Alai

Bevezetés

A magas vérnyomás a jelenlegi globális betegségteher ≈5%-át teszi ki a növekvő élettartam és a hozzájáruló tényezők prevalenciája miatt, mint például az elhízás, a fizikai inaktivitás és az egészségtelen táplálkozás.1 A növekvő életkor és az elhízáshoz kapcsolódó anyagcsere-eltérések, például a hiperglikémia és a hiperkoleszterinémia, összefüggésbe hozhatóak a rák kockázatának növekedésével,2,3 és több bizonyíték is utal a magas vérnyomás és a rákkockázat közötti kapcsolatra4.-8 A vérnyomás (BP) és a rák előfordulása és halálozása közötti összefüggésről azonban csak néhány megfigyeléses vizsgálat létezik, amelyek ellentmondásos eredményeket mutatnak.9,10

Egy 10, összesen 47119 résztvevővel végzett longitudinális vizsgálaton alapuló metaanalízisben a magas vérnyomás a rákos halálozás 23%-kal megnövekedett kockázatával állt összefüggésben,9 egy másik, 17498 résztvevővel végzett vizsgálatban pedig a BP fordítottan állt összefüggésben a leukémia és a hasnyálmirigyrák okozta halálozással, de pozitívan a máj- és végbélráknak tulajdonított halálozással.11 A magas vérnyomás és a rák előfordulása közötti összefüggésről azt is megállapították, hogy a rák előfordulási helye szerint is különbözik.10

Ezeket a vizsgálatokat a kis vizsgálati méret és/vagy a potenciális zavaró tényezőkre, például a dohányzási szokásokra és az elhízásra vonatkozó információk hiánya hátráltatta. Ráadásul a vérnyomás egyszeri alkalommal történő értékelése jelentős véletlen hibával jár, amely a mérési hibának és a vérnyomásszintek személyen belüli ingadozásának tulajdonítható.12,13 Az expozíció értékelésének ilyen pontatlansága felhígítja a kimenetellel való összefüggést, azaz regressziós hígítási torzításról van szó.12,14,15 A kockázati becslések korrigálhatók az expozíció osztályozásának e véletlen hibájára több vizsgálatból származó adatok felhasználásával.16 Tudomásunk szerint eddig egyetlen, a vérnyomással és a teljes rákbetegséggel foglalkozó tanulmány sem alkalmazott ilyen korrekciót.

Ezeknek a korlátoknak a leküzdésére törekedtünk azzal, hogy a vérnyomás és a rák előfordulása és halálozás közötti összefüggést vizsgáltuk egy 7 európai prospektív kohorszból álló nagy vizsgálatban, amelyben korrigáltuk a vérnyomásszintek véletlenszerű hibáját.

Módszerek

Vizsgálati populáció

A Metabolikus szindróma és rák projekt 7 norvégiai, osztrák és svédországi populációs kohorszot tartalmaz. A projektet korábban részletesen ismertettük.17 Röviden, a Metabolikus szindróma és rák projekt célja a metabolikus tényezők és a rákkockázat közötti kapcsolat vizsgálata. A Metabolikus szindróma és rák projekt kohorszainak résztvevői 1972 és 2005 között egészségügyi vizsgálat(ok)ban vettek részt, amelyekből a jelenlegi vizsgálatban a testsúlyra, magasságra, vérnyomásértékre és dohányzási státuszra vonatkozó információkat használtuk fel. Valamennyi kohorszban a testsúlyt könnyű, beltéri ruházatban, a magasságot pedig cipő nélkül mértük. A vérnyomás értékelésére különböző módszereket alkalmaztak. A vérnyomásmérés előtti nyugalmi idő 2 és 10 perc között változott, a testhelyzet ülő vagy fekvő testhelyzet volt, a berendezés pedig higanyos vérnyomásmérő vagy automata készülék.17 A dohányzási státuszt minden kohorszban kérdőívről kaptuk meg, kivéve az osztrák kohorszban, ahol a vizsgáló orvos adta meg az információt. A jelen vizsgálathoz ugyanazt az adatkészletet használtuk, mint a metabolikus szindrómával és a különböző rákos megbetegedések kockázatával kapcsolatos korábbi vizsgálatainkban,17 azzal a különbséggel, hogy 901 olyan résztvevőt, akiknél a vérnyomással kapcsolatos adatok hiányoztak, nem vontunk be a jelen vizsgálatba. A vizsgálatba bevontuk mindazokat az 577799 résztvevőt, akiknél a kiindulási egészségügyi vizsgálat időpontjában nem volt korábbi rákdiagnózis, és akiknek testtömegindexe (BMI) 15 és 60 kg/m2 között volt, szisztolés vérnyomásuk ≥75 mmHg, diasztolés vérnyomásuk pedig ≥40 mmHg volt. A vizsgálati projektet Norvégiában, Ausztriában és Svédországban a kutatási etikai bizottságok jóváhagyták.

