Alai

Study design

A Midlife Women’s Health Study (MWHS) egy prospektív longitudinális, populációs alapú vizsgálat volt. Innovatív volt, mivel általában egészséges, középkorú nőket vont be, akik vagy késői premenopauzában vagy perimenopauzában voltak. A felvételi kritériumok lehetővé tették a kutatócsoport számára, hogy prospektív módon vizsgálja a konkrét változók (pl. demográfiai, egészségügyi szokások és klinikai tényezők) és a hőhullámok előfordulása, gyakorisága, súlyossága és időtartama közötti összefüggéseket az idő múlásával. Emellett a vizsgálatban résztvevők által kitöltött részletes kérdőívek lehetővé tették a menopauza átmenet során gyakran jelentett egyéb tünetek/problémák vizsgálatát, beleértve a szexuális funkciót, a hangulatot és az egészségügyi állapotokat (pl. magas vérnyomás, allergia, cukorbetegség).

Mintakiválasztás és toborzás

A MWHS csapata előre meghatározott alkalmassági és kizárási kritériumokat alkalmazott annak biztosítására, hogy a kezdeti toborzási időszakban a nők ne legyenek posztmenopauzában és a reproduktív öregedés természetes folyamatán menjenek keresztül. Konkrétan a 45 és 54 év közötti korosztályba tartozó nőket vonták be, mivel ezek a nők jellemzően perimenopauzában vannak, és ekkor van a legnagyobb valószínűsége annak, hogy a nőknek hőhullámaik vannak. A részvételi kritériumok között szerepelt az is, hogy a méh és mindkét petefészek ép volt; ezért csak azok a nők voltak jogosultak a részvételre, akik természetes módon mentek át a menopauza átmenetén, míg a műtéti menopauzán átesett nőket kizárták a részvételből. Végül azokat a nőket vonták be, akik az elmúlt 12 hónapban legalább 3 menstruációról számoltak be, míg azokat a nőket, akiknek ≥12 hónapig nem volt menstruációjuk, kizárták, mivel klinikailag posztmenopauzának számítanak .

Kiegészítő kizárási kritériumokat alkalmaztak, hogy elkerüljék azokat az ismert tényezőket, amelyek zavarhatják a természetes menopauza átmenetet és a hőhullámok természetes előfordulását. Konkrétan a jelenleg terhes nőket kizárták, mivel a vizsgálat olyan nőkre összpontosított, akik életük reproduktív szakaszából a nem reproduktív szakaszba való átmenetben voltak. Továbbá a jelenleg hormonterápiát vagy orális fogamzásgátlót alkalmazó nőket kizárták, mivel a vizsgálat a nők természetes hőhullámokra összpontosított, és a hormonterápiát és az orális fogamzásgátlókat gyakran alkalmazzák a hőhullámok megelőzésére/csökkentésére. Végül, kizárták azokat a nőket, akiknek a kórtörténetében bármilyen rákos megbetegedés szerepelt, mivel a rák kezelésére használt kemoterápiás szerek leépíthetik a petefészek tüszőket és növelhetik a hőhullámok kockázatát. A 2. ábra összefoglalja a résztvevők kezdeti toborzásának alkalmassági stratégiáját.

A 45 és 54 év közötti, a Baltimore, Maryland nagyvárosi területen (USA) és a környező megyékben lakó nők levelezési címeit az AccuData America (Fort Myers, FL, USA) cégtől szerezték be. A toborzóleveleket ezután a Johns Hopkins Greenspring Station klinikai telephelyéhez legközelebb eső címekre küldték, majd koncentrikus körökben a telephelytől kifelé haladva a célszám eléréséig. Az esetleges jelentési torzítások elkerülése érdekében a vizsgálatot általános “Midlife Women’s Health Study” néven mutatták be. A vizsgálatba való jelentkezés iránt érdeklődő nőket arra kérték, hogy további információkért hívják fel a klinikát.

