Alai

Last Updated: 2021年2月11日

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）の複製は、ポリタンパク質がRNA依存性RNAポリメラーゼとヘリカーゼに切断されることに依存している1。 この切断には，3-キモトリプシン様プロテアーゼ（3CLpro）とパパイン様プロテアーゼ（PLpro）の2つのプロテアーゼが関与する。

ロピナビル／リトナビルおよびダルナビル／コビシスタットは，COVID-19の患者を対象に試験を行っている。 後述の臨床試験では、COVID-19患者におけるプロテアーゼ阻害剤の臨床的有用性は示されていない。

推奨

• COVID-19治療ガイドラインパネル（パネル）は、入院患者（AI）のCOVID-19治療に対するロピナビル・リトナビルおよび他のHIVプロテアーゼ阻害剤の使用に対して推奨をしない。
• パネルは、非入院患者（AIII）におけるCOVID-19の治療にロピナビル/リトナビルおよび他のHIVプロテアーゼ阻害剤を使用しないよう推奨している。

Rationale

ロピナビル/リトナビルの薬力学は、SARS-CoV-2プロテアーゼを阻害できる薬剤濃度を達成できるかどうかについて懸念している2,3。 また、入院中のCOVID-19患者を対象とした2つの大規模ランダム化比較試験において、ロピナビル／リトナビルは有効性を示しませんでした4,5

。入院していないCOVID-19患者に対するロピナビル／リトナビルの使用に関するデータは現在不足しています。 しかし、薬力学的な懸念とCOVID-19の入院患者における臨床的有用性のエビデンスの欠如は、ロピナビル/リトナビルがSARS-CoV-2感染のいかなる段階においても臨床的有用性を有するという確信を失わせるものである。

副作用

ロピナビル/リトナビルの副作用は以下のとおりです。

• 吐き気、嘔吐、下痢（一般的）
• QTc延長
• 肝障害

薬物相互作用

ロピナビル・リトナビルはチトクロームP450 3Aに対して強力な阻害剤である。 この酵素で代謝される薬剤とロピナビル/リトナビルを併用すると、これらの薬剤の濃度が上昇し、濃度関連毒性が発現する可能性があります。 潜在的な薬物相互作用のリストについては、「成人および思春期のHIV患者における抗レトロウイルス薬の使用に関するガイドライン」を参照してください。

妊娠中の配慮

• HIVの妊婦におけるロピナビル・リトナビルの使用経験は豊富にあり、本剤は良好な安全性プロファイルを有しています。
• ヒトの催奇形性を示す証拠はない（先天性異常全体のリスクが1.5倍増加することは否定できる）。
• ロピナビルの胎児への胎盤移行性は低い。 詳しくは「米国におけるHIV感染妊婦の抗レトロウイルス薬使用に関する勧告および周産期HIV感染減少のための介入」をご参照ください。
• ロピナビル・リトナビル内用液は、42.4%（容量/容量）のアルコールと15.3%（重量/容量）のプロピレングリコールを含んでおり、妊娠中の使用は推奨されません。 詳しくは、「米国におけるHIV感染妊婦の抗レトロウイルス薬使用に関する推奨事項および周産期HIV感染減少のための介入」をご参照ください。
• 妊娠中のロピナビル/リトナビルの1日1回投与の使用は推奨されない。

小児への配慮

• ロピナビル/リトナビルは、乳児、小児、青年のHIV治療として承認されています。
• 小児患者におけるCOVID-19の治療にロピナビル/リトナビルを使用した場合の有効性に関するデータはありません。

COVID-19の臨床データの概要

• ロピナビル/リトナビルの一般的な用量を用いて達成される血漿中薬物濃度は、SARS-CoV-2の複製を阻害するために必要と考えられるレベルよりもはるかに低い3
• 英国における大規模無作為試験中にCOVID-19の入院患者に臨床利益を示さなかった4。
• 詳細については、下記のCOVID-19の臨床データをご参照ください。

COVID -19の臨床データ

このセクションで紹介する情報は、プレプリントまたは査読を受けていない論文からのデータを含んでいる場合があります。 このセクションは、新しい情報が入手可能になり次第、更新されます。 ロピナビル/リトナビルを評価している臨床試験の詳細については、ClinicalTrials.govをご覧ください。

