Jelentkezzen a rezidensek és ösztöndíjasok versenyére
Jelentkezzen a nemzetközi szemészek versenyére

Minden hozzászóló:

Hozzárendelt szerkesztő:

Kritika:
Hozzárendelt státusz Naprakész

Christina Y. Weng, MD, MBA 2021. február 7-én.

Retinalis kapilláris hemangioblastoma és von Hippel-Lindau-betegség

ICD-10

ICD-…9

A retinális kapilláris hemangioblastomák (RCH) (más néven retina angiomák) a von Hippel-Lindau (VHL) betegség jelei lehetnek, bár elszigetelten, szisztémás érintettség nélkül is előfordulhatnak. Az RCH a VHL-betegség leggyakoribb és legkorábbi manifesztációja, ezért e betegek ellátásában gyakran szemész szakorvos vesz részt. Ez a cikk a VHL-szindróma kardinális jellemzőjének, a retina kapilláris hemangioblastomának fontos fogalmait érinti. A VHL-szindróma egyéb szisztémás manifesztációiról további információk a cikk források részében találhatók.

A betegségek nemzetközi osztályozása (ICD)

  • ICD-9-CM 759.6
  • ICD-10-CM Q85.8

Von-Hippel-Lindau-kór

A von Hippel-Lindau-kór egy öröklődő multiszisztémás szindróma, amely a 3. kromoszóma rövid karján található VHL tumorszupresszor gén csíravonalbeli mutációjával függ össze. A rendellenesség előfordulási gyakorisága körülbelül 1:36 000 élveszületésből, és nagy penetrációjú autoszomális domináns mintázatban öröklődik. Ezt a betegséget a retina és az agy különböző jó- vagy rosszindulatú daganatainak növekedése jellemzi, valamint számos zsigeri szerv, például a vesék, a hasnyálmirigy és a mellékvesék, valamint a reproduktív szervek cisztái. Ezért az ilyen betegek kezelése multidiszciplináris megközelítést igényel.

Történet

A VHL-betegség elnevezése két tekintélyes európai orvostól, Eugen von Hippeltől és Arvid Lindau-tól származik, azonban mások

Eugene Von Hippel

is hozzájárultak a szindróma felismeréséhez. A szindróma korai megfigyelői John Hughlings Jackson angol neurológus (1872) és Hugo Magnus német szemész (1874) voltak. Ernst Fuchs 1882-ben írta le ezt az angiomatózus állapotot a retinában, majd Treacher Collins (1894) figyelt fel az örökletes jellegére. Néhány évvel később, 1904-ben Eugen von Hippel (1867. augusztus 3. – 1939. szeptember 5.) német szemészorvos, aki Heidelbergben tanult orvostudományt Theodore Leber mellett, “Ueber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut” (“A retina nagyon ritka betegségéről”) című, korszakalkotó tanulmányában leírta a retina angiomákat, amelyeket “angiomatosis retinae”-nak nevezett el. Coats 1908-ban szintén egy hasonló állapotot írt le.

Von Hippel eredeti beszámolója 1904-ben

A retina angiomáinak a kisagyvelővel való jellegzetes társulását először 1905-ben írta le Wilhelm Czermak prágai szemészorvos, jóval Arvid Lindau (1926) előtt. Lindau, egy svéd patológus, a kisagy és a retina kapilláris hemangiomáinak mint örökletes entitásnak a társulásáról írt értekezést. Megfigyeléseit a “Studien über Kleinhirncysten. Bau, Pathogenese und Beziehungen zur Angiomatosae retinae (transl : Studies about cerebellar

Arvid Lindau

cysts. Structure, pathogenesis and relationship with angiomatosis retinae).

Lindau munkája felhívta Harvey Cushing idegsebész figyelmét, aki egy kisagyi hemangióma esetét publikálta, “Lindau-kórként” utalva erre az entitásra. A von Hippel-Lindau-kór kifejezést először 1936-ban Davison használta , de az 1970-es évekig nem használták általánosan.