A rákdiagnózisokra, halálozási okokra és migrációra (migráció csak Svédország és Norvégia esetében) vonatkozó információk megszerzése érdekében minden kohorszot összekapcsoltak a nemzeti rákregiszterrel, halálozási ok-nyilvántartással és népesség-nyilvántartással. A rákos megbetegedések/halálozás nyomon követése a norvég kohorsz esetében 2005/2004-ben, az osztrák kohorsz esetében 2003/2003-ban, a svéd kohorsz esetében pedig 2006/2004-ben ért véget.

A rákos megbetegedések és halálesetek osztályozása a Betegségek Nemzetközi Osztályozásának hetedik felülvizsgálata szerint történt, és az Eurostat európai halálokok rövid listájának megfelelően a rákos területek szerint csoportosították.18 A rák előfordulásának és halálozásának kockázati arányait (HR) az egyes helyeken külön a férfiakra és a nőkre, de a férfiakra és a nőkre együttesen, ha az egyes csoportokban az esetek száma ≤50 volt.

Statisztikai elemzés

A rákos megbetegedések arányait, HR-eit és abszolút kockázatait vérnyomásszintek szerint számították ki, az alapvizsgálat után 1 évvel kezdődő követés mellett. A résztvevőket az esemény időpontjáig, azaz a rák diagnózisáig vagy a rák haláláig, vagy a bármilyen okból bekövetkező halál, az elvándorlás vagy a követés végéig követték, attól függően, hogy melyik következett be előbb. Az arányokat közvetlenül életkor szerint standardizáltuk 5 éves kategóriákban, az európai standard populációt használva referenciaként.19 Cox arányos veszélyek regresszióját használtuk a rákos megbetegedések HR-értékének kiszámításához a vérnyomás szintje szerint. Az elért életkort időváltozóként használtuk, és minden becslést alcsoport, nem és a születési év 6 kategóriája szerint rétegeztünk, és kiigazítottuk a méréskori életkor (folyamatos), a BMI (kategóriák:

A rák abszolút kockázatát 50 és 70 éves kor között a Gail és munkatársai által leírtak szerint számoltuk ki.21 Ezekben a számításokban a rák és a nem rákos megbetegedés miatti halálozás kockázatát az 50-60 éves, illetve a 60-70 éves korú kohorszból származtatták.

A statisztikai elemzéseket a Stata 10.0 és az R 2.7.2 programmal végezték (a regressziós hígítási arány számításához használt R-t). A kétoldalas P-értékeket <0,05 és az egységet nem meghaladó 95%-os CI-vel rendelkező HR-eket statisztikailag szignifikánsnak tekintették.