Lopinavir/Ritonavir in Hospitalized Patients With COVID-19: RECOVERY試験

The Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy（RECOVERY）試験は、対照群を含む複数の群からなる進行中の非盲検無作為化比較試験で、一方の群では参加者がロピナビル／リトナビルを投与されます。 本試験は、英国の176の病院において実施され、臨床的にSARS-CoV-2感染が疑われる、または実験室で確認された入院患者が登録されました4

患者は複数の治療群に並行して割り付けられ、通常の標準治療のみを受ける群、通常の標準治療とロピナビルを400mg/リトナビル100mg、12時間ごとに10日間または退院するまで経口投与する群などに2対1で割り付けられた結果、SARSの感染が疑われる患者は、ロピナビルとリトナビルを投与されました。 重度の肝不全のある患者、またはロピナビル/リトナビルと重篤な相互作用や生命を脅かす可能性のある薬剤を投与されている患者は、いずれの群にも無作為に割り付けることができませんでした。 また、機械的人工呼吸を行っている患者には、ロピナビル／リトナビルの経口錠剤を投与することが困難であったため、本試験では機械的人工呼吸を行っている患者の割合が低くなっています。 主要評価項目は、無作為化後28日目の全死亡率でした。

独立データモニタリング委員会が、ロピナビル/リトナビルの臨床的有用性を示すデータがないと結論付けたため、ロピナビル/リトナビル群は2020年6月29日に中止となりました。

患者特性

• ロピナビル/リトナビルの投与対象となった7,825人のうち、1,616人がロピナビル/リトナビル投与に、3,424人が標準治療のみに無作為に割り付けられました。 残りの参加者は、本試験で他の治療群に無作為に割り付けられました。
• ロピナビル・リトナビル群、標準治療群ともに、平均年齢は66歳で、44％の患者が70歳以上でした。
• SARS-CoV-2感染の検査結果は、88%の患者で陽性であった。 残りの12%は検査結果が陰性であった。
• 併存疾患は一般的であり、患者の57%は少なくとも1つの主要な併存疾患を有していた。 そのうち28%は糖尿病，26%は心臓病，24%は慢性肺疾患を有していた。
• 無作為化時点で，侵襲的人工呼吸を受けていた患者は4％，酸素のみ（非侵襲的人工呼吸ありまたはなし）を受けていた患者は70％，どちらも受けていなかった患者は26％であった。
• 追跡期間中にアジスロマイシンまたは他のマクロライドを投与された患者の割合は、両群で同程度でした（ロピナビル/リトナビル群23% 対 標準治療群25%）。 また、両群の患者の10％がデキサメタゾンを投与されていました。

結果

• 主要評価項目である28日死亡率に両群間に有意差はなく、28日目までに死亡した患者はロピナビル/リトナビル群374人（23％）、標準治療群767人（22％）だった（率比 1.03；95％ CI，0.91-1.17；P=0.60 ）。
• SARS-CoV-2検査結果が陽性であった4,423人に限定した解析では、ロピナビル/リトナビル投与群でも同様の28日死亡率が報告されています（率比1.05、95% CI、0.92-1.19、P = 0.49）。
• ロピナビル/リトナビル群の患者と標準治療群の患者の退院までの期間（中央値）はほぼ同じで（両群とも11日）、28日以内に生存退院する確率も同じでした（69％対70％）。
• ベースラインで侵襲的人工呼吸を行っていなかった参加者のうち、ロピナビル/リトナビルを投与された患者と標準治療のみを受けた患者は、挿管への移行または死亡のリスクが同程度であった。
• 結果は、年齢、性別、民族、またはベースライン時の呼吸器サポートによって定義されたサブグループ間で一貫していた。

限界

• 本試験は盲検化されていなかった。
• 実験室やウイルス学的なデータは収集されていない。

解釈

ロピナビル/リトナビルは、臨床的にSARS-CoV-2感染が疑われるか検査で確定した入院患者の28日間の全死亡を通常の標準治療と比較して減少させなかった。 ロピナビル／リトナビルを投与された患者と標準治療のみを受けた患者の入院期間（中央値）はほぼ同じであった． 無作為化時点で侵襲的な人工呼吸を行っていなかった患者のうち、ロピナビル/リトナビルを投与された患者は、標準治療を受けた患者と同様に入院中に挿管が必要になったり死亡したりする可能性が高かった