Patofiziológia

A VHL a 3. kromoszóma rövid karján (3p25-26) található tumorszuppresszor gén, a VHL gén csíravonalbeli mutációjának eredménye. Latif és munkatársai 1993-as felfedezése korszakalkotó lépés volt a VHL-betegség molekuláris patológiájának megértésében. Ma már úgy gondolják, hogy a VHL-betegségben a daganatképződés a Knudson által eredetileg a retinoblasztóma esetében feltételezett “2-hit-modellt” követi, azaz az érintett egyének egy mutáns VHL-gént örökölnek, amely az érintett egyének minden sejtjében jelen van. Azonban csak azokban a sejtekben alakul ki tumor, amelyek a megmaradt vad típusú allél delécióján vagy mutációján mennek keresztül, és amelyek a fogékony célszerv alkotórészei.

A VHL gén a VHL fehérjét kódolja, amely egy tumorszuppresszor fehérje. A fehérje más fehérjékkel, köztük az elongin B-vel, az elongin C-vel és a Cullin 2-vel (CUL2) komplexet alkot, így képezi a

VHL_HIF útvonalat.

VCB- CUL2 komplexet. Ez a fehérjekomplex fontos szerepet játszik az intracelluláris fehérjék ubikvitin által közvetített lebontásában a proteaszómán keresztül. Normoxikus körülmények között a VHL fehérjekomplex a hipoxia-indukálható faktorok (HIF) 1 és 2 alfa alegységeihez kötődik, és azokat célozza meg a proteaszóma általi ubikvitin-mediált lebontás céljából. A HIF1a és a HIF2 erős transzkripciós faktorok, amelyek fontosak a hipoxiás körülmények közötti sejtválaszban, mivel fokozzák a glükózfelvételt és növelik az angiogén, növekedési és mitogén faktorok, köztük a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF), a trombocitából származó növekedési faktor (PDGF), az eritropoetin (EPO) és a transzformáló növekedési faktor (TGF) expresszióját.

Klinikai bemutatás

Juxtapapilláris hemangioblastoma jelentős makulaexsudációval

Perifériás retinakapilláris hemangioblastoma (A fényképet dr.Lucy Young)

A retinális kapilláris hemangioblastoma (RCH) a VHL betegség leggyakoribb és legkorábbi manifesztációja, a diagnózis átlagos életkora 25 év. A retina kapilláris hemangioblastoma klinikai megjelenése a tumor méretétől és elhelyezkedésétől függően nagymértékben változik. A Nemzeti Szemészeti Intézet által végzett nagy keresztmetszeti vizsgálatban, amelybe 335 VHL-beteget vontak be, az RCH az esetek 42%-ában egyoldalú, 58%-ában pedig kétoldali volt. A betegek mintegy 85%-ánál perifériás, 15%-ánál pedig juxtapapilláris elváltozásokat azonosítottak. A perifériás elváltozások gyakran finoman vörös árnyalatúak, és nem nagyobbak néhány száz mikronnál. A proliferáció előrehaladtával egyre gócosabbá válnak, ami jellegzetes klinikai megjelenéshez vezet, markánsan kitágult és megduzzadt afferens és efferens erekkel. A daganathoz gyakran társul retinaödéma és kemény exsudátumok, amelyek gyakran érinthetik a makulát is. Az esetek kb. 11-15%-ában előforduló juxtapapilláris elváltozások a látóideg körüli kiemelkedésből és exsudációból eredő pszeudopapillémiát okozhatnak, és ez lehet a retina VHL-betegség egyetlen manifesztációja. Retina- vagy üvegtestvérzés ritkán figyelhető meg, az esetek kevesebb mint 3%-ában fordul elő.

Klinikai diagnózis

A látóidegből kiinduló RCH. (A) Színes fénykép, korai (B) és késői (C) fluoreszcein angiográfia. Az SD-OCT jelentős szubretinalis folyadékot mutat (D). A látókorongnál lévő emelkedett elváltozást mutató B-kép (E)

A retina kapilláris hemangioblastoma diagnózisa elsősorban klinikai. A tágult szemfenékvizsgálat elengedhetetlen az összes meglévő RCH azonosításához, mivel ezek száma elérheti a 11-et is. Klasszikus diagnosztikus lelet a tágult, kanyargós erek, amelyek az érdaganathoz vezetnek és attól távolodnak. Az elváltozások növekedésének vagy visszafejlődésének nyomon követésében hasznos lehet a szemfenéki fényképezés, különösen az ultraszéles látómezejű retinaképalkotás a perifériás elváltozások helyének, számának és méretének megörökítésére. A fluoreszcein angiográfia jellemzően korai szivárgást és kifejezett hiperfluoreszcenciát mutat. Az ezen elváltozásokhoz társuló makulaödéma optikai koherencia tomográfiával is kimutatható.