Eredmények

Bázisjellemzők

A kiindulási átlagéletkor a férfiaknál 43,9 év, a nőknél 44,1 év volt (1. táblázat). A férfiak körülbelül 55%-a (tartomány: 41%-64% a kohorszokban) és a nők 41%-a (tartomány: 35%-49%) volt túlsúlyos vagy elhízott (BMI ≥25 kg/m2 ), és a férfiak 38%-ának (tartomány: 28%-49%) és a nők 26%-ának (tartomány: 12%-34%) volt magas vérnyomása (szisztolés/diasztolés vérnyomás ≥140/90 mmHg). Összesen 22184 férfinál és 14744 nőnél alakult ki rák a követés során, és 8724 férfi és 4525 nő halt meg rákban.

Linearitás és heterogenitás a kohorszok között

A középső vérnyomás decilisek szerinti elemzése lineáris összefüggést mutatott a rákos megbetegedések és a halálozás HR-jeivel férfiaknál (1. ábra) és nőknél (2. ábra), ami alátámasztja a lineáris modellek használatát a rák kockázatának általános kiszámításához. A közép-BP lineáris modelljeiben találtunk némi bizonyítékot a közép-BP és a különböző kohorszok közötti interakcióra a rákkockázattal kapcsolatban. Statisztikai szignifikanciát azonban csak a rákhalálozás esetében kaptunk (P=0,04 a férfiaknál és 0,02 a nőknél), az incidens rák esetében nem. Ráadásul a leggyengébb, illetve legerősebb összefüggést mutató kohorsz nem volt konzisztens a férfiak és a nők, illetve a rák előfordulása és a halálozás között, ami véletlenszerű kölcsönhatásra utal.

BP és az incidens rák

A BP és az incidens rák kockázatának kockázati arányai a 2. táblázatban a teljes rák és a férfiaknál vagy nőknél szignifikáns összefüggést mutató rákok esetében, valamint az S1. táblázatban (lásd az online-only Data Supplementet) az összes vizsgált rákos megbetegedés esetében. A férfiaknál előforduló rákos megbetegedések többváltozós kiigazított HR-értékei emelkedő kockázatot mutattak a növekvő kvintilisek és a 10 mmHg-os BP-emelkedések szerint. A középső vérnyomás 10 mmHg-os növekedésére számított HR 1,07 (95% CI: 1,04-1,09), az ötödik kvintilisre az első kvintilishez képest pedig 1,29 (95% CI: 1,19-1,41) volt. A nőknél a vérnyomás és a rák előfordulása közötti összefüggés nem volt szignifikáns (HR a középső vérnyomás 10 mmHg-os növekedésére vetítve: 1,02 ). Mind a férfiak, mind a nők esetében a szisztolés és a diasztolés vérnyomás összességében nagyon hasonló összefüggést mutatott a rák kockázatával.

A különálló helyeken előforduló rákok esetében az elemzésben a férfiak körében a középső vérnyomás 10 mmHg-os növekedése után szignifikáns lineáris összefüggéseket találtak a száj-garat, vastagbél, végbél, tüdő, húgyhólyag, vese, valamint a rosszindulatú melanoma és a nem melanoma bőrrák esetében. Ezen túlmenően a középső vérnyomás legmagasabb kvintilise szignifikánsan összefüggött a hasnyálmirigyrák kockázatával. A nők körében a középső vérnyomás pozitívan kapcsolódott a máj, a hasnyálmirigy, a méhnyak és a méhszáj, valamint a rosszindulatú melanoma előfordulási gyakoriságához. Pozitív összefüggést találtunk a nyelőcsőrák esetében is a férfiak és a nők esetében együttesen.

Az Egészségügyi Világszervezet által meghatározott hipertónia esetében is megbecsültük az incidens rák kockázatát. A férfiak esetében az ≥140 mmHg szisztolés vérnyomás HR értéke 1,17 (95% CI: 1,10-1,23) volt, ami egy 50 éves férfi esetében megfelelt a rák 20 éves abszolút kockázatának, amely normál szisztolés vérnyomás esetén 13,7%-ról 15,6%-ra emelkedett a magas vérnyomás esetén. Az ≥90 mmHg diasztolés vérnyomás HR értéke 1,15 (95% CI: 1,09-1,22) volt, és a megfelelő abszolút kockázat 14,1% és 15,9% volt normál és hipertóniás diasztolés vérnyomás esetén. A nőknél a hipertónia HR-je a normál szinthez képest nem volt szignifikáns, 1,06 (95% CI: 0,99-1,14) a szisztolés BP és 1,08 (95% CI: 0,99-1,17) a diasztolés BP esetében.

