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Introducción

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son un grupo de trastornos del corazón y los vasos sanguíneos, como la cardiopatía coronaria (CC), la enfermedad cerebrovascular y la arteriopatía periférica. La ECV es la principal amenaza para la salud mundial, tanto si se mide por la mortalidad como por la morbilidad o el coste económico. En 2012, fue la principal causa de mortalidad en todo el mundo, representando el 31% de un estimado de 56 millones de muertes por todas las causas. Además, la ECV fue responsable de la mayor proporción de muertes por enfermedades no transmisibles en menores de 70 años, el 37% de 16 millones de muertes .

A pesar de estas cifras, la incidencia de la muerte por ECV ha disminuido drásticamente en las últimas cuatro décadas debido tanto a los cambios en el estilo de vida de la población en cuanto a la dieta, el tabaquismo y la actividad física, como al desarrollo de intervenciones eficaces para tratar a los individuos. Esto último incluye procedimientos invasivos y fármacos eficaces para abordar los factores de riesgo de ECV modificables.

Varios ensayos clínicos aleatorizados, metaanálisis y estudios de cohortes han demostrado que la administración a largo plazo de aspirina, estatinas, betabloqueantes e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o bloqueadores de los receptores de la angiotensina (ARA) mejoran la supervivencia de los pacientes de alto riesgo, en particular de aquellos con ECV establecida. Sin embargo, la adherencia a la medicación prescrita es escasa en el tratamiento farmacológico a largo plazo de la ECV . Se han descrito diferentes factores relacionados con la falta de adherencia a largo plazo.

En un reciente estudio de cohortes realizado por Bansilal et al , 4015 pacientes que habían sufrido un infarto agudo de miocardio (IAM) fueron clasificados según su adherencia a la medicación de estatinas e IECA en tres categorías: totalmente adherentes (≥80% de proporción de días cubiertos ), parcialmente adherentes (40-79% PDC) o no adherentes (<40% PDC). Los totalmente adherentes tuvieron menores tasas de eventos cardiovasculares mayores (MACE) que los parcialmente adherentes, 18,9% frente a 24,7% (hazard ratio ajustado 0,81, IC 95% 0,69-0,94) y los no adherentes, 18,9% frente a 26,3% (HR 0,72, IC 95% 0,62-0,85).

En el estudio de cohorte realizado por Lafeber et al , se incluyeron 2706 pacientes con cardiopatía isquémica. De ellos, el 67% fueron tratados con una combinación de aspirina, estatina y al menos un agente reductor de la presión arterial (PA) para la prevención secundaria. Tras una mediana de seguimiento de cinco años, el tratamiento combinado, comparado con el no combinado, mostró tasas más bajas para todos los eventos: IAM, HR 0,68 (IC del 95%: 0,49-0,96); ictus isquémico, HR 0,37 (IC del 95%: 0,16-0,84); mortalidad vascular, HR 0,53 (IC del 95%: 0,33-0,85); punto final compuesto de los eventos anteriores, HR 0,66 (IC del 95%: 0,49-0,88); y mortalidad por cualquier causa, HR 0.69 (IC del 95%: 0,49-0,96).

Un estudio de cohortes de base poblacional realizado en España evaluó la adherencia a los fármacos de prevención secundaria en una cohorte de 7.462 pacientes que sobrevivieron a un síndrome coronario agudo (SCA) . La adherencia a la medicación se evaluó determinando la CDP de cada grupo terapéutico (antiagregantes plaquetarios, betabloqueantes, IECA o ARA, y estatinas) en los nueve meses siguientes al alta hospitalaria. La adherencia total se definió como CDP75, es decir, al menos el 75% de los días del periodo de seguimiento cubiertos por los tratamientos dispensados. La CDP75 para los antiagregantes plaquetarios fue alcanzada por 5.216 (69,9%) pacientes, para los betabloqueantes por 3.231 (43,3%) pacientes, para los IECA/ARA por 3.388 (45,4%) pacientes y para las estatinas por 4.388 (58,8%). Sólo 3552 (47,6%) pacientes alcanzaron la CDP75 para tres o más grupos terapéuticos, mientras que 1343 (18%) de los pacientes no alcanzaron la CDP75 con ningún tratamiento. Algunos factores que se encontraron relacionados con la no adherencia fueron la edad avanzada, el sexo femenino o el copago de los medicamentos dispensados.

En un metaanálisis de 20 estudios en 376.162 pacientes que evaluaron la adherencia a los medicamentos para la prevención primaria o secundaria de un evento de cardiopatía isquémica utilizando la frecuencia de reposición de recetas, la adherencia global estimada a los medicamentos cardiovasculares fue sólo del 57% (IC del 95%: 50-64) después de una mediana de 24 meses, aunque fue superior en la prevención secundaria del 66% (IC del 95%: 56-75) que en los usuarios de prevención primaria (50%, IC del 95%: 45-56).