Fluoreszcein angiográfia a retina kapilláris hemangioblastomájának korai és késői szivárgást bemutató angiográfiája (A fényképet a dr.Lucy Young)

Differenciáldiagnózis

A retina kapilláris hemangioblastoma (RCH) diagnózisa legtöbbször a tágult szemfenékvizsgálat és a korábbi orvosi (ha van) és/vagy családi anamnézis gondos kikérdezése alapján állítható fel. Az alábbiakban felsoroljuk azokat a lehetséges állapotokat, amelyek RCH-t utánozhatnak:

  • Coat-kór
  • Racemose hemangioma
  • Retinalis cavernosus hemangioma
  • Retinalis macroaneurysma
  • Vasoproliferatív tumor

Az RCH mellett a juxtapapilláris RCH utánozhat papillödéma, papillitis vagy choroidalis neovaszkuláris membrán.

A látásvesztés okai

A NEI által végzett legnagyobb kohorszvizsgálatban a társuló látásvesztés kockázati tényezői a beteg életkora és a daganat elhelyezkedése voltak. A súlyos látásvesztés kockázata a juxtapapilláris elváltozások jelenlétével, valamint a perifériás tumor számának és a retina érintettségének mértékének növekedésével is nőtt. Ugyanebben a vizsgálatban a betegek körülbelül 77%-ának volt 20/20-as vagy jobb látása, míg az okuláris VHL okozta törvényes vakság általános előfordulási gyakorisága alacsony, 5,7% volt, 20/160-nál rosszabb látással a jobban látó szemen. Összefoglalva, az RCH okozta látásvesztés az alábbiakban felsorolt különböző mechanizmusok révén következhet be:

  • Exudáció : a kapilláris tumor vasopermeabilitásának növekedése, ami makulaödémához vagy exudatív retinaleváláshoz vezet.
  • Trakciós hatások : a tumor felszínén a gliaproliferáció retina striae & torzulást vagy akár trakciós retinaleválást is okozhat
  • Üveghártyavérzés : az RCH megrepedéséből és az üvegtest üregébe történő vérzéséből
  • Neovaszkuláris glaukóma : Angiogén faktorok, például VEGF, szivárgása az elülső kamrába, ami a szög neovaszkularizációját okozza

Hisztopatológia

A retina kapilláris hemangioblastoma szövettana. Patológiai megjelenés a retina lapos preparátumának patológiai megjelenése a nekropsziás vizsgálatból. A retina érágyának tripszin emésztéses vizsgálata mini VHL elváltozással. (A kép a Neuro-Ophthalmology Virtual Education Library jóvoltából)

A retina kapilláris hemangioblastoma három fő sejttípusa az endothelsejtek, a periciták és a “habos” stromasejtek. Az endotélsejtek fenesztráltak, ami a daganatra jellemző exsudáció alapját képezi. A stromasejtek bőséges lipidvakuolumokat és néhány organellumot tartalmaznak. Korábban az ultrastrukturális és immunhisztokémiai vizsgálatok azt sugallták, hogy ezek a “stróma”-sejtek lipidizált rostos asztrocitákat vagy gliasejteket képviselhetnek.

