.

Adie (1926) határolta le először a narkolepsziát mint különálló és specifikus entitást. Ez egy alvászavar, amelyet a napközbeni álmosság és alacsony éberség rohamai jellemeznek. A gyors szemmozgásos (REM) alvás normális fiziológiai összetevői, az álmodás és az izomtónus elvesztése elkülönülnek, és az érintett ébrenlétében is előfordulnak, ami félálom-álmokat és a vázizomzat bénulásának és atóniájának epizódjait (kataplexia és alvásbénulás) eredményezi. A normális alvástól eltérően a narkolepsziás alvás gyakran REM-tevékenységgel kezdődik, és az elalváshoz szükséges idő rövidebb a normálisnál.

Az állatmodellekkel ellentétben az emberi narkolepszia nem egyszerű genetikai rendellenesség. A narkolepszia legtöbb humán esete sporadikus és egy specifikus HLA-haplotípust hordoz (Peyron és mtsai., 2000). A familiáris esetek inkább a kivételek, mint a szabály, és a monozigóta ikrek csak részleges egyezést mutatnak (25-31%) (Mignot, 1998).

A narkolepszia genetikai heterogenitása

A 4. (NRCLP2; 605841), 21q (NRCLP3; 609039), 22q13 (NRCLP4; 612417), 14q11 (NRCLP5; 612851) és 19p13.2 (NRCLP6; 614223) kromoszómákra további narkolepsziás lokuszokat térképeztek fel. Az NRCLP7 (614250) a 6p22 kromoszómán található MOG gén (159465) mutációja okozza. A narkolepsziával szembeni rezisztencia egy SNP minor alléljához és a 21q22 kromoszómán lévő NLC1A gén (610259) markeréhez kapcsolódik.

Egy család 3 generációjában Daly és Yoss (1959) 12 biztos és 3 lehetséges esetet talált. Míg a narkolepszia (alvási rohamok) eseteinek mintegy kétharmada kataplexiával (gyengeség vagy nyílt bénulás paroxizmális rohamai, amelyek különösen erős érzelmekhez társulnak) jár, ebben a családban a 12 érintett személy közül csak 3-nál jelentkezett kataplexia. Ráadásul ezekben az esetekben a gyengeség enyhe volt.

Egy későbbi publikációban Yoss (1970) narkolepsziás családokban infravörös pupillográfiával végzett vizsgálatokról számolt be, amiből arra a következtetésre jutott, hogy a narkolepszia poligénes, azaz az érintettek egy spektrum egyik végén helyezkednek el. Amikor egy személy teljes sötétségben ébren van és éber, pupillái nagyok. Alvás közben a pupillák kicsik. A pupillák mérete köztes, amikor az érintett e két véglet között van. Ez az alapja az infravörös pupillográfiának, mint az ébrenlét mérőeszközének. A szerző felvetette, hogy nagyon szokatlan lenne, ha 2 filagrypniával (kevés alvás mellett is ébren maradni képes személynek) narkolepsziás utódja lenne. A pupillometriás eltérések megállapításai alapján (Yoss et al., 1969) a narkolepsziában a központi vegetatív idegrendszer zavarát feltételezték. Hublin és munkatársai (1994) bebizonyították, hogy ez nem így van, amikor 22 nem gyógyszerezett narkolepsziáson végeztek átfogó autonóm funkciót vizsgáló vizsgálatokat, amelyek mindegyike normálisnak bizonyult.

Thannickal és munkatársai (2000) 16 emberi agy hipotalamuszát vizsgálták, köztük 4 narkolepsziásét. Az emberi narkolepsziásoknál 85-95%-kal csökkent a HCRT neuronok száma. A melanin-koncentráló hormon (176795) neuronok, amelyek a normál agyban keverednek a HCRT sejtekkel, nem csökkentek számukban, ami azt jelzi, hogy a sejtvesztés viszonylag specifikus volt a HCRT neuronokra. A gliózis jelenléte a hipokretin sejtek régiójában összhangban van azzal, hogy a narkolepsziában a HCRT elvesztésének oka egy degeneratív folyamat.