Un amplio estudio epidemiológico incluyó a 7.519 participantes con ECV establecida procedentes de comunidades urbanas y rurales de países en distintas fases de desarrollo económico . Se evaluó el uso de fármacos antiplaquetarios, betabloqueantes, IECA o ARA y estatinas. En general, 4.421 (58,5%) personas no tomaban ninguno de los cuatro fármacos de eficacia probada, mientras que 233 (3,1%) tomaban los cuatro tipos de fármacos. Los individuos reclutados en los países de ingresos altos habían tenido un evento de cardiopatía o un accidente cerebrovascular una mediana de 6,0 años (rango intercuartil 3,0-10,0) antes de la inclusión. Aunque el uso de la medicación aumentó en consonancia con el aumento de la situación económica del país, las tasas de adherencia en los países de ingresos altos también fueron escasas: el 62,0% para los fármacos antiplaquetarios, el 40,0% para los betabloqueantes, el 49,8% para los IECA o los ARA y el 66,5% para las estatinas.

Un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorios evaluó la adherencia al tratamiento comparando diferentes regímenes de dosificación en pacientes con ECV crónica. El estudio mostró que los regímenes de dosificación con administración una vez al día, en comparación con dos o más administraciones diarias, se asociaron con una reducción significativa del riesgo de no adherencia al tratamiento farmacológico del 56% (riesgo relativo 0,44; IC del 95%: 0,35-0,54).

Debido a la mejora de la morbilidad y mortalidad encontrada con el cuádruple tratamiento farmacológico con antiagregantes plaquetarios, betabloqueantes, IECA o ARA, y estatina en pacientes con ECV establecida, es necesario evaluar la adherencia a largo plazo a estos fármacos en la población catalana y su relación con los eventos cardiovasculares y la mortalidad. Nuestra hipótesis es que los pacientes con ECV establecida que se adhieren al tratamiento farmacológico con los cuatro grupos farmacológicos recomendados tienen un menor riesgo de MACE y de mortalidad por todas las causas en comparación con los pacientes que no se adhieren al tratamiento farmacológico.

El objetivo principal de nuestro estudio es evaluar la relación entre las adherencias a los cuatro grupos farmacológicos recomendados para la prevención secundaria y los resultados clínicos de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con ECV establecida. Los resultados que se incluyen como componentes del criterio de valoración compuesto son la mortalidad por cualquier causa, el SCA y el ictus isquémico. Los objetivos secundarios son: 1) evaluar la incidencia del criterio de valoración compuesto en los pacientes adherentes al tratamiento con los cuatro fármacos en comparación con los pacientes adherentes a cualquier combinación de tres, dos o un fármaco, o a ningún fármaco; 2) evaluar la relación entre las características sociodemográficas y clínicas basales y la adherencia al tratamiento farmacológico; 3) comparar el número de días de baja laboral por cualquier causa según la adherencia al tratamiento farmacológico; 4) estimar la prevalencia de uso de los cuatro tratamientos farmacológicos; y 5) describir la posología prescrita para los cuatro tratamientos farmacológicos.

Métodos

Diseño del estudio

El estudio es un estudio de cohortes retrospectivo de base poblacional.

Periodo de estudio

El periodo de inclusión fue entre 2006-2015. El periodo de seguimiento fue hasta 2016.

Población de estudio

La población de estudio incluye individuos ≥18 años con un diagnóstico incidente de SCA durante el periodo de estudio 2006-2015, con al menos dos meses de seguimiento en el Sistema de Información para la Investigación en Atención Primaria (SIDIAP) después de la fecha índice. Se excluirán los siguientes pacientes: mujeres embarazadas en la fecha índice; pacientes con un diagnóstico registrado de ictus isquémico en los seis meses anteriores a la fecha índice; pacientes que viven en una residencia de ancianos en la fecha índice; y pacientes con enfermedad de Alzheimer u otras demencias.

Definición de caso: paciente con un diagnóstico incidente de SCA registrado en el CMBD-HA (conjunto de datos de diagnósticos al alta hospitalaria) del Instituto Catalán de la Salud (ICS) en el periodo 2006-2015. Definición de fecha índice: fecha del episodio de SCA.

Recogida de datos y fuentes de datos

Los diagnósticos para la inclusión en el estudio y los criterios de valoración se obtendrán del CMBD-HA, que contiene los diagnósticos al alta hospitalaria de todos los hospitales del ICS, codificados con la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión (CIE-9) ; ver Tabla 1.

