この講義では、バレット食道という疾患を定義し、バレット食道の疫学と腺癌との関係を簡単に探ります。
バレット食道は、食道遠位部の正常な扁平上皮が、形質転換した柱状上皮に置き換わった状態として定義されます。 私たちは、この上皮が胃、小腸、膵臓、大腸など様々な種類の細胞から構成されていることを発見しました。 過去数年間、この疾患の病理組織学に集中的に取り組んだ結果、腸の細胞型、主に腸上皮（絨毛膜と杯細胞を持つ上皮）が、腺癌に変性する傾向が高い懸念される組織型であることが発見されました。 内視鏡的には、バレット食道は食道遠位部の組織内壁の色の変化として認められます。 正常な扁平上皮は通常、灰色や銀色に近い色をしており、バレット食道はピンク色、オレンジ色、サーモン色などの色調を帯びている。 これらの部位から生検を行えば、正常扁平上皮とBarrett食道の腸管上皮の違いがわかると思います。 バレット食道は、進化の過程で定義されたものである。 解剖学的、内視鏡的、組織学的な影響を受けながら、常に変化してきた。 GEジャンクションの解剖学的知識が深まるにつれ、定義や基準もいくらか変化してきた。 内視鏡が普及し、食道遠位部を直接ビデオで観察するようになると、サーモン色の粘膜はどの程度までが過剰なのか、という問題に直面するようになった。
Barrett食道の歴史は1950年代にさかのぼり、イギリスの外科医Norman Barrettは食道遠位部に伸展する胃粘膜は正常であり、先天性のものであるとした。 1960年代になると、これは後天性のものであり、胃食道逆流症との関連性が疑われるようになった。 1970年代に入り、複数の研究が行われ、Barrett食道は確かに胃食道逆流症に関連していることが確認された。 同時に、組織学的な改良も行われた。 複数の細胞株が関与していること、これらの細胞株が異形成を起こすことがわかり、さらに遠位食道やGEジャンクションの腺癌との関連性が指摘された。 1980年代には、腸上皮細胞や杯細胞のような特定の細胞型に集中的に焦点が当てられた。 1990年代から今日に至るまで、この疾患の検診、監視、治療に関して多くの議論がなされてきた。 Barrett食道は、臨床的にやや難解な疾患である。 先に述べたように、解剖学的、内視鏡的、組織学的な問題が絡んでいる。 解剖学的には、遠位食道の末端と近位胃の始端の区別は必ずしも明確ではない。 胃食道接合部の主な構成要素は、横隔膜クルーラ、下部食道括約筋、扁平上皮接合部であり、このうち下部食道括約筋と扁平上皮接合部は、胃食道接合部の構成要素であり、胃食道接合部の構成要素は、横隔膜クルーラと扁平上皮接合部である。 定義としては、胃食道接合部とは、管状食道が胃腔にフレアする胃襞の最も近位側と定義される。 これらの解剖学的ランドマークは、食道裂孔ヘルニア（重度の逆流性食道炎患者によくみられる）、食道炎や潰瘍などの炎症により扁平上皮接合部が不明瞭になったり、生検時の移動により歪むことがある。 内視鏡検査はダイナミックな検査であることを忘れてはならない。
このバレット食道という病態の疫学は非常に興味深いもので、患者さんの動き、内視鏡医の動き、そして現場全体が動いているのです。 剖検調査を見ると、57～105人の患者のうち1人はバレット食道という状態であると推定されています。 つまり、10万人中376人がバレット食道ということになり、臨床診断に至らないバレット食道の患者さんがまだまだいることになります。 通常の上部内視鏡検査では、100例に1例はBarrett食道と推定される。 GERDの症状を持つ患者に対する上部内視鏡検査に絞って検索すると、100人中10〜15人に見つかるという。 GERD症状を有する患者の8〜12％に起こると推定され、米国では成人70万人に起こる計算となる。 人口統計学的には、黒人よりも白人に、女性よりも男性に多く見られる。 関連疾患である腺癌について疫学的考察を行うと、食道遠位部およびGE接合部の腺癌は今世紀に入ってから急速に発生率と有病率が上昇していることが明らかになった。 