Amikor egy nő felhívta a klinikát, a klinika munkatársa megállapította, hogy a nő megfelel-e a részvételi kritériumoknak. A nő érdeklődése és alkalmassága alapján egy klinikai alapvizsgálatot ütemeztek be. Ezen a klinikai alapvizsgálaton a nőt ismét tájékoztatták a vizsgálat általános céljáról, és megválaszolták a kérdéseit. Minden résztvevő az Illinois Egyetem és a Johns Hopkins Egyetem intézményi felülvizsgálati bizottságai által jóváhagyott eljárásoknak megfelelően írásbeli beleegyezését adta, és minden nő megkapta a beleegyező nyilatkozat egy példányát.

A klinikai alapvizsgálat során minden résztvevőt megkértek, hogy töltse ki a részletes alapvizsgálati kérdőívet, adjon vizelet- és vérmintát hormonmérésekhez, valamint mérje meg a testsúlyát, magasságát, derék- és csípőkörfogatát és a vérnyomását. Ezenkívül minden résztvevőn transzvaginális 2D ultrahangvizsgálatot végeztek a petefészek térfogatának és a tüszők számának mérésére. A klinikai alapvizsgálatokat általában reggelre (8:30-10:00) időzítették, hogy minimalizálják a résztvevők hormonszintjének napi ingadozását. A nőket arra is utasították, hogy éjszakára koplaljanak, hogy elkerüljék a hormonszintekre gyakorolt esetleges étrendi hatásokat.

A résztvevőket ezután arra kérték, hogy az alapvizsgálatot követő 3 hét mindegyikében hetente egyszer keressék fel a klinikát, hogy további vér- és vizeletmintákat adjanak. A negyedik klinikai látogatáskor (az alapvizsgálatot követő három heti látogatás közül az utolsó) minden nő egy újabb rövidebb kérdőívet is kitöltött. A kérdőívekkel kapcsolatos további részletek alább olvashatók.

A klinikai látogatások során a személyzet egy tagja minden egyes kérdőívet átnézett a teljesség szempontjából, és feljegyzett minden olyan gyógyszert, amelyet a résztvevő rendszeresen szedett. A hőhullámok státuszát a résztvevőnek a “Voltak-e valaha hőhullámai?” kérdésre adott válasza alapján határozták meg. (“igen” = valaha tapasztalt hőhullámokat, “nem” = soha nem tapasztalt hőhullámokat). Minden egyes látogatás után a résztvevő 10 amerikai dollárt kapott, hogy fedezze a klinikára való utazás költségeit, és a böjti vérvizsgálat után egy utalványt kapott egy uzsonnára.

Ezt a négy egymást követő heti klinikai látogatást aztán évente megismételtük a nőnek a vizsgálatban való részvétele alatt, a látogatások a fent leírtak szerint az első évhez hasonlóan zajlottak. E látogatások során a klinika személyzete minden olyan változást megvizsgált, amely potenciálisan befolyásolhatta a nő alkalmasságát a vizsgálatban való további részvételre. Konkrétan, a vizsgálatban részt vevő csoport nem követte tovább azokat a nőket, akik arról számoltak be, hogy jelenleg hormonterápiát alkalmaznak, valaha oophorektómián és/vagy méheltávolításon estek át, vagy valaha rákot diagnosztizáltak náluk. Általában a nőket összesen 4 éven keresztül követték, mivel a 4 éves követési időszak végén váltak posztmenopauzává. Néhány résztvevőt azonban 4 évnél hosszabb ideig követtek, mert a 4 éves követés végén még nem voltak posztmenopauzában.

Összesen 126 000 toborzólevelet küldtek ki, 2507 nő hívta fel a klinikát további információkért, és szűrést végeztek a jogosultság szempontjából. Ezek közül a nők közül összesen 780 nőt toboroztak, akik az MWHS első évében aktív résztvevők voltak. A 780 nőnek körülbelül 5,5%-a lépett ki az 1. év után, és körülbelül 3%-a minden további év után. A visszalépés okai között szerepelt időhiány, egészségügyi probléma vagy a résztvevő elköltözése a városból. A vizsgálócsoport megszakította azon nők nyomon követését, akik hormonterápia alkalmazásáról számoltak be (n = 30), akiknél oophorektómiát és/vagy méheltávolítást végeztek (n = 25), vagy akiknél rákot diagnosztizáltak (n = 12) . A 3. ábra a vizsgálatba bevont nők folyamatábráját mutatja be.