Nishino és munkatársai (2000) immunreaktív HCRT-t mértek 9 narkolepsziás beteg és 8 életkorban illesztett kontroll személy cerebrospinalis folyadékában. A HCRT1 minden kontrollban kimutatható volt; 9 betegből 7-ben a HCRT-koncentráció a vizsgálat kimutatási határa alatt volt. A szerzők azt javasolták, hogy a HCRT-tartalmú neuronok HLA-asszociált autoimmun-mediált pusztulása a laterális hipotalamuszban narkolepsziát okozhat ezeknél a betegeknél.

Dalal és munkatársai (2001) 31 narkolepsziás betegnél a kontrollokhoz képest csökkent vagy kimutathatatlan CSF-hypokretinszintet találtak. A hipokretin plazmaszintje azonban a kontrollokhoz hasonlóan normális szinten volt, ami arra utal, hogy a CNS-független forrásokból származó szisztémás hipokretin narkolepsziában megmarad. A szerzők megjegyezték, hogy a betegség lehetséges autoimmun mechanizmusa valószínűleg nem a hipokretin molekula ellen irányul.

Dauvilliers és munkatársai (2001) a franciaországi Montpellier-ből 317 jól definiált narkolepszia-kataplexiás beteg és a kanadai Montrealból 202 beteg esetében gyűjtöttek adatokat a narkolepszia kezdetének életkorára és súlyosságára vonatkozóan. Az átlagos életkor a betegség kezdetekor 23,4 év volt Montpellier-ben és 24,4 év Montrealban. A kezdeti életkor azonban bimodális volt ebben a két független betegpopulációban: az első csúcs 14,7 évesen, a második csúcs pedig 35 évesen következett be. A kezdeti életkor egyértelműen megkülönböztette a narkolepszia pozitív családi anamnézisével rendelkező (korai kezdetű) betegeket a családi anamnézissel nem rendelkező betegektől. Más klinikai és poligráfiai eredmények arra utaltak, hogy a fiatal életkor a betegség fokozott súlyosságával jár együtt (a kataplexia nagyobb gyakorisága és a Multiple Sleep Latency Test során csökkent átlagos alvási latencia). Dauvilliers és munkatársai (2001) azt javasolták, hogy a kezdeti életkor genetikailag meghatározott.

Arii és munkatársai (2004) 6 narkolepsziás gyermek közül 6-nál nagyon alacsony CSF hipokretin-1 szintet találtak 6 és 16 év közötti korban. Mindegyikük DR2-pozitív volt. Csökkent CSF hipokretin-1 szintet találtak Guillain-Barre szindrómában (139393), fejsérülésben, agydaganatban és CNS fertőzésben szenvedő gyermekeknél is. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a CSF hipokretin-1 mérése diagnosztikusan hasznos gyermekeknél.

Dauvilliers és munkatársai (2009) egy 28 éves narkolepsziás nőről számoltak be, akinél az intravénás immunglobulin (IVIg) infúzió után a tünetek teljesen megfordultak. A nő HLA-DRB1*1501 és HLA-DQB1*0602 pozitív volt. A kezelés előtti éjszakai poliszomnográfia 5 perces átlagos alvási latenciát és 2 alváskezdetű REM-periódust mutatott. A liquor hipokretin-1 szintje nem volt kimutatható. Az IVIg-kezelést követő poliszomnográfia jelentős javulást mutatott, az átlagos alvási latencia 8,6 perc volt, és nem volt alvással kezdődő REM-periódus. A második lumbálpunkció normális hipokretin-1 szintet mutatott. Az eredmények azt jelezték, hogy a narkolepszia autoimmun betegség lehet. Dauvilliers és munkatársai (2009) feltételezték, hogy egy akut és fokális gyulladásos folyamat blokkolhatta a hipokretin termelést anélkül, hogy a neuronok elpusztultak volna, és hogy egy ilyen feltételezett autoimmun folyamat a betegség kezdetén IVIg-kezeléssel reverzibilis lehet.

Gelardi és Brown (1967) egy olyan családról számolt be, amelyben 4 generáción belül 11 személynek volt kataplexiája. Hárman narkolepsziásak lehettek. A családfában nem fordult elő férfi-férfi átvitel.