1926〜1976年に得られた有病率のデータによると、腺癌は食道癌全体の0.8〜3.7％を占めるに過ぎない。 しかし、1979年から1992年のデータでは、腺癌は食道癌全体の54％～68％を占めていることが示唆されています。 このように、食道がんは飛躍的に増加しましたが、その背景には、データ収集の精緻化や内視鏡検査による診断の向上があります。 発生率のデータを見ると、遠位食道の腺癌の診断は、1970年代からほぼ3倍に増加しているようです。 これは、単にデータ収集の見直しではなく、本当の意味での増加であると思われる。 腺癌の危険因子を検討すると、Barrett食道の危険因子と一致する。 腺癌は95％白人に発生し、5：1の割合で男性が女性より多く、食道腺癌の80％近くは遠位食道でBarrett粘膜の上に発生する傾向がある。 バレット食道における腺癌の発生率については、18の様々な研究が検討されており、バレット食道患者の食道遠位部腺癌のリスクは一般人の40倍であると考えられている。 さらに、食道切除時に周囲に異形成を伴う長節性バレット食道の患者さんでは、腺癌が見つかっています。 つまり、Barrett食道が長い患者さんでは、異形成の表面積が大きくなり、腺癌のリスクが高くなるという理論である。 ご存知のように、腫瘍は一夜にしてde novoで発生するものではない。 組織学的な変化を繰り返しながら、長い時間をかけて、明らかな新生物に変化していく。 徐々に形質転換が起こり、次に組織の特徴が退化するにつれて、異形成細胞型に近づき、さらに退化し、率直な新形成または癌になる。 様々な研究により、率直な新生物への進行速度が調べられてきた。 1992年にGastroenterology誌に発表された研究では、低悪性度異形成から高悪性度異形成に移行するのに平均29ヵ月、高悪性度異形成から率直な腺癌に移行するのにさらに14ヵ月かかることが示唆された。 1996年に発表された別の研究では、異形成から腺癌への進行は18〜48ヵ月で起こることが示唆されている。 また、高悪性度異形成のみと思われた患者の多くに潜在性腺癌が存在するとする複数のシリーズが文献に報告されている。
これらの疫学的統計と腺癌との関連から、多くの人がBarrett食道患者のサーベイランスとして、1〜3年ごとに生検を行い、早期異形成や新生物の変化を調べることを提唱している。 バレット食道は胃食道逆流症と関連があり、逆流症のアメリカ人は2600万人いると推定されるが、米国には70万人のバレット食道患者がいると推定される、とこの提唱者は述べている。 現在、バレット食道は食道の前がん状態として受け入れられている。 癌や腺癌は一夜にしてならず、この異形成の間に介入するチャンスがある。 がんの早期発見は生存率を高め、逆に発見が遅れると病気の進行や合併症の発生を許し、生存率を低下させることが明らかになっています。 バレット食道の患者さんが検診を受けた場合と受けなかった場合を比較した様々な研究が行われており、検診を受けた患者さんは検診を受けなかった患者さんと比較して、一般的に低病期または早期悪性度のがんを呈し、5年生存率が向上することが示されている。 逆に、バレット食道のスクリーニングやサーベイランスに反対する人たちは、バレット食道の有病率は臨床診断の20倍であり、多くの人がバレット食道という病態を持ちながら癌に進行しないことを示唆している、と述べている。 実際に腺癌を発症した患者さんのうち、腺癌の合併症で亡くなる方はごくわずかであることが、複数の文献で報告されています。 バレット癌の患者さんのうち、実際に腺癌を発症するのは約10％と推定されています。 バレット食道患者の90%は腺癌を発症しないと推定される。 さらに、サーベイランスにかかる費用も無視できず、手技的なリスクもある。
