Alai

A hosszú távú céljaink a szekretin és a kolecisztokininin (CCK) kiválasztásának és hatásának mechanizmusainak vizsgálata a két bélhormon fiziológiájának és patofiziológiájának jobb megértése érdekében. Ez a javaslat két fő hipotézis tesztelésére irányul: 1) a szekretin és a kolecisztokinin felszabadulását luminálisan a felső vékonybélnyálkahártyából szekretált felszabadító faktorok közvetítik, és a két hormon hasnyálmirigy-exokrin szekrécióra gyakorolt hatását a hasnyálmirigy-szigeti hormonok, köztük az inzulin, a hasnyálmirigy-polipeptid, a szomatosztatin és a glükagon szabályozzák. A hasnyálmirigy leve vagy a felső vékonybélben lévő proteázok elnyomják mind a CCK és/vagy a szekretin, mind a hasnyálmirigy exokrin szekréciójának felszabadulását az interdigesztív és/vagy bélfázisban. Az exokrin hasnyálmirigy patkányoknál, kutyáknál és embereknél megfigyelt visszacsatolásos szabályozása hormonális közvetítésűnek bizonyult. Ezek a megfigyelések a két hormon tripszin-érzékeny felszabadító faktorainak jelenlétére utaltak. A felszabadító faktorok a patkányok felső bélszekréciójában tripszin-érzékeny peptidek formájában találhatók. E faktorok jelenlétét a továbbiakban patkányban és kutyában fogják megerősíteni. Először a szekretin felszabadító faktort (S-RF) izoláljuk patkányok és kutyák bélsav perfuzátumából vagy kivonatából, és homogenitásig tisztítjuk. Meghatározzuk elsődleges szerkezetüket. Ezt követően CCK-felszabadító faktorokat (CCK-RF) izolálunk és tisztítunk, és meghatározzuk szerkezetüket. Mindkét faktort egyedi módon szintetizáljuk, és specifikus radioimmunoassay-t fejlesztünk ki. Ezt követően az S-RF vagy a CCK-RF felszabadulási mechanizmusát és in vivo és in vitro hatásukat vizsgálják. Tudatos patkányokban a keringő inzulin immunneutralizálása nyúl anti-insulin szérummal teljesen elnyomja a folyékony étkezés vagy exogén szekretin és CCK-8 által stimulált hasnyálmirigy exokrin szekréciót. Ugyancsak elnyomja a szekretin és a CCK felszabadulását. Az inzulin hatását a szekretin és a CCK hatására patkányokon, kutyákon és embereken, valamint diabetes mellitusban szenvedő állatokon és betegeken vizsgálják. A vizsgálatot kiterjesztjük normál és diabéteszes patkányok és kutyák izolált, perfundált hasnyálmirigy modelljeire, hogy tisztázzuk az inzulin hatásmechanizmusát és a 3 hasnyálmirigy gátló hormon szerepét az exokrin hasnyálmirigyben. A javasolt vizsgálat gazdagítani fogja a szekretin és a CCK fiziológiájára és patofiziológiájára, valamint a hasnyálmirigy exokrin működésére vonatkozó alapvető ismereteket, és segít abban is, hogy jobban kezeljük a károsodott emésztési és felszívódási funkciójú, valamint a cukorbetegségben szenvedő betegeket.