Ha egy nő egyetlen látogatást vagy egy évnyi látogatást kihagyott, akkor is felkérték, hogy maradjon a vizsgálatban, és a kihagyott látogatások adatait hiányzónak tekintették. Végül, a résztvevők magánéletének védelme érdekében minden résztvevő egyedi azonosító kódot kapott. Minden feljegyzést és adatot egy kijelölt irodában, zárt iratszekrényben tároltak, és csak a vizsgálatban közvetlenül részt vevő személyzet férhetett hozzá az aktákhoz.

Kérdőívek

A részvételi év minden egyes évének első és utolsó látogatásakor a nőket arra kérték, hogy egy kényelmes, privát szobában ülve töltsenek ki egy saját maguk által kitöltött kérdőívet. Az első látogatás során a résztvevők egy 20 oldalas, egyoldalas kérdőívet töltöttek ki, amelynek kitöltése körülbelül egy órát vett igénybe. Ez a részletes kérdőív a demográfiai adatokra, a reproduktív anamnézisre és a menstruációs ciklus jellemzőire, a hormonális és egyéb kiegészítők fogyasztására, a klimaxos tünetekre, az orvosi és családi anamnézisre, valamint az egészségmagatartásra, például a dohányzásra és az alkoholfogyasztásra vonatkozó kérdéseket tartalmazott.

Az utolsó éves látogatás során a résztvevő a kérdőív egy rövidített változatát (9 oldal, egyoldalas) töltötte ki, amelynek kitöltése körülbelül 30 percet vett igénybe. Ez a kérdőív csak azokat a tényezőket értékelte, amelyek egy 2-4 hetes időszak alatt (az “ugyanazon évi” látogatások közötti idő) változhattak. A felmérés például tartalmazta a kórtörténetre, a hőhullámok történetére, a dohányzás történetére vonatkozó kérdéseket, míg az olyan tényezőket, mint a születési dátum és a faj, kizárták a kérdőív tömörített változatából.

Az antropometriai mérések

Az egyes látogatások napján a nőket cipő nélkül, utcai ruhában, 0,05 kg pontossággal, lefelé kerekítve, kalibrált mérlegen megmérték. A magasságot cipő nélkül, 0,5 cm pontossággal, lefelé kerekítve, szabványos stadiométerrel mérték. A testtömegindexet (BMI) a National Institutes of Health online BMI-kalkulátorának segítségével számították ki. A normál, túlsúlyos vagy elhízott állapotot a 25 kg/m2 alatti, a 25-29 kg/m2 közötti, illetve a 30 kg/m2 vagy annál nagyobb BMI-kategóriába sorolták. A derékkörfogatot a derék legkeskenyebb részén mérték. A csípő kerületét a csípő legteljesebb részén mérték.

A petefészek térfogatának és az antralis tüszőszámnak a mérése

A Johns Hopkins Egyetem Nőgyógyászati és Szülészeti Osztályán egy engedéllyel rendelkező, magasan képzett orvos évente transzvaginális ultrahangvizsgálatot végzett minden vizsgálati résztvevőn. Minden transzvaginális ultrahangvizsgálatot a GE Logig 200 Alpha/Pro modell 7,5 MHz-es transzvaginális szondájával végeztek. Minden mérést a nő életkorának, menopauzális státuszának vagy hőhullám státuszának ismerete nélkül végeztünk. A petefészek vizsgálatát a külső peremtől a belső peremig történő letapogatással állapították meg. Minden egyes petefészekben megmértük és megszámoltuk az összes 2-10 mm méretű tüszőt. A tüszőméretet 2-3 egymásra merőleges mérésből számították ki. Az egyes tüszők és a petefészek térfogatát ellipszoid képletek alkalmazásával számoltuk ki (LxWxDxpi/6). A teljes petefészek térfogatot a két petefészek térfogatának összegzésével kaptuk meg.

Vérvétel és a hormonszintek mérése

A vérvétel képzett vénapunkcióval történt, amelyet képzett vérképész végzett. A teljes vérminták aliquotjait vagy -20 °C-on tároltuk a későbbi genetikai elemzésekhez, vagy tovább dolgoztuk fel szérumkivonáshoz. A szérumkivonáshoz a mintákat 2000 g-nél 20 percig centrifugálták hűtött centrifugában. A centrifugálás után a szérumot leszívták és -70 °C-on tárolták a hormonanalízisig.