Baraitser és Parkes (1978) 50 narkolepszia-kataplexiás személyt vizsgáló tanulmányukban azt találták, hogy 52%-uknak volt érintett elsőfokú rokona, és az érintett szülővel rendelkező probandusok testvéreinek 41,9%-a volt hasonlóan érintett. Az esetek egyharmadában, amikor 2 testvér érintett volt, az egyik szülő is érintett volt. Az életkor szerinti korrekciót követően a gyermekek 41,2%-a volt érintett.

A Mueller-Eckhardt és munkatársai (1986) családi vizsgálatának eredményei összhangban voltak egy hipotetikus betegségre hajlamosító gén domináns öröklődési módjával, inkomplett penetranciával.

Guilleminault és munkatársai (1989) 334 nem rokon narkolepsziás betegből álló klinikai populációban azt találták, hogy a probandusok 40%-ának legalább 1 családtagja izolált nappali álmossági panaszokkal küzdött, és 6%-uknak volt pozitív családi kórtörténete narkolepsziáról. Mindössze 2 családban volt 3 vagy több rokon érintett. A családtagok gyakran osztoztak ugyanabban a HLA-DR2 haplotípusban, mint a probandus, de nem szenvedtek narkolepsziában.

A narkolepszia autoimmun hipotézisének közvetlen bizonyítására Smith és munkatársai (2004) egerekbe 9 narkolepsziás beteg szérumából származó tisztított IgG-t injektáltak. Az egerekből származó húgyhólyag detrusor izomcsíkjai fokozott kontraktilis választ mutattak a kolinerg muszkarin agonistára, a karbacholra és az endogén módon felszabaduló acetilkolinra elektromos téringerlésre, összehasonlítva a kontroll egyének IgG-jával injektált egerek izomcsíkjaival. Funkcionális aktivitás volt jelen minden narkolepsziás beteg IgG-jében. A szimpatikus neurotranszmisszió modelljének számító vas deferens aktivitása nem növekedett. Smith és munkatársai (2004) arra a következtetésre jutottak, hogy a narkolepsziás betegekben funkcionális IgG autoantitest van, amely fokozza a posztganglionikus kolinerg neurotranszmissziót.

A részletes immunhisztokémiai vizsgálatokkal Crocker és munkatársai (2005) és Blouin és munkatársai (2005) egymástól függetlenül kimutatták, hogy a narkolepsziás betegeknél a normálishoz képest jelentősen (5-11%-kal) csökkent az orexin-termelő neuronok száma a hátsó, laterális, dorzális és dorsomedialis hipotalamuszmagokban. Mindkét vizsgálat eredményei azt jelezték, hogy a narkolepszia inkább magának az orexin-termelő neuronoknak az elvesztésével, mint az orexinfehérje termelésének elmaradásával jár. Az eredmények összhangban voltak e sejtek szelektív neurodegenerációjával vagy autoimmun folyamattal.

Latorre és munkatársai (2018) érzékeny sejtszűrést alkalmaztak, és mind a 19 vizsgált narkolepsziás betegnél kimutatták a hipokretin-specifikus CD4+ T-sejteket. A hipokretin neuronok másik önantigénjére, a tribbles homolog-2-re (TRIB2; 609462) specifikus T-sejteket 13 betegből 8-ban találtak. Az autoreaktív CD4+ T-sejtek poliklonálisak voltak, több epitópot céloztak, elsősorban a HLA-DR (lásd 142860) által korlátozottak voltak, és nem léptek keresztreakcióba influenza-antigénekkel. Hypocretin-specifikus CD8+ T-sejteket is kimutattak több narkolepsziás beteg vérében és liquorában. Az autoreaktív klonotípusokat sorozatosan kimutatták ugyanazon, sőt különböző betegek vérében, de egészséges kontrollszemélyekben nem. Latorre és munkatársai (2018) arra a következtetésre jutottak, hogy eredményeik megszilárdították a narkolepszia autoimmun etiológiáját.

HCRT gén

Peyron és munkatársai (2000) a HCRT gén domináns, feltehetően de novo mutációját azonosították a korai kezdetű narkolepszia egyetlen esetében (602358.0001).

