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Informe Stanford, 18 de febrero, 2009

Por Janelle Weaver

Científicos de la Facultad de Medicina han descubierto que un fármaco comúnmente disponible y no adictivo puede prevenir los síntomas de abstinencia de los opioides con poca probabilidad de efectos secundarios graves. El fármaco, ondansetrón, que ya está aprobado para tratar las náuseas y los vómitos, parece evitar algunos de los problemas que acompañan a los tratamientos existentes para la adicción a estos potentes analgésicos, dijeron los científicos.

Los opiáceos abarcan una variada gama de fármacos recetados e ilegales, como la codeína, la morfina y la heroína. En 2007, unos 12,5 millones de estadounidenses mayores de 12 años consumieron analgésicos con receta para fines no médicos, según la Encuesta Nacional sobre Uso de Drogas y Salud, administrada por la Administración de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias del gobierno federal.

«El abuso de opiáceos está aumentando a un ritmo más rápido que cualquier otro tipo de consumo de drogas ilícitas, y sin embargo, sólo una cuarta parte de las personas dependientes de los opiáceos buscan tratamiento», dijo Larry Chu, MD, profesor asistente de anestesia y autor principal del estudio que se publicó en línea el 17 de febrero en el Journal of Pharmacogenetics and Genomics. «Un obstáculo para el tratamiento es que cuando se deja de tomar los fármacos de forma abrupta, hay una constelación de síntomas asociados a la abstinencia». Chu describió la abstinencia de opioides como una «gripe mala», caracterizada por agitación, insomnio, diarrea, náuseas y vómitos.

Los métodos actuales de tratamiento no son del todo eficaces, según Chu. Un fármaco utilizado para el síndrome de abstinencia, la clonidina, requiere una estrecha supervisión médica, ya que puede provocar graves efectos secundarios, mientras que otros dos, la metadona y la buprenorfina, no ofrecen una solución satisfactoria porque actúan a través del mismo mecanismo que las drogas de las que se abusa. «Es como sustituir un fármaco por otro», dijo el co-investigador Gary Peltz, MD, PhD, profesor de anestesia.

«Lo que necesitamos es una bala mágica», dijo Chu. «Algo que trate los síntomas del síndrome de abstinencia, que no provoque adicción y que pueda tomarse en casa».

La investigación de los investigadores les llevó al fármaco ondansetrón, después de determinar que bloquearía ciertos receptores implicados en los síntomas de abstinencia.

Los científicos pudieron establecer esta conexión gracias a que disponían de un buen modelo animal para la dependencia de los opioides. Los ratones a los que se les administra morfina durante varios días desarrollan el equivalente ratonil de la adicción. A continuación, los investigadores dejan de suministrarles morfina para desencadenar los síntomas de abstinencia. Sorprendentemente, estos ratones, cuando se colocan en un cilindro de plástico, empiezan a saltar en el aire. Se puede medir el grado de dependencia de estos ratones contando cuántas veces saltan. Al igual que los humanos, los ratones dependientes también se vuelven muy sensibles al dolor cuando dejan de recibir morfina.

Pero las respuestas varían entre los animales de laboratorio. Hay «diferentes sabores de ratones», explicó Peltz. «Algunas cepas de ratones son más propensas a volverse dependientes de los opioides». Al comparar los síntomas de abstinencia y los genomas de estas diferentes cepas, es posible averiguar qué genes desempeñan un papel importante en la adicción.

Para lograr esta hazaña, Peltz y sus colegas utilizaron un potente método computacional de mapeo genético «basado en el haplotipo» que había desarrollado recientemente, y que puede tomar muestras de una gran parte del genoma en sólo unas horas. Este método localiza los genes responsables de la variación de los síntomas de abstinencia en estas cepas de ratones.

El análisis reveló un resultado inequívoco: Un gen concreto determinaba la gravedad del síndrome de abstinencia. Ese gen codifica el receptor 5-HT3, una proteína que responde a la serotonina, sustancia química de señalización cerebral.

Para confirmar estos resultados, los investigadores inyectaron a los ratones dependientes ondansetrón, un fármaco que bloquea específicamente los receptores 5-HT3. El fármaco redujo significativamente el comportamiento de salto de los ratones, así como la sensibilidad al dolor, dos signos de adicción.

Los científicos pudieron saltar «del ratón al hombre» por pura suerte: resulta que el ondansetrón ya está en el mercado para el tratamiento del dolor y las náuseas. Así, pudieron utilizar inmediatamente este fármaco, aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos, en ocho humanos sanos y no dependientes de los opioides. En una sesión, recibieron sólo una gran dosis de morfina, y en otra sesión separada por al menos una semana, tomaron ondansetrón en combinación con morfina. A continuación, se les entregaron cuestionarios para evaluar sus síntomas de abstinencia.

De forma similar a los ratones, los humanos tratados con ondansetrón antes o mientras recibían morfina mostraron una reducción significativa de los signos de abstinencia en comparación con los que recibieron morfina pero no ondansetrón. «Un logro importante de este estudio fue tomar los hallazgos del laboratorio y trasladarlos a los seres humanos», dijo el investigador principal J. David Clark, MD, PhD, profesor de anestesia en la Escuela de Medicina y el Sistema de Atención Médica de Asuntos de Veteranos de Palo Alto.

Chu tiene previsto realizar un estudio clínico para confirmar la eficacia de otro fármaco similar al ondansetrón en el tratamiento de los síntomas de abstinencia de opiáceos en un grupo más amplio de humanos sanos. Y el equipo de investigación seguirá probando la eficacia del ondansetrón en el tratamiento de la adicción a los opioides.

Los científicos advirtieron que el ondansetrón no resolverá por sí solo los problemas que surgen con el uso continuado de estos analgésicos. La adicción es un proceso complejo y a largo plazo, en el que intervienen factores tanto físicos como psicológicos que conducen al consumo compulsivo de drogas. «Esto no es una cura para la adicción», dijo Clark. «Es ingenuo pensar que un solo receptor es la panacea del tratamiento. Tratar el componente de abstinencia es sólo una forma de aliviar el sufrimiento. Con suerte y determinación, podremos identificar otras dianas y elaborar un programa de tratamiento completo.»

En este estudio han colaborado el doctor De-Yong Liang, coautor principal del estudio, anteriormente investigador asociado en el Departamento de Anestesia y actualmente investigador asociado en el Instituto de Investigación y Educación de Palo Alto; el doctor Xiangqi Li, asistente de investigación en ciencias de la vida en el departamento; la estudiante de medicina Nicole D’Arcy; el doctor Peyman Sahbaie, investigador asociado en el instituto; y el doctor Guochun Liao, de la compañía farmacéutica Hoffman-La Roche. Este trabajo ha contado con el apoyo de subvenciones concedidas a Clark por los Institutos Nacionales de la Salud y el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, y de subvenciones concedidas a Chu por los Institutos Nacionales de la Salud y el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales.

Los investigadores están colaborando con la Oficina de Licencias Tecnológicas de la Universidad de Stanford en la búsqueda de una patente para el uso del ondansetrón y otros medicamentos relacionados en el tratamiento de la adicción a las drogas.

Janelle Weaver es becaria de redacción científica en la Oficina de Comunicación &Asuntos Públicos de la Facultad de Medicina.