Abstract
Ez az esetsorozat a gyorsított théta-burst ismétlődő transzkraniális mágneses stimuláció (rTMS) helyi tapasztalatait dokumentálja a depresszió kiegészítő kezelésére mind a major depressziós zavar (MDD), mind a bipoláris zavar (BD) esetében. Kilenc beleegyező beteg (MDD = 7; BD = 2) egyenként 20 gyorsított theta-burst ülésben részesült 8 napon keresztül. A javulást a Centre for Epidemiological Studies Depression (CES-D) skála és a Clinical Global Impression (CGI) skála segítségével követték nyomon a kiinduláskor, az 5. napon és az rTMS-kezelés 8. napján. Wilcoxon matched-pairs signed-rank tesztet végeztünk annak megállapítására, hogy van-e különbség a pontszámokban a kiindulási és a kezelés utáni állapot között. A CES-D pontszámok szignifikánsan csökkentek a kiindulási értéktől a kezelés utáni értékig (Z = -2,547, p = 0,011), öt betegnél legalább 50%-os tünetcsökkenést tapasztaltunk a CES-D-nél. A CGI súlyossági pontszámok szintén szignifikánsan csökkentek a kiindulási érték és a kezelés utáni értékek között (Z = -2,547, p = 0,011). A leggyakrabban jelentett mellékhatás enyhe fejfájás volt, amely néhány órán át tartott az rTMS-kezelés alatt és után. Az eredmények arra utalnak, hogy a depresszióban alkalmazott gyorsított theta-burst rTMS protokoll jól tolerálható, és a legtöbb betegnél a 8. napra a tünetek is javultak.
Kulcsszavak: theta-burst stimuláció; TBS; depresszió; gyorsított repetitív transzkraniális mágneses stimuláció; bipoláris depresszió; BP; kezelésre rezisztens depresszió.
Bevezetés
A transzkraniális mágneses stimuláció (TMS) egy nem invazív agyi stimulációs technika, amely a mágneses indukció elvén alapul.1,2,3 Kutatási eszközként a TMS-t széles körben használják a motoros vezetési idő, a motoros funkció és a különböző agyi rendellenességek patológiájának vizsgálatára.2,4 A transzkraniális mágneses stimuláció megfelelő nagyságú elektromágneses mezőt hoz létre, amely végül megváltozott neuronális aktivitást eredményez a célzott fókuszos agykérgi szövetben.5 Ha az impulzusokat ismétlődően alkalmazzák – ezt a modalitást repetitív transzkraniális mágneses stimulációnak (rTMS) nevezik -, a TMS képes modulálni az agykérgi aktivitást az ingerlés időtartamán túl, és így terápiásan is alkalmazható. Az utóbbi években az rTMS kutatása és klinikai alkalmazása a neuropszichiátriai rendellenességek kezelésében azóta egyre bővül.1,2,4,5
A TMS további terápiás alkalmazásai közé tartozik a theta-burst stimuláció (TBS) kifejlesztése, ahol az impulzusokat az agykérgi théta ritmust szimuláló mintázatban adják le.6,7,7 A TBS során három mágneses impulzust adnak le 20 ms különbséggel és 200 ms-onként megismételve, ami 5 Hz-es théta ritmust generál, amely erőteljesebb és hosszú távú agykérgi gerjeszthetőségi változásokat eredményez.6 Hasonlóan más terápiás alkalmazásokhoz, a TBS pontos hatásmechanizmusa még tisztázásra vár. A vizsgálatok szerint a TBS hatásai a γ-aminovajsav (GABA) interneuronok gátló transzmissziójának modulációjához kapcsolódhatnak, amely olyan folyamatokon keresztül befolyásolja a szinaptikus plaszticitást, mint a hosszú távú depresszió (LTD) és a hosszú távú potenciálás (LTP).8 A TBS-nek a hagyományos rTMS-módszerekhez képest bizonyos előnyei vannak, beleértve a rövidebb kezelési időtartamot és az alacsonyabb stimulációs intenzitást. A vizsgálatok szerint a terápiás hatások általában tartósak.6,7,8,9 Emellett a kutatások alátámasztják a TBS alkalmazásának biztonságosságát és a klinikailag jelentős káros hatások hiányát.7,9
