Diszkusszió
Ezekben az öt esetben az első három beteg kezdetben reszekábilis betegséggel jelentkezett, és pancreaticoduodenectomián estek át, míg a másik két betegnél lokálisan előrehaladott, határesetben reszekábilis betegség volt. A lokálisan előrehaladott betegséggel rendelkező egyik betegnél a neoadjuváns kemokémiai-kemoradiációs-kémoterápiát követően szubtotális distalis pancreatectomiát és hasi lymphadenectomiát tudtak végezni, teljes radiológiai és patológiai válasszal. Mind az öt betegnél tüdőáttétek alakultak ki körülbelül két évvel a kezdeti első kezelést követően, és még mindig életben vannak (29, 35, 39, 39, 39 és 48 hónappal a kezdeti diagnózistól számítva). E jelentés készítésekor még mindig úgy tűnik, hogy valamennyi betegnél stabil a betegség.
A hasnyálmirigyrákos betegek túlélésének prognosztikai tényezőit különböző vizsgálatokkal igyekeztek meghatározni. E tanulmányok szinte mindegyike lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő betegeket vont be, függetlenül attól, hogy műtétre jelöltek voltak-e. Bár a betegek 15-20%-a képes a helyi betegség miatt műtétre (9), a túlélést ebben a betegcsoportban a negatív prognosztikai tényezők határozzák meg, beleértve a pozitív reszekciós margót, a tumor méretét, a pozitív peritoneális citológiát, a pozitív nyirokcsomókat vagy nyirokcsomó arányt és az emelkedett preoperatív és posztoperatív CA19-9 szintet (10-12). A pancreaticoduodenectomiát követő 5 éves túlélés körülbelül 25-30 százalék csomó-negatív és 10 százalék csomópozitív betegség esetén (13-15). Egy tanulmány a daganat sebészi reszekcióját követő betegek 10 éves túlélését vizsgálta, és megállapította, hogy a betegek hosszú távú túlélésének legerősebb prognosztikai mutatói a DNS-tartalom (ploidia-szint), a patológiai tumorméret és a nyirokcsomó-metasztázisok voltak. Tíz év múlva a diploid daganatos betegek mindössze 7%-a volt életben, míg az aneuploid karcinómás betegek közül egy sem (P=0,0001) (16). E tanulmányok eredményei azonban nem különböztették meg a betegség altípusait, és azt sem, hogy a kiújult betegség helye alapján van-e bármilyen hatás a túlélésre. A hasnyálmirigyrák gyorsan növekvő és halálos kimenetelű rosszindulatú daganatként ismert, a rákos halálesetek 70%-áért a széles körben terjedő áttétek a felelősek, és úgy tűnik, hogy ez vagy a késői diagnózissal, vagy a betegség távoli szervekre történő korai terjedésével függ össze. A túlélési és kezelési eredmények javítása érdekében, különösen új szerek hiányában, erőfeszítéseket tettek a betegség szövettanának és biológiájának megértésére a progresszió különböző stádiumaiban.
A hasnyálmirigyrákról kimutatták, hogy genetikailag fejlődő és heterogén betegség (17-19). Ez a rosszindulatú evolúció a hasnyálmirigyben lévő jól meghatározott prekurzor elváltozásokban felhalmozódó citológiai atípia eredménye, amelyet pancreas intraepithelialis neopláziának (PanIN) neveznek, és amely a hasnyálmirigyben lévő őssejt-szerű/progenitor sejtpopulációból ered. Ennek eredményeképpen a betegek biopsziáiból izolált klonális populációk sokfélesége miatt keveset tudunk a rák progressziójáért felelős mechanizmusokról (20). Érdekes módon Lacobuzio-Donahue az előrehaladott stádiumú betegség klinikai és molekuláris jellemzőit vizsgálta, és bizonyítékot tudott szolgáltatni arra, hogy az előrehaladott hasnyálmirigyrák különböző morfológiai és genetikai altípusokból áll, jelentősen eltérő áttétképződési mintázattal, amely nem korrelált e betegek klinikopatológiai jellemzőivel az eredeti diagnózis felállításakor vagy a kezelési előzményekkel (21). A Gastrointestinal Cancer Rapid Medical Donation Program (GICRMDP) által indított vizsgálat egy metasztatikus betegségben szenvedő egyénen belül a különböző karcinómaminták klonális rokonságát értékelte az ugyanazon beteg különböző mintáiból származó genetikai változások elemzésével. Azt találták, hogy az áttétek genetikai heterogenitását az tükrözi, ami az elsődleges karcinómán belül van (22). Ebben a tanulmányban is két kategóriába sorolták a kimutatott mutációkat, a founder mutációk kategóriájába, amely az összes mintában talált azonos mutációkat tartalmazza (ezek a hasnyálmirigyrák ismert driver-mutációi), és a progresszor mutációk kategóriájába, amely az egyes betegek mintáinak egy részhalmazában talált mutációknak felel meg. A különböző klónok genetikai heterogenitásának jellegének meghatározására egy későbbi vizsgálatban a proteomikai következményeket vizsgálták a különböző hasnyálmirigyrákok között, az ugyanazon egyén különböző helyeiről izolált sejtek tanulmányozásával. Ez mind a teljes proteom expressziójának, mind a tirozinkináz-aktivitásoknak a három különböző metasztatikus elváltozásban eltérő mintázatát mutatta ki, ami arra utal, hogy a metasztatikus betegségben szenvedő betegeknél személyre szabott terápiára lehet szükség a különböző szubklónok jellemzőit célzó szerek kombinációjának beadásával (23).
A bemutatott betegcsoportban csak tüdőmetasztázis volt, figyelemre méltóan meghosszabbított túléléssel, ami a szubklonális mutációkkal állhat összefüggésben. Úgy véljük, hogy a hasnyálmirigyrák genetikai progressziójának jobb megértése lehetővé teheti e rák különböző altípusainak azonosítását, patognomonikus viselkedéssel és progressziós módszerekkel, amelyek segíthetnek a betegek rétegzésében a különböző kezelési sémákhoz. Továbbá az áttétek helyének megkülönböztetése hatással lehet a TNM stádiumbeosztásra és a teljes túlélésre az áttétes környezetben.