Mivel a résztvevők a menopauza átmenetén mentek keresztül, a vizsgálat ideje alatt rendszertelen ciklusuk volt. A mérések közötti variabilitás minimalizálása érdekében a mintákat éhgyomri nőkből vették, a nap ugyanazon időpontjában, de nem a ciklus ugyanazon napján. Ezenkívül a vizsgálat minden egyes évében négy különböző vérmintát gyűjtöttek (egy hónapon belül hetente egyet). A statisztikai elemzések során e mintákból származó értékeket évenként átlagolták.

Az ösztradiol, a tesztoszteron, a progeszteron és a nemi hormonokhoz kötődő globulin (SHBG) szérumkoncentrációját enzimhez kötött immunoszorbens tesztekkel (ELISA; DRG, NJ USA) mérték. Minden vizsgálatot a résztvevők jellemzőinek ismerete nélkül, ugyanabban a laboratóriumban végeztek (Dr. Flaws, University of Illinois, Urbana, IL, USA). Minden mintát kétszeresen számszerűsítettünk ugyanazon a vizsgálaton belül. Néhány mintát több vizsgálatban is lefuttattunk annak biztosítása érdekében, hogy a vizsgálati értékek ne változzanak drámaian az idő múlásával. Összességében a vizsgálatok közötti átlagos eltérés kevesebb mint 5% volt. Minden statisztikai elemzésben résztvevőnként egy átlagértéket használtunk. Ha egy résztvevő hormonszintje a kimutatási határ alatt volt, véletlenszerűen egy nulla és a kimutatható határ közötti értéket (egyenletes eloszlás alapján) rendeltek hozzá, hogy biztosítsák a szórás pontosabb becslését.

A menopauzális státusz meghatározása

A menopauzális státusz meghatározása a nőknek a vizsgálati kérdőívben a menstruációs ciklus történetére vonatkozó több kérdésre adott válaszai alapján történt (pl, életkor a menarche idején, a menstruációs ciklusok rendszeressége és a menstruációs ciklusok száma az elmúlt évben). Konkrétan a premenopauzában lévő nők azok voltak, akiknek az utolsó menstruációs ciklusa az elmúlt 3 hónapban volt, és az elmúlt évben 11 vagy több menstruációról számoltak be. Perimenopauzában lévő nők azok voltak, akiknek az utolsó menstruációjuk az elmúlt évben volt, de nem az elmúlt 3 hónapban, vagy akiknek az utolsó menstruációjuk az elmúlt 3 hónapban volt, és az elmúlt évben összesen 10 vagy kevesebb menstruációt jelentettek. A posztmenopauzában lévő nők azok voltak, akiknek az elmúlt egy évben nem volt menstruációjuk. A vizsgálat során a posztmenopauzába került nők (n = 120) nyomon követése megszűnt.

Hőhullámok változói

A vizsgálat kérdőívében szereplő kérdéssorozat segítségével részletes hőhullám-előzményeket gyűjtöttünk. Ezeket a specifikus kérdéseket használták a hőhullámokra vonatkozó adatok gyűjtésére az MWHS csoport által több mint 12 éve végzett korábbi vizsgálatokban . A nőket megkérdezték: voltak-e valaha hőhullámaik; tapasztaltak-e hőhullámokat az elmúlt 30 napban; az elmúlt 30 napban tapasztalt hőhullámok száma; az életkor, amikor a hőhullámok először jelentkeztek; a hőhullámok súlyossága és gyakorisága; és az az időtartam, amióta a nő hőhullámokat tapasztal.

A hőhullámok súlyosságát közepesnek vagy súlyosnak minősítették, ha a nőnek olyan hőhullámai voltak, amelyeket izzadással kísért hőérzetként írtak le, amely megszakíthatja a szokásos tevékenységet. Egy nőt enyhe hőhullámoknak minősítettek, ha olyan hőhullámai voltak, amelyeket melegérzetként írtak le, izzadás vagy a szokásos tevékenység megszakítása nélkül. A hőhullámok gyakoriságát a hőhullámok előfordulására vonatkozó részletes kérdések alapján határozták meg. A résztvevőket konkrétan arról kérdezték, hogy óránként, 2-5 óránként, 6-11 óránként, 12-23 óránként, hetente 1-2 nap, hetente 5-6 nap, havonta 2-3 nap, havonta 1 nap, havonta kevesebb mint 1 nap, vagy soha nem tapasztaltak-e hőhullámokat.