これまでさまざまなサーベイランス技術が採用されてきた。 1990年代以前は、様々な研磨バルーンが使用され、細胞診ブラシがNGチューブから挿入され、ランダムな生検が行われた。 1990年代前半には規則正しい生検プロトコルが流行し、1990年代後半にはジャンボサイズや標準サイズの鉗子を用いた様々な改良型の生検プロトコルが採用されるようになった。 現在、新しいミレニアムでは、診断とサーベイランスを改善するために、さまざまな実験的手法で超音波内視鏡の役割を使用することが議論されています。 内視鏡的に異形成や腺癌の病巣を見つけることは非常に困難である。 その部位はBarrett食道の全層に存在する微小な領域や異常細胞の集積であったりする。 このような部位は内視鏡ではなかなか確認できず、まさに干し草の中から針を探すようなものです。 1997年にCameronらが行った、高悪性度異形成が証明された患者さんの食道切除標本30例のマッピングを行った素晴らしい研究がある。 この研究では、腸上皮化生であるBarrett食道の平均表面積は32cmであった。 低悪性度異形成の面積は1.3cmと非常に小さかった。 腺癌の焦点は1.1センチと、とてつもなく小さくなっていた。 さらに、最も小さな3つの腺癌の表面積は0.02、0.3、0.4cm四方であると述べている。 このように、肉眼では判別できないような小さな部位を、広い視野で識別することは非常に困難であることがわかる。 そこで、内視鏡医がBarrett食道の全長にわたって2cmごとに4象限で生検を行うという規則的な生検プロトコールが定められている。 色内視鏡や光コヒーレンス・トモグラフィーなど、さまざまな広領域の技術が研究されている。 さらに、食道のさまざまな細胞層を拡張できる超音波内視鏡の使用も試みられている。 色内視鏡検査は、粘膜の異常を強調するために重要な染色を行うものである。 様々なステインは、異なるタイプの上皮に選択的に取り込まれ、蓄積される。 Lugol’s iodineは扁平上皮を黒く染める。 メチレンブルーは腸上皮を青く染め、インジゴカルミンは様々な粘膜面を強調する。 これらの染料を使用し、色素沈着部位に選択的に取り込ませることで、より選択的に生検を行い、気になる部位に焦点を当てることができると考えられている。 色内視鏡の役割を評価するさまざまな研究が行われ、現在、16の研究が文献に掲載されている。 7件が賛成で、9件が反対である。 超音波内視鏡は食道壁の微小な層を拡張することができ、注意深く適用すれば早期癌巣を発見することが可能である。
管理法を検討すると、Barrett食道に関するいくつかの興味深い疑問が浮かび上がってくる。 腸上皮化生やBarrett食道と診断された場合、プロトンポンプ阻害薬による胃食道逆流症の治療と、上部内視鏡検査を行い、1〜3年ごとに生検を行うことが推奨される。 Barrett食道で低悪性度異形成と診断された場合は、12週間の積極的なプロトンポンプ阻害剤治療と監視期間を延長することが推奨される。 稀に高悪性度異形成や早期in situ腺癌が検出された場合には、外科的手術による全摘出から継続的な監視療法まで、いくつかの治療法が選択されることになる。 この両極端の間で、内視鏡的粘膜切除術や内視鏡的切除術といった新しい内視鏡治療が生まれつつある。 これらの治療法について概説してみよう。 食道全摘術は理論的には治癒可能である。 サーベイランスプログラム中に発見された高悪性度異形成や早期癌の患者の2年生存率は86％であったのに対し、局所リンパ節への転移を認めた患者の2年生存率は43％以下であったという研究報告がある。 食道全摘術の支持者は、高悪性度異形成の患者の30〜40％に潜在性腺癌が存在し、腺癌は早期に転移を起こす癌であると主張している。 食道全摘術の手術死亡率は0〜3％であり、手術が原因で死亡することはない。 周術期直後の移動率は約50％で、通常1～2日のICU滞在と丸8～14日の入院となる。 切除部からの吻合部リークは8％の患者に起こり、吻合部での狭窄形成は最大で33％の患者に起こる。 これらの統計と食道全摘術の高い侵襲性を考慮すると、高悪性度異形成患者に対する継続的な内視鏡検査を支持する文献が出現してきている。