Szöveti mikrodissectiós és polimeráz láncreakciós amplifikációs technikák alkalmazásával Chan és munkatársai kimutatták, hogy a retina angioma “stróma”-sejtjeiben a VHL gén teljes elvesztése és a VEGF gén fokozott expressziója figyelhető meg. A pVHL, a VHL szuppresszor géntermékéről ismert, hogy lefelé szabályozza a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) expresszióját. A pVHL hiánya esetén a VEGF felszabályozódik, ami neovaszkularizációt eredményez ezeken a retinális kapilláris hemangioblastómákon és azok körül. Ez a vizsgálat nagyon erős bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a vacuolált stromasejtek képviselik a retinális angiomák valódi neoplasztikus komponensét. Ezt állatkísérletek is alátámasztják, ahol a VHL-gént Cre-LoxP feltételes géncélzási technikával szelektíven ablálták az asztrocitákban, ami rekonstruálja a humán betegség fenotípusát.

Hematoxilin és Eozin festés egy VHL betegségben szenvedő beteg RCH-járól. Figyelje meg a megnagyobbodott tágult ereket (V) és a habzó stromasejteket (C).S=sclera . A = 20x, B=40x, C= 200x. A képek Rebecca Stacy, M.D,Ph.D

Kezelés

Változatos kezelési módokról számoltak be az irodalomban az RCH kezelésére, beleértve a megfigyelést, a lézeres fotokoagulációt, a krioterápiát, a plaque- és protonnyalábos sugárterápiát, valamint a vitreoretinális sebészetet. Fontos megjegyezni, hogy e modalitások hatékonyságát és alkalmazhatóságát nagyban befolyásolja a

Lézeres fotokoagulációval

kezelt perifériás RCH elhelyezkedése (perifériás vs. juxtapapilláris), a daganat mérete és végül a társuló leletek jelenléte (pl.pl. szubretinális folyadék, exsudáció, vontatásra utaló jelek).

megfigyelés

Nagyon kicsi, nem vizuálisan fenyegető perifériás elváltozások (< 500uM), amelyekhez nem társul exsudáció, megfigyelhetők, mivel ezek regressziót szenvedhetnek vagy stabilak maradhatnak. A megfigyelést gyakran előnyben részesítik a juxtapapilláris hemangiomák esetében, ahol más kezelési módok alkalmazása jelentős morbiditással jár.

Lézeres fotokoaguláció

A 3,00 mm-nél kisebb, társuló szubretinalis folyadékkal nem járó perifériás elváltozások kezelésének fő támasza az argonlézeres fotokoaguláció. Számos tanulmány vizsgálta az argonlézeres fotokoaguláció hatékonyságát az RCH kezelésében, amelyeket az alábbi táblázatban foglalunk össze (csak > 30 RCH-t tartalmazó tanulmányokat vontunk be)

Az argonlézeres kezelés hatékonyságát a retina kapilláris hemangioblastomában vizsgáló tanulmányok összefoglalása
Első szerző Év No. A vizsgálatba bevont RCH-k száma Méret(mm) Lézeres módszer

Kontroll arány

Schmidt 2000 100 <3.00 Argon 91%
Gorin 1992 55 <3.00 Argon direct & feeder 96%
Bonnet 1984 36 N/A Argon 100%

Krioterápia

Olyan esetekben, amikor jelentős szubretinális folyadék van jelen, az RCH elöl helyezkedik el és a tumor mérete nagyobb, mint 3.00 mm, a krioterápia az előnyben részesített módozat. Lincoff az úttörők között volt, aki leírta a krioterápia alkalmazását az RCH kezelésében. A krioterápiás technikát eredetileg Welch írta le. A tumor ellenőrzésére -80oC-os hőmérsékletet és legfeljebb 2 fagyasztási ciklust alkalmaznak.

Anti-VEGF

A anti-VEGF alkalmazását javasolták az RCH-k kezelésének kiegészítőjeként. Sajnos a mai napig nincs olyan nagy klinikai vizsgálat, amely az anti-VEGF szerek hatékonyságát vizsgálta volna a VHL betegek kezelésében. A Nemzeti Szemészeti Intézet által végzett kis kohorszvizsgálatban a ranibizumab (Lucentis) kezelés ígéretes, de minimális sikert mutatott a legtöbb VHL-hez kapcsolódó hemangioblastomán. A vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a ranibuzimab segíthet a társuló leleteket (pl. a szubretinális folyadék csökkenése) ellenőrzésében, de magára az RCH-ra korlátozott hatékonyságot mutat.

