Áttekintés
A paraneoplasztikus limbikus encephalitis az autoimmun encephalitiszek nagyobb csoportjának egy alcsoportja, amelyet a limbikus rendszer túlnyomó érintettsége jellemez. A betegeknél szubakut kezdetű zavartság, viselkedésváltozás, rövid távú memóriavesztés és rohamok jelentkeznek. Az agyi MRI a T2-súlyozott és FLAIR-képeken hiperintenzív elváltozásokat mutat, amelyek a temporális lebenyek mediális részét érintik. A kissejtes tüdőkarcinóma a leggyakoribb társuló daganat, amelyet a herék csírasejtes daganatai, a thymomák és a Hodgkin-kór követnek. Az antineuronális antitestek jelenléte a limbikus encephalitisben szenvedő betegeknél alátámasztja az autoimmun patogenezist, és irányt mutathat a mögöttes tumor keresésében. A tumorsejtek és neuronok sejtmagjában vagy citoplazmájában lévő antigéneket felismerő antitestek (onkoneurális antitestek) kezdeti leírása óta egyre több olyan antineuronális antitest kering, amely paraneoplasztikus és nem paraneoplasztikus limbikus encephalitishez és más autoimmun encephalitishez társul, amely neuronális felszíni antigéneket céloz. Az onkoneuronális antitestekkel ellentétben a felszíni antigének elleni antitestek nem mindig jelzik, hogy a limbikus encephalitis paraneoplasztikus, de az ilyen antitesteket hordozó betegek általában javulnak az immunterápia hatására, és kedvezőbb a kimenetelük.
Főbb pontok
|
– A limbikus encephalitisben szenvedő betegek a rövid távú memóriavesztés, a rohamok és a pszichiátriai zavarok változatos kombinációjával jelentkeznek. |
|
|
– A paraneoplasztikus limbikus encephalitis diagnózisához a limbikus encephalitis megállapított kritériumainak megfelelő klinikai szindróma jelenléte és a limbikus encephalitis diagnózisát követő 5 éven belül tumor diagnózisa szükséges. |
|
|
– A paraneoplasztikus limbikus encephalitishez leggyakrabban társuló daganatok a kissejtes tüdőkarcinóma, a timóma, a here csírasejtes daganatai és a Hodgkin-kór. |
|
|
– Az antineuronális (“onkoneurális”) antitestek vagy a neuronális felszíni antigének elleni specifikus antitestek jelenléte limbikus encephalitisben szenvedő betegnél felveti a gyanút a mögöttes daganatra, és irányíthatja a daganat keresését. |
|
|
– A paraneoplasztikus limbikus encephalitisben szenvedő betegek változó hányada neurológiai javulást mutat a tumor sikeres kezelése vagy az immunszuppresszív terápia hatására. |
|
|
– A korai diagnózis, a felszíni antigének elleni antitestekkel való társulás és a gyors kezelés növeli a siker valószínűségét. |
Történeti megjegyzés és terminológia
A paraneoplasztikus limbikus encephalitis mint klinikopatológiai entitás először Corsellis és munkatársai írták le 1968-ban (Corsellis et al 1968). Bár korábbi jelentések már azonosították a szindrómát (Brierley és mtsi. 1960), Corsellis közleménye volt az első, amely a neurológiai tünetek és az alapjául szolgáló daganat lehetséges összefüggését jelezte. Az 1970-es években és az 1980-as évek elején úgy vélték, hogy a limbikus encephalitis szinte mindig daganatos betegséggel, általában kissejtes tüdőkarcinómával vagy ritkán más daganatokkal együtt fordul elő. Az 1980-as évek közepétől kezdve az anti-Hu antitestek felfedezése néhány betegnél alátámasztotta a paraneoplasztikus limbikus encephalitis autoimmun patogenezisét. Az elmúlt 10-15 év vizsgálatai sok új információval szolgáltak (Dalmau és Graus 2018), többek között: (1) a limbikus encephalitishez társuló antineuronális antitestek egyre növekvő számának azonosítása; (2) a limbikus encephalitishez leggyakrabban társuló daganatok listájának bővülése, különösen a thymoma, a here csírasejtes daganatok és a Hodgkin-kór; (3) annak felismerése, hogy a paraneoplasztikus limbikus encephalitis nagyrészt altípusokra osztható az egyes daganatok, antineuronális antitestek, klinikai jellemzők és a kezelésre adott válaszok közötti kapcsolatok alapján; és (4) annak felismerése, hogy a paraneoplasztikus limbikus encephalitis valószínűleg az autoimmun limbikus encephalitis egy alcsoportjának tekintendő, amelynek előfordulása nagyobb, mint korábban hitték. A Lambert-Eaton myasthenicus szindrómához hasonlóan a limbikus encephalitis lehet idiopátiás vagy paraneoplasztikus etiológiájú. Jelenleg a limbikus encephalitis LGI1 antitestekkel társuló nem paraneoplasztikus formája (Irani és mtsi. 2010; Lai és mtsi. 2010; Vincent és mtsi. 2011) sokkal gyakoribb, mint a különböző típusú antitestekkel társuló paraneoplasztikus limbikus encephalitis.