BP és rákhalálozás

A férfiak és nők körében a rákhalálozás tekintetében pozitív összefüggést találtak a vérnyomás kvintilisek és 10 mmHg-os növekedések szerint (3. táblázat a jelentős rákos megbetegedésekre és S2. táblázat az összes vizsgált rákos megbetegedésre vonatkozóan). A férfiaknál a 10 mmHg-os emelkedés HR értéke 1,12 (95% CI: 1,08-1,15), az ötödik kvintilis esetében pedig 1,49 (95% CI: 1,31-1,71) volt az első kvintilishez képest. Nők esetében ezek a HR-ek 1,06 (95% CI: 1,02-1,11), illetve 1,24 (95% CI: 1,02-1,50) voltak.

A férfiak körében a meghatározott helyeken előforduló rákos megbetegedések miatti halálozás tekintetében 10 mmHg-növekedésenként szignifikáns pozitív összefüggést mutattak ki a száj-garat, a végbél, a hasnyálmirigy, a tüdő, a prosztata, a húgyhólyag és a vese rákjaira. A nőknél 10 mmHg-növekedésenként pozitív összefüggést találtak a hasnyálmirigyrák, az emlőrák, a méhtest és a rosszindulatú melanoma esetében, és fordított összefüggés mutatkozott a petefészekrák kockázatával. A nyelőcsőrák esetében pozitív összefüggést találtunk a férfiak és a nők esetében együttesen.

Az Egészségügyi Világszervezet hipertónia definícióját használva a férfiaknál 1,30-as HR-t (95% CI: 1,19-1,42) találtunk az ≥140 mmHg szisztolés vérnyomáshoz. Ez egy 50 éves férfi esetében a rákos halálozás 20 éves abszolút kockázatának megfelelt, amely normál szisztolés vérnyomás esetén 5,5%, magas szisztolés vérnyomás esetén 7,0% volt. A magas diasztolés vérnyomás (≥90 mmHg) HR értéke 1,17 (95% CI: 1,07-1,29) volt, az abszolút kockázat pedig 5,7%, illetve 6,6%. A nők körében a magas szisztolés vérnyomás esetében a HR 1,10 (95% CI: 0,97-1,26), a magas diasztolés vérnyomás esetében pedig 1,17 (95% CI: 1,02-1,34) volt. Az 50 éves nőknél a rákos halálozás abszolút 20 éves kockázata 4,2% volt normál diasztolés vérnyomás esetén és 4,7% magas diasztolés vérnyomás esetén.

Robustness Analyses

A fordított okozati összefüggés lehetőségének felmérése érdekében újraszámoltuk a HR-eket a követés első 5 évének kizárása után, de a rák előfordulására és a halálozásra vonatkozó kockázati becslések nem változtak (S3. táblázat). Azt is megvizsgáltuk, hogy a középső vérnyomás és a rák összefüggései különböznek-e a követési időszakonként. Az esetek körülbelül 80%-át 1990 és 2004 között diagnosztizálták, a medián a 2000-es év eleje körül volt. Nem volt lényeges különbség az asszociációkban a 2000. január 1-je előtti és utáni időszakokban (S4. táblázat).