A hőhullámok súlyosságának csúcspontjáig eltelt időt a hőhullámok legsúlyosabb megjelenésének és az első hőhullámok megjelenésének életkora közötti különbségként számították ki. Alapértelmezés szerint a csúcssúlyosság az az életkor volt, amikor a hőhullámokat a kiindulási vizsgálat során a legsúlyosabbnak jelentették. Ha a vizsgálat során egy nő egy felmérésen nagyobb súlyosságról számolt be, mint amit a kiindulási látogatás felmérésén jelentett, akkor a későbbi felmérés időpontját tekintették a résztvevő legmagasabb súlyosságának.

Kiegészítésképpen megkérdezték a nőket, hogy más női rokonok (pl. anya, nővér, nagynéni) tapasztaltak-e hőhullámokat. Végül több kérdés az alvás minőségére és az éjszaka tapasztalt hőhullámokra (azaz az éjszakai izzadásra) kérdezett rá. Konkrétan a nőket az éjszakai izzadás előfordulásáról, az éjszakai események számáról (gyakoriság) és súlyosságáról (éjszakai ruha/lepedőcsere szükségessége és gyakorisága egy átlagos héten) kérdezték.

Szexuális aktivitás

A szexuális aktivitást több kérdéssel határozták meg, amelyek arra voltak kíváncsiak, hogy a résztvevő szexuálisan aktív-e, szexuális aktivitás esetén mennyire elégedett, és milyen okok miatt nem volt szexuálisan aktív (partnerrel kapcsolatos vagy egyéni okok). Az eredmények egy alcsoportját a rövid személyes tapasztalatok kérdőívben szereplő tételek alapján hozták létre, mint például a szex gyakorisága, a szex élvezete, a szex közbeni izgalom, a szex közbeni orgazmus, a partner iránti szenvedély, a partnerrel való elégedettség, a szex közbeni fájdalom, a szex közbeni síkosítás és a szexuális fantáziák. Az eredmények egy csoportjára egy változót hoztunk létre, és a résztvevők pontszámait Likert-skála értékek (“1” = Egyáltalán nem; “5” = Nagyon is) segítségével számoltuk ki.

Életmódbeli szokások

A korábbi tanulmányok, beleértve a mi előzetes keresztmetszeti vizsgálatunkat is, azt jelezték, hogy a cigarettázás összefügg a hőhullámok fokozott kockázatával . Az MWHS-ben a cigarettázási státuszt a következő kérdésekkel mérték fel: “Dohányzott-e valaha cigarettát?” és “Dohányzik-e még cigarettát?”. A cigarettázási státuszt ezután a jelenlegi, a korábbi és a soha nem dohányzó kategóriákba sorolták. A dohányosok esetében a dohányzás gyakoriságára, mennyiségére és típusára vonatkozó információkat is gyűjtöttek.

Hasonlóan az alkoholfogyasztásra vonatkozó adatokat a következő kérdésekkel gyűjtötték: “Egész élete során ivott Ön legalább 12 italt bármilyen alkoholtartalmú italból?” és “Az elmúlt 12 hónapban ivott Ön legalább 12 italt bármilyen alkoholtartalmú italból?”. Azokra, akik igennel válaszoltak arra, hogy az elmúlt 12 hónapban legalább 12 italt fogyasztottak, további kérdéseket tettek annak felmérésére, hogy havonta átlagosan hány napot ivott a nő, és ezeken a napokon hány italt fogyasztott.

A fizikai aktivitást a résztvevőnek a munkahelyi és szabadidős aktivitási szintjére vonatkozó kérdésekre adott válaszai alapján értékelték. Ezek olyan kérdéseket tartalmaztak, mint “A munkahelyemen ülök/állok/gyalogolok/nehezebb terheket emelgetek/fáradt vagyok/izzadok” , “A korombeliekkel összehasonlítva úgy gondolom, hogy a munkám fizikailag” , “A korombeliekkel összehasonlítva úgy gondolom, hogy a szabadidőmben fizikai aktivitásom van” , és “A szabadidőmben sportolok/tévézek/sétálok/kerékpározom” .