sebészeti kimetszés

Nagyon ritkán az RCH-tumorok retinaleváláshoz vezethetnek. Ha ez exsudatív, a megfigyelés maradhat a legjobb kezelési lehetőség, de ha trakciós vagy rhegmatogén komponensről van szó, akkor vitreoretinalis műtétre lehet szükség. A szakirodalomban maroknyi beszámoló található a retina kapilláris hemangioblastoma kimetszésére alkalmazott technikákról. Bár a klinikai eredmények vegyesek, több olyan eset is volt, amikor a látás javulásáról számoltak be a műtét után. Az RCH eltávolításának egyik technikáját bemutató műtéti videót lásd ezen a LINKEN.

Más kezelési módok

A fotodinamikus dinamikus terápiát és a protonnyaláb besugárzást is alkalmazták változó eredményekkel, de több adatra van szükség.

Kiegészítő források

  • http://en.wikipedia.org/wiki/Von_Hippel%E2%80%93Lindau_disease
  • http://www.vhl.org/
  • http://www.ninds.nih.gov/disorders/von_hippel_lindau/von_hippel_lindau.htm
  • http://ghr.nlm.nih.gov/condition/von-hippel-lindau-syndrome
  • http://omim.org/entry/193300
  • https://eyewiki.org/Intraocular_Vascular_Tumors
  1. Maher, ER; Neumann, HP; Richard, S (2011 Jun). “Von Hippel-Lindau-betegség: klinikai és tudományos áttekintés.”. European journal of human genetics : EJHG 19 (6): 617-23
  2. H Magnus. Aneurysma arteriovenosum retinale. Virch Arch Path Anat, 60 (1874), pp. 38-44.
  3. Fuchs EF Aneurysma arterio-venosum retinae. Arch Augeneheild. 1882;11440- 444
  4. Collins ET. Szemen belüli kinövések (két eset, testvérpár, mindkét szemet érintő sajátos, valószínűleg elsősorban a retinát érintő új vaszkuláris kinövésekkel). Trans Opthalmol Soc U K. 1894;14 : 141- 149
  5. von Hippel E Uber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut. Clin Observations Arch Ophthalmol. 1904;59:83- 106
  6. Coats G Forms of retinal disease with mass exudation. R Lond Ophthal Hosp Rep. 1908;17440- 496
  7. W Czermak. Kórtani-anatómiai leletek az E. v. Hippel által leírt igen ritka retinabetegségben. Ber Dtsch Ophthal Ges, 32 (1906), pp. 184-195
  8. Lindau A Az angiomatosis retinae és agyi szövődményeinek kérdéséről. Acta Ophthalmol. 1927;4193- 226
  9. Cushing H, Bailey P. Hemangioma of the cerebellum and retina (lindau’s disease) ; with the report of a case . Arch Ophthalmol. 1928;57 : 447-63
  10. Davison C, Brock S, Dyke CG. Retina és centralfckLRnervus hemangioblastomatosis zsigeri elváltozásokkal (von Hippel-Lindau-kór). Bull Neurol Instit NY 1936;5:72-93.
  11. Latif, F. et al. A von Hippel-Lindau-kór tumorszuppresszor génjének azonosítása. Science 260, 1317-1320 (1993)
  12. Knudson, A.G. Örökletes rák, onkogének és antlonkogének. Cancer Res. 45, 1437-1443.
  13. Maina H et al. Új VHL célgének azonosítása és kapcsolat a hipoxiás válasz útvonalakkal. Oncogene (2005) 24, 4549-4558.
  14. W.A Horton, V Wong, R Eldridge : von Hippel-Lindau betegségklinikai és patológiai manifesztációi kilenc családban 50 érintett taggal. Arch Intern Med, 136 (1976), pp. 769-777
  15. E.R Maher, J.R Yates, R Harries et al.Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. QJM, 77 (1990), pp. 1151-1163
  16. J.M Lamiell, F.G Salazar, Y.E Hsia. von Hippel-Lindau disease affecting 43 members of a single kindred. Medicine (Baltimore), 68 (1989), pp. 1-29
  17. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
  18. J.A Oosterhuis, K Rubinstein: Haemangioma at the optic disc. Ophthalmologica, 164 (1972), pp. 362-374.