A 6p21 kromoszómán található HLA régióval való összefüggés

A narkolepsziás európai származású egyének közel 100%-a hordozza a DRB5*0101-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602 HLA-haplotípust. Ugyanakkor az általános populációban élő egyének 15-25%-a szintén hordozza ezt a kockázati haplotípust, ami arra utal, hogy ez szükséges, de nem elégséges a betegség kialakulásához (összefoglaló: Hor és mtsai., 2010).

A közölt eredmények egybehangzóak a hipokretint tartalmazó sejtek immunológiailag közvetített pusztulásával az emberi narkolepsziában (Mignot és mtsai., 2001).

Langdon és munkatársai (1984) azt találták, hogy 37 beteg mindegyike HLA-DR2 volt, szemben a 200 normál kontroll 21,5%-ával. Rámutattak, hogy ez az eddig talált legerősebb HLA-betegség összefüggés. A DNS-szondákkal végzett vizsgálatok nagy érdeklődésre tarthatnak számot; a DR2 egy altípusa lehet a felelős. A narkolepszia molekuláris hibáját ez a kutatási irányvonal tisztázhatja. Érdemes lenne hagyományos kapcsolódási vizsgálatokat végezni.

Japánban Juji és munkatársai (1984) azt találták, hogy minden narkolepsziás beteg DR2-pozitív volt. Matsuki és munkatársai (1985) 111 japán narkolepsziás betegnél és 6 többes esetű családban vizsgálták a HLA- és komplementtípusokat. Azt találták, hogy a B35-DR2, B15-DR2 és B51-DR2 voltak a leggyakoribb haplotípusok a japán narkolepsziásoknál, míg ezek a normál populációban ritkák voltak. A japán HLA-DR2 leggyakoribb haplotípusának gyakorisága a narkolepsziásoknál csak egyharmada volt a kontrollokénak. Egy másik haplotípus, az A3-Cw7-B7-DR2-DQw1 (lásd HLA-DQB1, 604305) a leggyakoribb a kaukázusi narkolepsziásoknál.

Családi vizsgálatokban Matsuki és munkatársai (1985) 19, a betegségre hajlamos haplotípussal rendelkező alany közül 4 olyan személyt találtak, akiknél a narkolepszia tünetei nem jelentkeztek, ami hiányos penetrációra utal. Mueller-Eckhardt és munkatársai (1986) azt találták, hogy 58 nem rokon német narkolepsziásból 57 pozitív volt a DR2 és a DQw1 tekintetében. Egy, a narkolepszia tipikus tüneteit mutató beteg negatívnak bizonyult e két specificitás tekintetében. Egy kiegészítésben felhívták a figyelmet 2 másik DR2-negatív narkolepsziás esetre. Az izraeli zsidók körében végzett narkolepsziavizsgálat során Wilner és munkatársai (1988) hagyományos HLA-tipizálással megállapították, hogy mind a 7 vizsgált narkolepsziás beteg a HLA-DR2 haplotípust hordozta. Az RFLP-k elemzése azt mutatta, hogy mind a 7-en a DR2,Dw2 haplotípusban megfigyelhető RFLP-mintázattal rendelkeztek. Ennek a haplotípusnak a gyakorisága az egészséges izraeli populációban 3,2%. Családi vizsgálatokat nem végeztek ebben a populációban.

Noha a narkolepsziás betegek többsége DR2 haplotípussal rendelkezett, Guilleminault és munkatársai (1989) 2 új DR2-negatív narkolepsziás beteget találtak, és azt jósolták, hogy a nem rokon észak-amerikai fehér narkolepsziás betegek akár 9%-a is DR2-negatív lesz. A 19 pozitív családi anamnézisű narkolepsziás eset között 1 esetben volt érintett apa és fia. Singh és munkatársai (1990) a DR2 e betegségben betöltött szerepére vonatkozó adatokat mutattak be 3 család vizsgálatából. Kuwata és munkatársai (1991) jelezték, hogy az 1984-es első jelentésük óta (Dzsudzsi és munkatársai, 1984) 264 narkolepsziás beteg HLA-antigénjeit tipizálták. Minden beteg pozitív volt a HLA-DR2 DRw15 altípusára és a DQw1 DQw6 altípusára. A nukleotidszekvenálás és az impulzusmező-gélelektroforézis nem mutatott ki olyan teljesen specifikus változást a DR/DQ régióban, amely magyarázatot adhatna erre a fogékonyságra. Mignot és munkatársai (1991) jelezték, hogy a narkolepszia összefügg a HLA-DRw15 (DR2), Dw2, DQw6 (DQw1) MHC-haplotípussal, amely a kaukázusiak 32,8%-ánál, illetve az ázsiai normál kontrollok 7,7%-ánál van jelen, szemben a kaukázusiak 90-95%-ával és az ázsiai narkolepsziás betegek 100%-ával. A narkolepsziás betegeknél nem találtak kóros immunpatológiai vizsgálatokat. A DNS-vizsgálatok nem mutattak ki különbségeket a narkolepsziások és a normális betegek DRw15 és DQw6 génjei között.