El resto de variables se capturarán del SIDIAP, que contiene información clínica anonimizada de los 279 centros de APS gestionados por el ICS en Cataluña (noreste de España), cubriendo una población de más de 5,8 millones de pacientes (alrededor del 80% del total de 7,5 millones de población en Cataluña). La información contenida en el SIDIAP es registrada por los médicos de cabecera de la APS, el personal de enfermería y el personal administrativo en la ECAP (historia clínica electrónica del ICS): información sociodemográfica completa, condiciones de salud registradas como códigos CIE10 , derivaciones a especialistas, parámetros clínicos, hábitos tóxicos, resultados de pruebas de laboratorio de la APS, prescripciones de los médicos de cabecera y sus correspondientes datos de facturas de farmacia registradas como códigos del sistema de clasificación anatómica, terapéutica y química (ATC) , fecha de baja por enfermedad por cualquier causa y fecha de fallecimiento. Varios informes han demostrado que los datos del SIDIAP son útiles para la investigación epidemiológica. El SIDIAP está incluido en la base de datos de recursos de la Red Europea de Centros de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia (ENCePP).

Tamaño de la muestra

La muestra serán todos los pacientes con un primer episodio de SCA registrados en el CMBD-HA de los hospitales del ICS que cumplan todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión durante el periodo de estudio. En un estudio previo sobre pacientes con SCA realizado con la base de datos SIDIAP (pendiente de publicación) durante el periodo 2009-2011, hubo 3415 casos de SCA para todos los hospitales de Cataluña. Los datos del CMBD-HA de los hospitales con SCA corresponden aproximadamente al 30% de todos los hospitales. Teniendo en cuenta que nuestro periodo de estudio es 2006-2015 (10 años), estimamos encontrar aproximadamente 3400 casos de SCA que cumplan los criterios de inclusión para nuestro estudio.

Variables

Definición de exposición

Los pacientes serán clasificados como «expuestos» a los fármacos del estudio (antiagregantes plaquetarios, betabloqueantes, IECA o ARA, estatinas) si se les prescribe alguno de ellos después del episodio de SCA (hasta dos meses después del evento). La dosis prescrita en el ECAP se considerará la dosis diaria utilizada por el paciente, y el número de comprimidos contenidos en cada envase cubrirá el mismo número de días (ver los fármacos del estudio en la Tabla 2).

Definición de adherencia

Para estimar la adherencia a la medicación, calcularemos la CDP para los cuatro tratamientos del estudio durante ocho meses de seguimiento después de la fecha índice. El cálculo de la CDP se basa en los envases dispensados y los días de suministro de cada envase, considerando que el número de comprimidos que contiene un envase cubre el tratamiento necesario durante 28 o 30 días, según el medicamento. La información se obtendrá de los datos de la factura de la farmacia. Para el cálculo del CDP, el numerador es el número de envases dispensados (registro de facturas) durante los primeros 8 meses de seguimiento, y el denominador es el periodo de 8 meses, que es el periodo para la medida de adherencia. Basándose en la CDP, la adherencia de los pacientes a cada fármaco del estudio se suele clasificar en una de las dos categorías utilizando el umbral estándar del 75% (≥75%: adherente, <75%: no adherente) . PDC=75% representa seis paquetes (cada uno de los cuales incluye un mes de tratamiento farmacológico) dispensados durante ocho meses. Definimos a los pacientes adherentes como aquellos que han recibido al menos seis paquetes durante los primeros ocho meses después del evento. Por último, según la adherencia a los cuatro fármacos del estudio, los pacientes se clasificarán como adherentes si obtienen la reposición de todos los fármacos del estudio: PDC antiplaquetario ≥75% + PDC betabloqueantes ≥75% + PDC IECA/ARB ≥75% + PDC estatina ≥75%.

Puntos finales del estudio

Los códigos ICD-9 para los puntos finales primarios y secundarios pueden verse en la Tabla 1. Se capturarán de la base de datos del CMBD-HA.

Punto final primario

El punto final primario será un punto final compuesto de mortalidad por todas las causas, SCA e ictus isquémico. A partir de la fecha índice (primer episodio de SCA), los pacientes serán seguidos hasta el final del seguimiento o hasta un nuevo diagnóstico de cualquiera de los criterios de valoración indicados anteriormente. Los pacientes que experimenten más de un criterio de valoración durante el seguimiento del estudio serán censurados al producirse el primer evento de interés. Los pacientes que no experimenten ninguno de los eventos clínicos incluidos en el criterio de valoración compuesto durante el seguimiento serán censurados en la última fecha de seguimiento.

Criterios de valoración secundarios

Los criterios de valoración secundarios serán el IAM, la angina inestable, el ictus isquémico, la mortalidad por todas las causas, el número global de días de baja laboral por cualquier causa y por eventos de ECV, la prevalencia de uso de los cuatro grupos farmacológicos de interés, la posología de los cuatro grupos farmacológicos de interés.