  19. A.R Webster, E.R Maher, A.T MoorefckLRClinical characteristics of ocular angiomatosis in von Hippel-Lindau disease and correlation with germline mutation. Arch Ophthalmol, 117 (1999), pp. 371-378
  20. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
  21. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
  22. Green WR: Retina: kapilláris hemangióma. In: Spencer WH, szerk. Ophthalmic pathology: An atlas and textbook, Philadelphia: WB Saunders; 1996:709-718.
  23. Jakobiec FA, Font RL, Johnson FB: Angiomatosis retinae: ultrastrukturális vizsgálat és lipidelemzések. Cancer 1976; 38:2042-2056.
  24. Jakobiec FA, Font RL, Johnson FB: Angiomatosis retinae: ultrastrukturális vizsgálat és lipidelemzések. Cancer 1976; 38:2042-2056.
  25. Chan CC, Vortmeyer AO, Chew , et al: VHL gén deléció és fokozott VEGF génexpresszió detektálva a retina angioma stromasejtjeiben. Arch Ophthalmol 1999; 117:625-630
  26. Kurihara T., Kubota Y., Ozawa Y., Takubo K., Noda K., Simon M.C., Johnson R.S., Suematsu M., Tsubota K., Ishida S., et al. 2010. von Hippel-Lindau protein regulates transition from the fetal to the adult circulatory system in retina. Development. 137:1563-1571. doi: 10.1242/dev.049015.
  27. Kurihara T, Westenskow PD, Krohne TU, Aguilar E, Johnson RS, Friedlander M. Astrocyte pVHL and HIF-alpha isoforms are required for embryonic-to-adult vascular transition in the eye. J Cell Biol. 2011;195(4):689-701
  28. D Schmidt, E Natt, H.P Neumann.Long-term results of laser treatment for retinal angiomatosis in von Hippel-Lindau disease.Eur J Med Res, 5 (2000), pp. 47-58
  29. M.B Gorin.von Hippel-Lindau disease clinical considerations and the use of fluorescein-potentiated argon laser therapy for treatment of retinal angiomas. Semin Ophthalmol, 7 (1992), pp. 182-191
  30. Bonnet M, Garmier G, Tlouzeau S, Burtin C: . J Fr Ophtalmol 7:545-55, 1984
  31. H Lincoff, J McLean, R Long The cryosurgical treatment of intraocular tumors Am J Ophthalmol, 63 (1967), pp. 389-399
  32. R.B Welch von Hippel-Lindau diseasethe recognition and treatment of early angiomatosis retinae and the use of cryosurgery as an adjunct to therapy Trans Am Ophthalmol Soc, 68 (1970), pp. 367-424
  33. Wong WT, Liang KJ, Hammel K, et al. Intravitreal ranibizumab therapy for retinal capillary hemangioblastoma related to von Hippel-Landau disease. Ophthalmology. 2008;115(11 ):1957-64
  34. Schlesinger T, Appukuttan B, Hwang T, et al. Internal en bloc resection and genetic analysis of retinal capillary hemangioblastoma. Arch Ophthalmol. 2007 Sep;125(9):1189-93.
  35. Khurshid GS. refrakter retinális kapilláris hemangioblastoma transzvitreális endoreszekciója feeder-ér ligációt követően. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2013 May-Jun;44(3):278-80.
  36. Weng CY, Shetlar DJ, Beltran B. En Bloc Resection of a Retinal Capillary Hemangioblastoma in a Young Female. Ophthalmology. 2018 Aug;125(8):1188.
  37. Barbazetto IA, Schmidt-Erfurth UM: Fotodinamikus terápia az intraokuláris angioma kezelésében. Előadás az Amerikai Szemészeti Akadémián. Orlando, FL, USA, 1999
  38. J.D Palmer, E.S GragoudasAdvances in treatment of retinal angiomasInt Ophthalmol Clin, 37 (1997), pp. 150-170
  39. J.D Palmer, E.S Gragoudas. Advances in treatment of retinal angiomas. Int Ophthalmol Clin, 37 (1997), pp. 150-170

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.