Lelkiállapot/érzelmi állapot

A depressziós tünetek megélését a Centers for Epidemiologic Studies – Depression Scale (CES-D) segítségével mérték fel . A vizsgálati kérdőív több kérdést tartalmazott, amelyben a nőket arra kérték, hogy írják le magukat a klinikai látogatás során és az elmúlt héten. Ezek a kérdések olyan állításokat tartalmaztak, amelyek a legjobban jellemezték a nő érzéseit (pl. “boldog voltam”, “azt gondoltam, hogy az életem kudarcot vallott”, “sírógörcseim voltak”, “nehezen tudtam arra koncentrálni, amit csináltam”). A résztvevőt arra kérték, hogy egy adott skálán jelölje be a legjobban illeszkedő értéket .

Egészséggel kapcsolatos egyéb eredmények

A nőket több kérdésből álló kérdéssorozat segítségével kérdezték meg kórtörténetükről. Az első kérdés kiválasztott betegségek/egészségügyi állapotok listáját tartalmazta, amelyeknél a résztvevőt arra kérték, hogy jelölje meg az “Igen/Nem” választ, és jelölje meg az első diagnózis korát. A lista olyan betegségeket/állapotokat tartalmazott, mint a méh mióma, cukorbetegség, epilepszia és asztma. Más kérdések olyan egyéb tüneteket mutattak be, amelyeket a nők ebben a korcsoportban tapasztalhatnak, mint például inkontinencia, hüvelyi folyás és fejfájás. A résztvevőt arra kérték, hogy jelölje meg, milyen gyakran tapasztalta az egyes tüneteket az elmúlt évben. Végül egy munkatárs kikérdezte a résztvevőket a gyógyszerhasználatról, és ezt az információt külön dokumentálták.

A kérdőív a hormonpótló terápiára és a gyógynövény-kiegészítőkre vonatkozó kérdéseket is tartalmazott. Ez lehetővé tette annak megerősítését, hogy a résztvevők nem szednek hormonális vagy növényi szereket. A kérdőív a résztvevő reproduktív előzményeire (pl. terhességek száma, orális fogamzásgátlók használata) vonatkozó kérdéseket is tartalmazott.

Általános információk

A foglalkoztatási státuszt foglalkoztatottként (teljes vagy részmunkaidőben) és nem foglalkoztatottként kategorizálták. A foglalkozásra és a család teljes éves jövedelmére, a családi állapotra, a faji/etnikai háttérre és az iskolai végzettségre vonatkozó adatokat is gyűjtötték a minden évben az első látogatáskor beadott részletes kérdőíven.

Ftalát-metabolitok szintje

A ftalátok könnyen megtalálhatók a testápolási termékekben, és endokrin károsító vegyi anyagoknak számítanak . Mivel a nők valószínűleg használják ezeket a ftalát-tartalmú termékeket, 195 résztvevő (96 hőhullámos és 99 hőhullám nélküli) mintáinak egy részhalmazát vizsgálták a vizelet ftalát-metabolit szintjére vonatkozóan. A lehetséges zavaró tényezők minimalizálása érdekében a minták ezen alcsoportja csak nemdohányzó és fehér nőket tartalmazott, hasonló BMI-vel. A vizeletmintákat izotóphígításos nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás negatív ionos elektrospray ionizációs-tandem tömegspektrometriával (HPLC-MS/MS) elemezték a Washingtoni Egyetem Közegészségügyi Iskolájának Környezetegészségügyi Laboratóriumában & Trace Organics Analysis Center, School of Public Health. A részletes módszereket Ziv-Gal et al. írja le.

Statisztikai elemzések

Az MHWS publikációiban az adatokat különböző statisztikai megközelítésekkel elemezték. A megközelítések közé tartoztak többek között az egyváltozós és kétváltozós elemzések , a logisztikus regresszió és az általánosított becsült egyenletmodellek , a túlélési elemzés és a Bayes-hálózatelemzés. Minden egyes elemzésnél megvizsgálták a potenciális hatásmódosítókat és zavaró tényezőket, amint azt a közzétett kéziratokban részletesen leírták.