A gyorsított intermittáló TBS (iTBS) major depresszióban történő alkalmazásával kapcsolatos vizsgálatok ígéretes eredményeket hoztak.10,11 Amikor az rTMS-t a depresszió (unipoláris és bipoláris) kezelésében alkalmazzák, leggyakrabban a dorsolaterális prefrontális kéregre (DLPFC) alkalmazzák.10,11,12,13 A DLPFC komplex kognitív és viselkedési funkciókban vesz részt, és ami a depresszió szempontjából fontos, alapvető szerepet játszik a negatív affektusok újraértékelésében vagy elfojtásában.12 Funkcionális neuroimaging vizsgálatok szerint a DLPFC a depresszióban a negatív érzelmek szabályozásában játszik szerepet.12 A depressziós betegeknél megfigyelt funkcionális aszimmetria miatt a depresszióban alkalmazott rTMS protokollok általában a bal DLPFC-re irányuló gerjesztő protokollokat és a jobb DLPFC-re irányuló gátló protokollokat tartalmaznak.12,13
A gyorsított protokollok a szokásos napi egyszeri üléshez képest napi több TBS ülést tartalmaznak. Egy nemrégiben végzett randomizált, kettős vak, látszat-kontrollált crossover vizsgálat, amely a TBS hatékonyságának növelésére összpontosított, miközben lerövidítette a TBS időtartamát a kezelésre rezisztens depresszióban szenvedő betegeknél, kimutatta, hogy a DLPFC-n végzett 4 napos TBS kezelés jelentős klinikai javulást eredményezett, amely a TBS kezelés után 2 hétig tartott.11 Figyelembe véve a gyakorlati előnyöket, a csökkentett kezelési időtartam és az esetleges gyorsabb kezelési hatások tekintetében, a gyorsított protokollok potenciálisan javíthatják az rTMS klinikai hasznosságát.
Nemzetközi szinten az rTMS klinikai alkalmazásával kapcsolatos kutatások egyre bővülnek; azonban a közelmúltig az rTMS-kezelés Dél-Afrikában nagyrészt nem állt rendelkezésre. A Stellenbosch Egyetem Pszichiátriai Tanszéke ma már egy rTMS klinikai és kutatási szolgáltatást működtet, amely mind a magán-, mind az állami szektorból érkező betegek számára elérhető (lásd 1. keretes írás). Az alábbi szemléltető esetsorozat célja, hogy dokumentálja a gyorsított theta-burst rTMS protokoll hatékonyságát a dél-afrikai unipoláris vagy bipoláris depresszióban szenvedő betegeknél. Az esetsorozat rávilágít a gyorsított TBS protokoll rövid távú hatékonyságára, gyakorlatiasságára és biztonságosságára. Információkkal szolgál a betegek bemutatásáról, a protokoll kiválasztásáról és a kezelés eredményeiről, és kiegészíti az rTMS-sel kapcsolatos dél-afrikai korlátozott kutatási anyagot.
1. KERET: A nyújtott repetitív transzkraniális mágneses stimulációs kezelési szolgáltatás áttekintése.
Módszerek
Alanyok
Kilenc, diagnosztizált és dokumentáltan kezelésre rezisztens depresszióban szenvedő, unipoláris és bipoláris zavarban (BD) egyaránt szenvedő, az rTMS-szolgálathoz beutalt beteg került ebbe az esetsorozatba (lásd 1. táblázat). Minden beteg aláírta a beleegyező nyilatkozatot, és a Stellenbosch Egyetem Orvosi és Egészségtudományi Karának Egészségügyi Kutatási Etikai Bizottságától etikai jóváhagyást kaptak (C18/05/01). A betegek egyikének sem volt dokumentált társbetegsége, és egyiküknek sem volt ellenjavallata az rTMS-kezelésre. Minden beteg a jelenlegi kezelési rendjét folytatta, az rTMS-t kiegészítő kezelésként adták hozzá.