Matsuki és munkatársai (1992) röviden áttekintették azokat a bizonyítékokat, amelyek arra utalnak, hogy a DQw6 egy specifikus allélját, nevezetesen a DQB1*0602-t minden vizsgált narkolepsziás betegnél megtalálták, ami azt bizonyítja, hogy a narkolepszia betegségre hajlamosító génje nem a DRw15 (DR2), hanem ez vagy egy hozzá közel elhelyezkedő gén. Így a narkolepszia diagnózisában inkább a DQ, mint a DR a keresendő markergén. Olyan narkolepsziás multiplex családokról számoltak be, amelyek nem kapcsolódnak a HLA-hoz (Guilleminault és mtsai., 1989; Singh és mtsai., 1990).

Mignot és munkatársai (1997) 509, a modafinil nevű gyógyszer klinikai vizsgálatába bevont beteg HLA-típusát vizsgálták, és elemezték az eredményeket a kataplexiával kapcsolatban, amely a narkolepszia egyik tünete, amelyet az érzelmek által kiváltott izomgyengeség jellemez. Az eredmények azt mutatták, hogy a HLA-asszociáció (a DQB1*0602-vel) a korábban közöltekhez hasonlóan szoros (85-95%), ha a kataplexia klinikailag tipikus vagy súlyos. Azt is megállapították, hogy az enyhe, atipikus vagy semmilyen kataplexiás betegeknél a DQB1*0602 gyakorisága jelentősen megnövekedett (40-60%) az etnikailag megfelelő kontrollokhoz képest (24%).

Siegel (1999) áttekintette a narkolepszia természetét és a hipokretin (HCRT; 602358) rendszert. A hipokretinek (amelyeket orexineknek is neveznek) egyetlen prekurzor fehérjéből termelődő neuropeptidpár (de Lecea és mtsai., 1998). Nishino és munkatársai (2000) immunreaktív HCRT-t mértek 9 narkolepsziás beteg és 8, az életkorának megfelelő kontrollszemélyzet cerebrospinalis folyadékában. Minden beteg pozitív volt a HLA-DR2/DQB1*0602-re. A HCRT1 minden kontrollban kimutatható volt; 9 betegből 7-ben a HCRT-koncentráció a vizsgálat kimutatási határa alatt volt. A szerzők azt javasolták, hogy a laterális hypothalamus HCRT-tartalmú neuronjainak HLA-asszociált autoimmun-mediált pusztulása okozhatja a narkolepsziát ezeknél a betegeknél.

Mignot és munkatársai (2001) a HLA-DQB1*0602 mellett a HLA II. osztályú allélok hatását vizsgálták a narkolepsziára való fogékonyságra. Afroamerikaiaknál, fehér amerikaiaknál és japánoknál a DQB1*0602 homozigozitás erős hatását figyelték meg. Megállapították, hogy a DQB1*0602-vel transzban hordozott 9 HLA II. osztályú allél befolyásolta a betegségre való hajlamot. Két DQ és 4 DR allél szignifikánsan magasabb relatív kockázattal járt együtt; 3 DQ allél védő hatásúnak bizonyult. Az eredményeket úgy értelmezték, hogy a komplex HLA-DR és -DQ kölcsönhatások hozzájárulnak az emberi narkolepsziára való genetikai hajlamhoz, de valószínűleg további fogékonysági lókuszok is szerepet játszanak. A hipokretin narkolepsziában betöltött szerepére vonatkozó felfedezésekkel együtt az eredményeket a hipokretint tartalmazó sejtek immunológiailag közvetített pusztulására vonták össze ebben a betegségben.