A paraneoplasztikus limbikus encephalitis diagnosztikai kritériumai egy 2000-ben megjelent, 50 betegre kiterjedő áttekintésben (Gultekin és mtsi. 2000) és egy multinacionális európai testület által készített áttekintésben (Graus és mtsi. 2004) általánosságban a következők: (1) memóriavesztés, rohamok és pszichiátriai tünetek szubakut kezdete; (2) neuropatológiai, neuroképalkotó vagy EEG bizonyíték a limbikus rendszer érintettségére; és (3) a rák diagnózisa a neurológiai szindróma kezdetétől számított 5 éven belül. Az onkoneurális antitestek (HU, CRMP5, Ma2) vagy a neuronfelszíni receptorok elleni egyes antitesttípusok, elsősorban GABAbR vagy AMPAR antitestek jelenléte limbikus encephalitisben szenvedő betegnél növeli a mögöttes neoplazma gyanúját, de néhány paraneoplasztikus limbikus encephalitisben szenvedő betegnél nem mutathatóak ki autoantitestek (Graus et al 2018).
Kiemelendő, hogy nem minden paraneoplasztikus encephalitis definiálható limbikus encephalitisnek. A leggyakoribb autoimmun encephalitis például az NMDAR-antitestekkel társuló encephalitis, és az ebben az encephalitisben szenvedő 18 és 35 év közötti nők akár 58%-a mögöttes petefészek-teratoma rejtőzik. Ezeknek a nőknek paraneoplasztikus encephalitisük van, de a klinikai és radiológiai profiljuk nagyon különbözik a limbikus encephalitisétől (Dalmau et al 2008; Dalmau et al 2011; Titulaer et al 2013). Egy tanulmányban egy neurológusokból álló testület a következő klinikai kritériumokat javasolta a limbikus encephalitis diagnózisának felállítására az antineuronális antitestek meghatározásának eredményei vagy a tumor megtalálása előtt: (1) szubakut módon kialakuló (gyors progresszió < 3 hónap) munkamemória-deficit (“rövid távú memóriazavar”), rohamok vagy pszichiátriai tünetek, amelyek a limbikus rendszer érintettségére utalnak; (2) a medialis temporális lebenyekre erősen korlátozott kétoldali MRI FLAIR/ T2 eltérések; (3) liquor pleocitózis (WBC > 5/mm3) vagy a temporális lebenyeket érintő epilepsziás vagy lassú aktivitást mutató EEG; és (4) alternatív okok ésszerű kizárása (Graus et al 2016). Ezeknek a kritériumoknak növelniük kell a diagnosztikai biztonságot és támogatniuk kell az immunterápia mielőbbi megkezdését.
1. táblázat. A limbikus encephalitis diagnosztikus kritériumai
|
Az alábbi 4 követelmény mindegyike:* |
||
|
(1) A limbikus rendszer érintettségére utaló szubakut kezdetű (gyors progresszió < 3 hónap) munka- (“rövid távú memóriazavar”) és epizodikus memóriazavar, rohamok vagy pszichiátriai tünetek. |
||
|
(2) Kétoldali MRI FLAIR/T2 abnormalitások, amelyek erősen az amygdala és a medialis temporális lebenyekre korlátozódnak.** |
||
|
(3) Az alábbiak közül legalább 1: |
||
|
(a) liquor pleocitózis (WBC > 5/mm3) |
||
|
(b) Epilepsziás vagy a halántéklebenyeket érintő lassú aktivitást mutató EEG |
||
|
(4) Alternatív okok ésszerű kizárása. |
||
|
* Ha az első 3 követelmény közül 1 hiányzik a “biztos” szint és csak a sejtfelszíni, szinaptikus vagy onkoneurális fehérjék elleni antitestek kimutatásával érhető el. |
||
.