Lopinavir/Ritonavir in hospitalized patients with COVID-19: Solidarity Trial

Solidarity Trialは、30カ国405病院のCOVID-19入院患者を登録したオープンラベルの無作為化比較試験である。 この試験には複数のarmがあり、1つのarmでは参加者はロピナビル/リトナビルを投与されました。 このアームの対照群には、同じ場所、同じ時間に無作為化され、ロピナビル／リトナビルの投与を受けることができたが、代わりに標準治療を受けた人たちが含まれています。 ロピナビル400mg/リトナビル100mgを1日2回、14日間または退院まで経口投与しました。 ロピナビル・リトナビルは経口錠剤のみであったため，人工呼吸中の患者への投与はできなかった。 主要評価項目は院内死亡率5

RECOVERY試験の結果を受けてSolidarity試験のデータを見直した結果、ロピナビル/リトナビル群は2020年7月4日に登録が終了しました。 その時点で、1,411人の患者がロピナビル/リトナビル投与に無作為化され、1,380人の患者が標準治療を受けました。

患者特性

• ロピナビル/リトナビル群、標準治療群ともに、20%が70歳以上、37%が<50歳以上でありました。
• 併存疾患は一般的であった。 糖尿病は24％，心臓病は21％，慢性肺疾患は7％にみられた。
• 無作為化時点で，侵襲的人工呼吸または体外式膜酸素療法を受けていた患者は8％，酸素療法のみ（非侵襲的人工呼吸ありまたはなし）が53％，どちらも受けていなかった患者は39％であった。
• ロピナビル/リトナビル群と標準治療群では、副腎皮質ホルモンの投与を受けた患者の割合がほぼ同じでした（23％対24％）。 その他の非試験的治療の投与頻度は低く、これらの治療の使用はアーム間でバランスが取れていた。

結果

• 両群間で院内死亡率に有意差はなかった。28日目までにロピナビル/リトナビル群148例（9.7%）、標準治療群146例（10.3%）で死亡（率比 1.00; 95% CI, 0.79-1.25; P = 0.97）した。
• 無作為化時に人工呼吸を行っていなかった患者のうち、人工呼吸への移行はロピナビル/リトナビル群126人、標準治療群121人で発生しました。
• 院内死亡の結果は、サブグループ間で一貫していたようです。

制限事項

• 本試験は盲検化されていない。
• 人工呼吸中の人はロピナビル/リトナビルの投与ができなかった。
• この試験には回復までの時間に関するデータは含まれていない。

解釈

入院患者において、ロピナビル/リトナビルは標準治療と比較して院内死亡率や人工呼吸に移行する患者数を減少させなかった。

COVID-19患者におけるロピナビル・リトナビル薬物動態

ケースシリーズでは，COVID-19患者8名にロピナビル400mg/リトナビル100mgを1日2回経口投与し，ロピナビルの血漿トラフ値を液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析計で採取・分析した3．

結果

• 血漿中ロピナビル濃度の中央値は13.6μg/mLであった。
• 蛋白結合度を補正すると、SARS-CoV-2に対するin vitro半値有効濃度（EC50）を達成するには、トラフ濃度が約60倍から120倍高くなる必要がある。

制限事項

• ロピナビルのトラフレベルのみ定量化された。
• in vivoでSARS-CoV-2の複製を効果的に阻害するために必要なロピナビルの濃度は、現在不明である。

解釈

ロピナビル/リトナビルの典型的な用量を用いて達成された血漿中薬物濃度は、SARS-CoV-2の複製を阻害するために必要と考えられるレベルをはるかに下回っている。

その他のレビューされた研究

パネルは、COVID-19の治療におけるプロテアーゼ阻害剤の使用を評価したその他の臨床研究をレビューしました。 これらの研究の一部に関するパネルの要約と解釈は、ガイドラインのアーカイブ版でご覧いただけます。