Otras variables

Todas las siguientes variables se considerarán como potenciales factores de confusión o modificadores del efecto en la asociación entre la adherencia al tratamiento farmacológico y el riesgo del criterio de valoración compuesto. Se capturarán de la base de datos del SIDIAP:

Características basales del paciente

Todas las características sociodemográficas se medirán en la fecha índice: año índice, número de visitas a la APS, edad, sexo, índice MEDEA (índice de privación socioeconómica) , estado de tabaquismo, ingesta de alcohol, altura, peso, Índice de Masa Corporal (IMC); la información proviene principalmente de una variable codificada. Si el paciente no tiene información, se calcula a partir de la altura y el peso y la actividad física.

Comorbilidades y parámetros clínicos

Se medirán en la fecha más cercana al índice: tipo de evento cardiovascular en la fecha índice (IAM y angina inestable y otras formas de SCA captadas del CMBD-HA), presencia de implante de angioplastia coronaria tras el evento (fuente de datos CMBD-HA), colesterol y otros parámetros lipídicos (lipoproteína-colesterol de baja densidad, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, colesterol total y triglicéridos), presión arterial medida (presión arterial sistólica y diastólica), hemoglobina glicosilada, tasa de filtración glomerular, creatinina sérica, condiciones comórbidas específicas (véanse los códigos CIE-10 en la Tabla 3), índice de comorbilidad de Charlson .

Uso de fármacos concomitantes

Para todos los pacientes, la información basal sobre otros medicamentos para la ECV prescritos a lo largo del seguimiento se capturará de la factura de la farmacia (véanse los códigos ATC para los fármacos en la Tabla 2).

Análisis estadístico

Las características demográficas y basales de los participantes se describirán utilizando frecuencias y porcentajes para las variables categóricas y la media, la desviación estándar o la mediana y el rango intercuartílico para las variables continuas, según corresponda. Se realizarán análisis bivariados estimando las odds ratio para las variables categóricas y las diferencias de medias para las variables continuas, así como sus respectivos IC del 95%. Se utilizarán imputaciones múltiples mediante ecuaciones encadenadas para sustituir los valores basales que falten. Los resultados de los datos completos e imputados se compararán como análisis de sensibilidad. Se calcularán las HRs brutas y ajustadas de las adherencias para los eventos de resultado utilizando modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox, y se probará el supuesto de proporcionalidad de los riesgos. Los análisis de asociación entre la adherencia a los fármacos del estudio, la incidencia de las variables de valoración o la baja laboral y el tratamiento farmacológico (objetivos 1, 2 y 3) se analizarán mediante modelos lineales generalizados. Los objetivos 4 y 5 son descriptivos y se describirán mediante frecuencias y porcentajes según corresponda.

Aspectos éticos y confidencialidad de los datos

El presente estudio sigue la normativa nacional e internacional: Declaración de Principios Éticos de Helsinki para la Investigación Médica en Seres Humanos y principios y directrices de Buenas Prácticas de Investigación. El protocolo del estudio ha sido aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Institut Universitari d’Investigació en Atenció Primària (IDIAP) Jordi Gol, institución de referencia para la investigación en APS del ICS, el 3 de mayo de 2017. Respecto a los datos contenidos en las bases de datos y de acuerdo con la legislación española sobre confidencialidad y protección de datos (Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal), los datos incluidos en el SIDIAP están siempre anonimizados. Por ello, no es necesario solicitar el consentimiento informado de los participantes.

Resultados

Esperamos estimar la adherencia a los cuatro tratamientos del estudio, la incidencia de MACE y analizar si esta incidencia se asocia con el nivel de adherencia a los medicamentos. La adherencia al tratamiento farmacológico ha mostrado mejores resultados en términos de reducción del riesgo de MACE, por lo que esperamos encontrar que los pacientes adherentes tienen un menor riesgo de los criterios de valoración primarios en comparación con los pacientes no adherentes.

Discusión

Esperamos encontrar que los pacientes adherentes tienen un menor riesgo de los criterios de valoración primarios en comparación con los pacientes no adherentes.

El sesgo de selección es una limitación común en los estudios observacionales. Para evitar este sesgo, cuando la población con datos perdidos difiere de la que tiene datos completos, los valores perdidos para las variables continuas se imputarán en lugar de excluir los registros con datos perdidos.

Otra limitación es la presencia de posibles factores de confusión. Para minimizar los efectos de los factores de confusión, se utilizarán modelos de regresión de Cox ajustados a las características sociodemográficas y a los posibles factores de confusión y predictivos.