BP és rák a BMI

kategóriáiban A BMI módosította a közép-BP és a rák közötti asszociációt a férfiaknál (P=0,003 a rák előfordulása és 0,002 a rákhalálozás esetében; 3. ábra). A <22,5 kg/m2 BMI-vel rendelkező férfiaknál a rák előfordulásának HR-je 10 mmHg-növekedésenként 1,11 (95% CI: 1,05-1,17), a rákhalálozás esetében pedig 1,22 (95% CI: 1,13-1,31) volt. Ezek az összefüggések a BMI-kategória növekedésével csökkentek, és elhízott férfiaknál (BMI ≥30 kg/m2) nem mutattak ki összefüggést. Nőknél a vérnyomás az alacsonyabb BMI-kategóriák esetében erősebb összefüggést mutatott a rákhalálozással, de a BMI-kategóriák és a közepes vérnyomás között nem mutatkozott szignifikáns kölcsönhatás a rák előfordulása (P=1,0) vagy a rákhalálozás (P=0,05; 4. ábra) tekintetében.

Diszkusszió

Ez a nagy prospektív kohorszvizsgálat kimutatta, hogy az emelkedett vérnyomás statisztikailag szignifikánsan összefügg a férfiaknál a rák incidenciájával, a férfiaknál és nőknél a rákhalálozással, valamint több specifikus rákbetegséggel. A rákkockázat lineárisan nőtt a vérnyomás szintjének emelkedésével, és mind a rák előfordulása, mind a halálozás esetében az összefüggés erősebb volt a férfiaknál, mint a nőknél. A férfiak körében a rák előfordulásának vagy halálozásának abszolút 20 éves kockázata 50 éves korban 1-2%-ponttal magasabb volt a magas szisztolés vagy diasztolés vérnyomás esetén, mint a normál vérnyomású férfiak esetében.

Vizsgálatunk erősségei közé tartozik a 7 európai népességalapú kohorszból származó nagy mintanagyság, amely gyakorlatilag teljes körűen rögzítette a rákos eseteket, a rákos megbetegedések és a rákos halálozás végpontként való alkalmazása, valamint a kockázatbecslések korrigálása a vérnyomásszintek egyénen belüli eltérései miatt, nagyszámú ismételt mérés alapján.22.-24 Valamennyi kohorszban rendelkezésre álltak adatok a BMI-re és a dohányzási státuszra vonatkozóan, és ezeket a tényezőket kiigazításként használták az elemzésekben. Vizsgálatunk korlátai közé tartozik a kovariánsokra, például a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek használatára vonatkozó adatok hiánya, amelyek befolyásolhatták a kockázati becsléseket. A mai napig azonban nem ismert a vérnyomáscsökkentő kezelés és a rákkockázat közötti összefüggés.25

A magas vérnyomást a vesesejtes karcinóma számos megfigyeléses vizsgálatában kockázati markerként állapították meg.26-28 Egy 18 vizsgálaton alapuló, nemrégiben készült metaanalízis a vesesejtes karcinóma kockázatának 1,6-szoros növekedését találta a magas vérnyomással rendelkező résztvevőknél.27 Más rákos területek esetében az eredmények kevésbé következetesek. Például az endometriumrák nem volt kapcsolatban a magas vérnyomással egy 469 endometriumrákos esetet vizsgáló amerikai eset-kontroll vizsgálatban29 , de ezzel szemben egy 285 esetet vizsgáló európai kórházi eset-kontroll vizsgálatban 3-szoros kockázatnövekedést figyeltek meg a magas vérnyomással vagy cukorbetegséggel küzdő nők esetében30 . Ellentmondásos összefüggéseket találtak a vastagbél-, emlő-, tüdő- és prosztatarák esetében is.8,31-34 A vérnyomás és a rák közötti kapcsolat, ahogyan azt a mi vizsgálatunkban találtuk, spekulatív módon az érrendszeri simaizomsejtek proliferatív rendellenességein keresztül közvetíthető35. A vérnyomás azonban lehet, hogy egy másik rákkockázati tényező helyettesítője, vagy a vérnyomás és a rákkockázat közötti összefüggést megzavarhatják olyan tényezők, mint például a központi elhízás, amelyet a BMI használatával esetleg nem tudtunk pontosan korrigálni.