継続的な検査を支持する人々は、異形成が病理医によって過剰診断されることがあること、内視鏡生検によって高悪性度異形成と腺癌の区別は正確にできること、食道全摘術による病的および死亡率は特に高齢者で非常に高いことなどを主張している。 2つの施設では、高悪性度異形成の患者数名を対象としたサーベイランスプロトコールによる連続追跡調査に着手している。 シカゴのHines VA Medical Centerでは、高悪性度異形成40例中31例が7年間腺癌に移行しなかった。また、ワシントン大学では58例中43例、つまり74％が平均2.5年間高悪性度異形成から腺癌に移行することなく経過した。 これらの施設では、これらの患者さんのQOLを維持し、侵襲的な手術を避けるために、watchful waitingと継続的なサーベイランスを提唱しています。 この両極端の間に、2つの新しい技術がある。 それは、内視鏡的粘膜切除術と種々の切除療法である。 内視鏡的粘膜切除術は、病変の下に生理食塩水を注入し、リフト＆スネア法で切除する方法である。 その後、病変部を鉗子で持ち上げ、病変部の根元にスネアを装着し、小さな焼灼電流を流して病変部を除去する。 この方法は、内視鏡の先端に装着する内視鏡キャップを使用したり、内視鏡的バンディング術で修正されることもある。 切除療法は、正常な扁平上皮に置き換えるために、形成不全の円柱上皮に表面的な損傷を与えるだけである。 この方法は、外科的手術の適応とならない患者や食道切除術を拒否する患者に対して行われるのが一般的である。 表面傷害を引き起こすために、多極性電気凝固、アルゴンプラズマ凝固、光線力学的療法など、さまざまな機器が採用されてきた。 最も安価な方法であるMultipolar電気凝固法は、米国内の内視鏡施設で広く行われており、非常に表面的なレベルの組織損傷を引き起こし、90％の完全奏効率と関連している。 しかし、食道に組織損傷を与えることになるので、処置に伴う出血、胸痛、患者によっては嚥下困難などのデメリットも存在します。 さらに、完全な効果を得るためには、複数回の治療が必要となります。 アルゴンプラズマ凝固法は、アルゴンガスをカテーテルから流し、高周波電極を通過させて、病変部に電離電流によるエネルギーを伝導させる新しい技術です。 この技術では、プローブと組織の接触を必要としないため、内視鏡医はより自由に動くことができ、これまで到達困難であった病変にアクセスすることが可能になります。 アルゴンプラズマ凝固法（APC）の利点は、接触がなく、組織への浸透が最小限であること、そして86％の患者さんに治療効果があり、完全奏効が得られていることである。 繰り返しになるが、食道の広い範囲に表面的な組織損傷を与えるため、患者によっては、咽頭痛、胸の灼熱感、時には狭窄を経験することがある。 この場合も、複数回の治療が必要である。 光線力学的療法（PDT）は，皮膚科で使われている技術を内視鏡用に改良したもので，興味深い新しい技術である。 PDTでは、ポルフィリンと呼ばれる光増感剤を使用し、異形成や異常組織に選択的に取り込ませる。 この薬剤は、630ナノメートルの波長のレーザー光によって化学的に活性化される。 これにより、組織内にフリーラジカルが発生し、局所的な組織損傷と細胞死が引き起こされます。 PDTコースの典型的な治療法は、月曜日に薬剤を注入し、水曜日に上部内視鏡検査とレーザー光照射を行い、金曜日に再度レーザー光照射とデブリードメントを行うというものである。 様々な報告で、バレット食道患者の75％から80％がPDT治療後、正常な扁平上皮に転換している。 100名の患者を対象とした研究では、78名が異形成を消失し、表在性悪性腫瘍13名のうち10名が切除された。
要約すると、切除療法は有効であるが、現時点では手術のリスクが高いと考えられる患者や手術を拒否する患者に限定されている、ということになる。 1つ目は細胞レベルで、リスクの高い患者に対してサーベイランス生検を行うための遺伝子マーカーやバイオマーカーを探索する研究が盛んに行われている。 2つ目は、内視鏡の広視野技術の進歩で、生検をより直接的に行えるようになることです。 第三に、疫学とデータ収集の改善により、スクリーニングとサーベイランスの対象となる適切な患者集団の定義が可能になります。