1. TÁBLÁZAT:
Kezelés
Minden beteg a depresszió kezelésére szolgáló gyorsított iTBS protokollt kapta, amely három, egymástól 20 ms távolságra lévő és 200 ms-onként ismételten leadott mágneses impulzusból áll, ami 5 Hz-es théta-ritmust eredményez a bal DLPFC területén. Az intenzitást 80%-os motoros küszöbértékre (MT) állították be, és ülésenként 1782 impulzust adtak le, amelyek egyenként körülbelül 13 percig tartottak. A kezelést egy MAG & More PowerMAG 100 rTMS stimulátorral és egy dupla tekercses PMD70-pCool figure-8 tekerccsel végeztük. A tekercset 45°-os szögben helyezték el a bal DLPFC-t megcélozva, 5,5 cm parasagittalisan elöl a motoros hotspothoz képest.
A kezelési üléseket a TMS-kezelő és a beteg elérhetősége szerint szervezték, és a látogatások így a nap különböző időpontjaiban történtek összesen 8 napon keresztül (2 hétre elosztva). Az első látogatás, amely körülbelül egy órát tartott, magában foglalta az anatómiai tájékozódási pontok azonosítását a standard rTMS-eljárás szerint, az MT meghatározását egy elektromiográfiás (EMG) készülék segítségével és egyetlen rTMS theta-burst ülés beadását. A 2. és 3. napon a betegek két rTMS theta-burst ülésben részesültek, az ülések között 20 perces biztonsági szünettel, ami nagyjából egyórás látogatást eredményezett. A 4-8. napot napi három rTMS theta-burst ülés jellemezte, szintén 20 perces biztonsági szünettel az ülések között, ami nagyjából 90 perces látogatásokat eredményezett. A 2-8. napon az rTMS-ülések közötti 20 perces szünetet az rTMS protokoll biztonsági eljárásainak megfelelően építettük be.10
Egy olyan protokollt terveztünk, amely fokozatosan növelte a napi ülések számát az egyéni biztonságosság értékelése és a tolerálhatóság fokozása érdekében. Minden beteg együttesen 20 rTMS theta-burst ülésben részesült. A javulást a kezdeti, valamint a kezelés 5. és 8. napján a Centre for Epidemiological Studies Depression (CES-D) skála és a Clinical Global Impression (CGI-S) skála segítségével követtük nyomon. A betegeket naponta megkérdezték a nemkívánatos eseményekről.
Statisztikai elemzés
A nem-parametrikus Wilcoxon matched-pairs signed-rank tesztet használták annak megállapítására, hogy az egyes időpontok között (1. időpont = kiindulási érték, 2. időpont = 5. nap és 3. időpont = 8. nap) van-e szignifikáns különbség a pontszámokban. Válaszadóknak azokat tekintettük, akiknél a CES-D pontszámok legalább 50%-kal csökkentek a kiindulási és a 3. időpont között.
Etikai megfontolások
Minden beteg aláírta a tájékozott beleegyezését, és a Stellenbosch Egyetem Orvosi és Egészségtudományi Karának Egészségügyi Kutatási Etikai Bizottságától (C18/05/01) etikai jóváhagyást kaptak.