Dauvilliers és munkatársai (2004) egy monozigóta ikerlánypárról számoltak be, akik narkolepszia és liquor hipokretinszint tekintetében diszkordánsak voltak. Az érintett ikerpárnál 11 éves korában visszatérő túlzott nappali álmosság alakult ki, gyakori iskolai alvási rohamokkal, valamint alvásparalízissel és hipnagógikus hallucinációkkal. A betegség kezdetén gyors súlygyarapodást észleltek. A CSF hipokretin a kimutatási szint alatt volt. A hipokretin és mindkét hipokretinreceptor génben (HCRTR1, 602392; HCRTR2, 602393) nem azonosítottak mutációt Az érintetlen ikerpárnak nem voltak alvási tünetei, a CSF hipokretin szintje normális volt, és nem volt súlygyarapodás. Mindkét lány pozitív volt a HLA-DQB1*0602 allélra. Dauvilliers és munkatársai (2004) arra a következtetésre jutottak, hogy a narkolepszia kialakulásában erős környezeti kiváltó hatás van, és felvetették, hogy a DQB1*0602 érzékenységet adhat.

Khatami és munkatársai (2004) egy monozigóta ikerpárról számoltak be, akik narkolepszia és HLA-DQB1*0602 tekintetében konkordánsak voltak. Mindkét nővérnél a betegség kezdete 7-9 éves kor körül következett be, a teljes manifesztáció serdülőkorban következett be. Bár mindketten kataplexiáról számoltak be, a legsúlyosabb tünetek a nappali álmosság és az alvásbénulás voltak. A teljes kataplexia nem volt ritka. Mindkét nővérnél normális volt a liquor hipokretinszint, és nem azonosítottak mutációt a hipokretin vagy mindkét hipokretinreceptor génben. Khatami és munkatársai (2004) felvetették, hogy a HLA-típus és a hipokretin jelátvitel egymástól függetlenül összefüggésbe hozható a narkolepszia kialakulásával.

Egy 562 narkolepsziás európai egyént és 702 etnikailag illeszkedő kontrollt vizsgáló genomszéles körű asszociációs vizsgálatban, amelynek független replikációját 370 esetben és 495 kontrollban végezték, akik mind heterozigóták voltak a DRB1*1501-DQB1*0602 kockázati haplotípusra, Hor et al. (2010) szignifikáns összefüggést találtak a HLA-DQA2 (613503) 8,8 kb-mal a HLA-DQA2-től felfelé elhelyezkedő rs2858884 védő variánssal (p = 2,94 x 10(-8); esélyhányados 0,56). A minor C allél gyakorisága magasabb volt (17%) a kontrollpopulációban, mint a narkolepsziás egyénekben (10%), ami védőhatásra utal. További elemzés kimutatta, hogy az rs2858884 erősen kapcsolódik a DRB1*03-DQB1*02 (p kevesebb mint 4 x 10(-43)) és a DRB1*1301-DQB1*0603 (p kevesebb mint 3 x 10(-7)) jelenségekhez. A narkolepsziás betegek szinte soha nem hordozták a DRB1*1301-DQB1*0603 haplotípust transzban a HLA rizikó haplotípussal (p kevesebb mint 6 x 10(-14)). Ez a védő HLA-haplotípus továbbá a HLA-régiónak a narkolepsziára való hajlamban való ok-okozati részvételére utalt.

