Alai

Szív jelátviteli célpontok

A szívizomsejtekben a katekolaminok G-kapcsolt β-adrenerg (β-AR) receptorokhoz való kötődése olyan jelátviteli kaszkádot indít el, amely növeli a sejtek közötti ciklikus nukleotid- és kinázkoncentrációt, ami viszont megváltoztatja a szarkolemmális és intracelluláris ioncsatornák működését. Maguk a ciklikus nukleotidok kötődnek egyes csatornákhoz, megváltoztatva azok funkcióját, míg más ioncsatornák vagy kiegészítő fehérjéik PKA-foszforilációja, amelyet az A-kináz lehorgonyzó fehérjék (AKAP) sokféle csoportja modulál, a szív elektrofiziológiai célpontjai többségének megváltozott funkciót kölcsönöz1.

Először is, a szívfrekvencia drámai növekedése részben a ciklikus nukleotidok közvetlen kötődésével érhető el a hiperpolarizáció által aktivált ciklikus nukleotid kapuzott (HCN) csatornákhoz, amelyek a “vicces” áramot vezetik, amely hozzájárul a diasztolés depolarizációhoz a csomószövetben2. A ciklikus nukleotid-kötés növeli az IHCN-t a diasztolé során az aktivációs görbe pozitív eltolódásának eredményeként, amely gyorsabban depolarizálja a membránt, ami a küszöbérték eléréséhez és az akciós potenciál elindításához szükséges idő csökkenéséhez vezet. Ez a válasz különbözik a szív többi fő ioncsatornájától, mivel közvetlenül a ciklikus nukleotid kötődése közvetíti, függetlenül a szerin- és treonin-foszforilációtól.

A β-AR jelátvitel által befolyásolt másik fő útvonal a sejtek közötti Ca2+, majd a kontraktilis erő szabályozása. Ez a szívizomsejtek Ca2+-kezelési útvonalának számos komponensének felszabályozásával érhető el. Először is, az L-típusú Ca2+ csatornák foszforilálódnak a protein-kináz A (PKA) által, ami a csatorna aktiválódásának feszültségfüggésének eltolódásához és a csúcsáram növekedéséhez vezet, ami minden egyes ütés során több Ca2+-t juttat a sejtbe3. Ezt a foszforilációt egy A-kináz lehorgonyzó fehérje (AKAP), az AKAP15/18 közvetíti, amely kölcsönhatásba lép a csatorna intercelluláris doménjével, és a PKA-t a helyszínre hozza. Hasonlóképpen, a Ca2+ felszabadulás növekedése a szarkoplazmatikus retikulumból (SR) a Ryanodine receptor komplex foszforilációján keresztül valósul meg, ami tovább növeli a sejtek közötti Ca2+ mennyiségét. Ismét egy AKAP, az AKAP6 (mAKAP) lép kölcsönhatásba a Ryanodin-receptorral és toborozza a PKA-t a helyre, ami aztán fokozott Ca2+ felszabaduláshoz vezet. A Ca2+ -felszabadulás és annak PKA általi szabályozása a sinoatrialis csomópont pacemaking szabályozásában is szerepet játszik2. A szisztolés Ca2+-beáramlás nagymértékű növekedésével együtt jár a Ca2+ gyorsabb eltávolításának szükségessége a diasztolé során, hogy az izom ellazulhasson a következő összehúzódás előtt. Ezt az SR Ca2+ ATPáz (SERCA) fokozott aktivitásával érjük el β-adrenerg stimuláció jelenlétében. Molekuláris szinten ez az ATPáz foszfolamban (PLB) általi normális gátlásának enyhülésének eredménye. Ha a PLB foszforilálódik, megszűnik a pumpa aktivitását csökkentő képessége.

A megfelelő diasztolés töltési idő gyorsabb ütemű lehetővé tétele és a Ca2+ csatornákon keresztül befelé irányuló megnövekedett áram ellensúlyozása érdekében a lassú befelé egyenirányító káliumáram IKs is felszabályozódik a β-AR jelátvitel hatására. Az IKS csatorna erős adrenerg válaszreakcióval rendelkezik, és az egyik legjobb példája egy jól jellemzett makromolekuláris komplexnek, amely a foszforilációt és végül az adrenerg stimulációra adott funkcionális választ szabályozza. Az IKS csatorna válaszához mind az α(KCNQ1), mind a β(KCNE1) alegységek együttes összeállása, valamint az AKAP9 (Yotiao) kötődése a pórusképző alegység karboxi-terminális (C-T) doménjében található leucin cipzár motívumhoz szükséges (2. ábra)4 . E három fehérje bármelyikének mutációja hosszú QT-szindrómához (a KCNQ1 1., a KCNE1 5. és az AKAP9 11. variánsa) és csökkent adrenerg válaszhoz vezethet, ami az ilyen betegek terhelés alatti ritmuszavarra való hajlamának hátterében áll. Az AKAP9 részvétele az IKS-komplexben egyedülálló, mivel kimutatták, hogy a csatorna szabályozásában passzív és aktív szerepet is játszik. Az expressziós rendszerrel végzett vizsgálatokban az AKAP9 jelenléte szükséges ahhoz, hogy a pórusképző α-alegység foszforilációjától független, in vivo megfigyelt jellegzetes funkcionális választ lássunk. Az AKAP9-nek nemcsak jelen kell lennie, hanem az aminoterminusában (N-T) lévő egyik kulcsfontosságú maradék (S43) foszforilációja is kritikus a csatorna cAMP-ra adott teljes funkcionális válaszához. A PKA, a PP1, a PP2a és a PDE4 közvetlen kötődése lehetővé teszi, hogy ez az AKAP szorosan szabályozza mind a saját, mind a kötőpartnerek foszforilációs állapotát. Az IKs multifehérje-komplexum komplexitásának megértése folyamatosan növekszik, ahogyan a szív adrenerg stimulációra adott fiziológiás válaszában betöltött szerepének megértése is.