A mi vizsgálatunk, amely tudomásunk szerint a legnagyobb és az első, amely figyelembe vette a mérések véletlenszerű hibáját, azt mutatta, hogy a magas vérnyomás és a rák előfordulása vagy a rákhalálozás közötti összefüggés erősebb volt a férfiaknál, mint a nőknél. Ezzel szemben a második legnagyobb vizsgálat (n=20529) csak a magas vérnyomás és a méhnyálkahártya- és veserák között talált statisztikailag szignifikáns összefüggést.28 Ebben a vizsgálatban azonban a hasnyálmirigyrák HR-értéke magasabb volt a magas vérnyomású nőknél, mint a magas vérnyomású férfiaknál, összhangban a 10 mmHg-emelkedésre vonatkozó eredményeinkkel. Továbbá azt találták, hogy a tüdőrák kockázata csökkent a hipertóniás résztvevők esetében. Az e tanulmányok közötti eredmények közötti különbségek a mi nagyobb mintánknak, a kissé idősebb populációnak vagy a vérnyomáscsökkentő kezelésre vonatkozó információk hiányának tulajdoníthatók.

A vérnyomás és a rákhalálozás közötti összefüggés összességében erősebb volt, mint a rákos megbetegedések esetében. Ennek a különbségnek a magyarázata daganattípusonként eltérő lehet. Spekulatív módon egyes daganatok esetében a magas vérnyomás és a kapcsolódó tényezők fontosabbak a progresszió szempontjából, mint a tumor kialakulása szempontjából. Másik lehetőség, hogy a magas vérnyomással rendelkező résztvevőknél a rákot későbbi stádiumban diagnosztizálják, például az eltérő egészségügyi ellátást kereső magatartás miatt, vagy az eredményeket a rákdiagnózis és a halál okának osztályozása közötti következetlenségek okozhatják.36,37 Ezenkívül azt találtuk, hogy a vérnyomás és a rák közötti összefüggés a férfiaknál a BMI szintje szerint különbözött, a nőknél azonban nem. Spekulatív módon ez a férfiak és nők közötti különbség a nemi hormonok és a BP közötti kölcsönhatással állhat összefüggésben a rák vonatkozásában. További tanulmányokra van szükség annak vizsgálatához, hogy a magas vérnyomás milyen szerepet játszhat a tumorok kialakulásában és progressziójában, és hogy a BP kölcsönhatásba lép-e más metabolikus és rákkeltő tényezőkkel a rák kockázatában.

Perspektívák

3 európai ország kohorszainak általános populációjában a vérnyomás lineárisan pozitív kapcsolatban állt a férfiaknál a rákos megbetegedésekkel, valamint a férfiak és nők rákos halálozásával. A relatív és abszolút kockázati becslések szerények voltak, de közegészségügyi szempontból ezek az eredmények fontosak, mivel a magas vérnyomás számos nyugati országban igen elterjedt. A kapcsolatra vonatkozóan nem találtak bizonyítékot a fordított ok-okozati összefüggésre. Az emelkedett vérnyomás és az azt követő fokozott rákkockázat hátterében álló mechanizmusokat azonban a potenciális zavaró tényezőkre, a rák fenotípusaira és a vérnyomással kapcsolatos jellemzőkre vonatkozó részletesebb információkkal kell vizsgálni. Különösen a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés igényel további figyelmet, mivel ez a magas vérnyomás gyakori kezelési módja, és a vérnyomás szintjétől függetlenül befolyásolhatja a rák kockázatát. E vizsgálat legfontosabb üzenete az, hogy a magas vérnyomás nemcsak a szív- és érrendszeri halálozás20 kockázatát növeli, hanem úgy tűnik, hogy a rák kockázatát is növeli.

A finanszírozás forrásai

Ezt a munkát a Rákkutatási Világalap támogatta (2007/09-es és 2010/247-es támogatások).

Tájékoztatás

Nincs.

Footnotes

.