Eredmények
Ez az esetsorozat összesen kilenc beteget tartalmazott (hét nő és két férfi, átlagéletkor = 40,67, szórás = 8,79). A kilenc beteg közül hétnek major depressziós zavara volt, míg a maradékot BD-vel (major depresszió aktuális epizódja) utalták be. A CES-D-vel mért depressziós pontszámok csökkentek az 1. időpontról (M = 39,67; s.d. = 12,11) a 2. időpontra (M = 22,67; s.d. = 13,15) és a 2. időpontról a 3. időpontra (M = 19,89; s.d. = 11,85). A CES-D pontszámok csökkenése az 1. időponttól a 2. időpontig (Z = -2,668, p = 0,008) és az 1. időponttól a 3. időpontig (Z = -2,547, p = 0,011), de a 2. időponttól a 3. időpontig (Z = -1,342, p = 0,180) nem volt jelentős. A kilenc résztvevőből öt reagált, és a CES-D pontszám átlagosan 50,1%-kal csökkent. Az átlagos CGI súlyossági pontszám 4,44 (s.d. = 0,88) volt az 1. időpontban, 2,11 (s.d. = 0,60) a 2. időpontban és 3,11 (s.d. = 1,66) a 3. időpontban. A CGI-S pontszám javulása az 1. időpontról a 2. időpontra (Z = -2,530, p = 0,011) és az 1. időpontról a 3. időpontra (Z = -2,547, p = 0,011), de a 2. időpontról a 3. időpontra (Z = -1,342, p = 0,180) nem volt szignifikáns. A leggyakrabban jelentett mellékhatás az enyhe, néhány órán át tartó fejfájás volt az rTMS-kezelés alatt és után.
Megbeszélés
Ez egy kis esetsorozat volt, kontrollkar nélkül; tudomásunk szerint azonban ez az első dokumentált jelentés az rTMS alkalmazásáról Dél-Afrikában. Az eredmények ígéretesek, mivel egy kivételével minden betegnél tüneti javulást tapasztaltak a kezelés befejezésekor.
A többi tanulmányhoz hasonlóan az ebben a sorozatban szereplő betegek rTMS-t kaptak, mint kiegészítő kezelést a bevett gyógyszeres kezelési rendjükhöz.14,15,16 Továbbá, eredményeink azt mutatják, hogy a legnagyobb klinikai különbség a kiindulási állapot és az 5. nap között következett be, ami alátámasztott indoklást ad arra, hogy legalább 5 napos kezelést (11 gyorsított rTMS ülés) javasoljunk a mi környezetünkben. Eredményeink összhangban vannak más tanulmányokkal a theta-burst rTMS-kezelés hatékonyságát illetően a kezelésre rezisztens depresszió esetében.10,11,17
A gyorsított protokoll továbbá csökkentett teljes kezelési időtartamot eredményez, ami a betegek számára a kezelés költségeinek csökkenését és a munkától való távollét idejének csökkenését jelentette. A gyorsított TBS protokollok előnyöket kínálhatnak a gyorsabb válasz és a rövidebb kezelési időtartam tekintetében, ezáltal fokozva a költséghatékonyságot és a gyakorlatiasságot. Végül, az ebben a dokumentált sorozatban részt vevő betegek kevés mellékhatást tapasztaltak, a leggyakrabban jelentett mellékhatás az enyhe fejfájás volt. Úgy tűnik tehát, hogy a gyorsított theta-burst protokollt a betegek jól tolerálják.10 Bár a TBS a hagyományos rTMS-protokollokhoz hasonló biztonságossággal és tolerálhatósággal tűnik, elméletileg a magasabb frekvenciájú burst-stimuláció miatt megnövekedett kockázatot hordoz. További kutatásokra van szükség a TBS mechanikai hatásainak hátterében álló mechanizmusok tisztázásához és az ideális protokollparaméterek meghatározásához.
Az itt közölt eredmények egy esetsorozatból származnak, és a hatékonyság bizonyításához további jól megtervezett, randomizált, kontrollált vizsgálatokra van szükség. Az rTMS-szolgálathoz beutalt betegek azonban nagyrészt kezelésre rezisztensek vagy kezelésre refrakterek, és így az esetsorozat szemlélteti a gyorsított TBS protokoll hasznosságát valós klinikai esetekben.