A DQA1*0102/DQB1*0602 által kódolt humán MHC II. osztályú molekula (az úgynevezett DQ0602) erős narkolepszia-érzékenységet, de domináns védelmet biztosít az I. típusú cukorbetegséggel szemben (222100). Az ezen ellentétes genetikai tulajdonságok hátterében álló molekuláris jellemzők tisztázására Siebold és munkatársai (2004) meghatározták a DQ0602 molekula kristályszerkezetét 1,8 angström felbontásban. A különböző betegségasszociációkkal rendelkező homológ DQ molekulákkal végzett szerkezeti összehasonlítások rávilágítottak a P6 zseb térfogata és a P9 zseb specificitása közötti, korábban fel nem ismert kölcsönhatásra, ami arra utal, hogy a kibővített peptidrepertoár prezentációja kritikus az I. típusú cukorbetegséggel szembeni domináns védelem szempontjából. Narkolepsziában a P4 zseb térfogata központi jelentőségűnek tűnik a fogékonyság szempontjából, ami arra utal, hogy egy specifikus peptidpopuláció prezentációja jelentős szerepet játszik.

A gyakoriság az Egyesült Államokban a becslések szerint 0,050% és 0,067% között van.

A narkolepszia 2000-ből több mint egyet érint (Blouin et al., 2005).

A narkolepsziát több állatfajban is leírták. Motoyama és munkatársai (1989) nem tudták megállapítani a fő hisztokompatibilitási komplexhez vagy egy specifikus MHC-hez kapcsolódó RFLP-hez való kapcsolódást a kutyabetegségben. Mignot és munkatársai (1991) egy narkolepsziás kutyakolónián végzett vizsgálatokról számoltak be, amelyben a betegség teljes penetranciájú, autoszomális recesszív tulajdonságként öröklődik, amelyet canarc-1-nek neveztek el. Ugyanezt a gént találták a dobermann és a labrador fajtákban is (Foutz et al., 1979; Baker et al., 1982). Az emberi rendellenességhez hasonlóan az érintett állatok túlzottan álmosak, nappal rövid alvási latenciával, éjszaka pedig töredezett alvással rendelkeznek, és a betegség jellegzetességét, a kataplexiát (érzelmek által kiváltott izomgyengeség epizódjai) mutatják. Mignot és munkatársai (1991) kimutatták, hogy a canarc-1 gén nem a kutya MHC-klaszterében található, hanem szorosan kapcsolódik egy olyan polimorf sávhoz, amely erős homológiát mutat a mu immunglobulin nehézlánc génjének humán kapcsoló régiójával.

Faraco és munkatársai (1999) izolálták a canarc-1 markert és a változó nehézláncú immunglobulin régiót magába foglaló genomikus klónokat kutyákban. Olyan adatokat mutattak be, amelyek arra utalnak, hogy a mu-kapcsolószerű marker nem része a kutya immunglobulin gépezetének.

Ostrander és Giniger (1999) a kutyák és egerek narkolepsziáját tárgyalta. Egy dobermann pinscher család részleges törzskönyvét tették közzé, amelyben a narkolepszia autoszomális recesszív és teljesen penetráns volt, ahogyan azt Lin és munkatársai (1999) publikálták. Lin és munkatársai (1999) feltérképezték és klónozták a felelős gént. A 12. kutyakromoszóma azon régiója, amelyre a canarc-1 lókuszt feltérképezték, ortológ szinteniát mutatott az emberi 6p21 jól feltérképezett régiójával. Ez nagyban megkönnyítette egy BAC-kontig kialakítását a régióban, és a hipokretin 2-es típusú receptort kódoló gén (HCRTR2; 602393) mint valószínűsíthető jelölt azonosítását. A narkolepsziás dobermann Hcrtr2 génjének genomiális szekvenálásával Lin és munkatársai (1999) egy olyan inszerciót azonosítottak, amely aberráns splicinget és egy csonka transzkriptumot eredményezett. A narkolepsziás labradorban a Hcrtr2 transzkriptumban egy másik deléciót azonosítottak. Lin és munkatársai (1999) feltételezték, hogy ezek a változások megzavarják e receptor megfelelő membránlokalizációját vagy transzdukciós funkcióit. Chemelli és munkatársai (1999) a narkolepszia egérmodelljét állították elő, amely egymástól függetlenül ugyanezt a genetikai útvonalat érintette. A dobermann pinscheren végzett fiziológiai és farmakológiai vizsgálatok szoros hasonlóságot sugalltak a canarc-1 fenotípus és az emberi narkolepszia között (Nishino és Mignot, 1997).

A családi narkolepszia azóta ismert, hogy Westphal (1877) leírt egy érintett anyát és fiát

.