11.15.1 Introduction
内分泌膵臓はインスリンとグルカゴンというポリペプチドホルモンを分泌して血糖値を制御している。 これらのホルモンは、インスリンは組織へのグルコースの取り込みと利用を促進し、グルカゴンはグリコーゲン分解とグルコネシン生成を促進するという相反する作用を持つ。 糖尿病は、膵臓内分泌系、特にインスリン分泌細胞の機能不全を特徴とする多面的な疾患であり、血糖調節異常による高血糖はその特徴である。 この病気は通常、インスリン依存性糖尿病(IDDM、1型)と非インスリン依存性糖尿病(NIDDM、2型)の2つの型に分けられます。 1型は、通常、自己免疫によりインスリン分泌細胞が破壊されることにより発症し、若年で発症することが多い。 2型は、インスリン分泌細胞の機能不全および/またはインスリン作用の異常が関与し、症状は人生の後半に発生する(Bennett 1994)。 高血糖を引き起こす内分泌膵臓の機能不全は、その異常が深刻で急性の場合、生命を脅かす可能性がある。 より一般的な臨床症状は、コントロール不良の糖尿病で、高血糖はそれほどひどくないが慢性的で、さまざまな組織の機能が徐々に悪化していくものである。 特に先進国では、膵臓の機能障害による罹患率と死亡率が高く、糖尿病は最もコストのかかる慢性疾患の一つとなっています。 また、一卵性双生児と二卵性双生児の研究から、この病気には環境的な要素も関係していることが分かっています。 一卵性双生児の糖尿病の一致率は50%以下であり、この疾患の病因に環境的要素が強いことを示している(Leslie 1993; Warranら 1993)。 糖尿病に対する遺伝的性質は寛容であると考えられ、環境による引き金となる要素が必要である。 食事、ウイルス性疾患、外因性化学物質がこの後者の役割を果たすと考えられるが、発端となる要素が特定されることは稀である(Wilson and Ledoux 1989)。 この状況は、癌または心血管系疾患の発生を制御することと似ていない。
外因性化学物質が実験動物およびヒトにおいて膵臓のインスリン分泌細胞を選択的に損傷することが知られており、この主題に関するいくつかのレビューが出版されている(Assan and Larger 1993; Chang and Diani 1985; Fischer and Rickert 1975; Malaisse 1986; Pipeleers et al.1988; Rerup 1970)。 インスリン産生細胞を選択的に破壊する化学物質として知られているアロキサンとストレプトゾトシン(STZ)は、糖尿病状態とその治療の研究のための動物モデルを作るために広く用いられてきた。 化学物質による膵臓内分泌障害に関する知見は、ある種の薬剤を含む特定の化学物質への環境暴露が、糖尿病の一部の症例の引き金になることを示唆するのに合理的である。 しかし、化学物質がこの病気にどの程度、どのように関与しているかは、完全にはわかっていない。 本章では、内分泌膵臓のインスリン分泌細胞を選択的に損傷することが知られている化学物質の毒性について述べることに重点を置く。 内分泌膵臓のインスリンを産生・分泌する細胞は、膵臓の他のホルモン分泌細胞と比較して、化学物質の攻撃に対して特に感受性が高いことが知られている(Malaisse 1986)。 内分泌膵臓に存在するグルカゴンまたはソマトスタチン分泌細胞を損傷する化学物質に関する情報は比較的少なく、インスリン分泌β細胞と比較して、これらの細胞がなぜより抵抗力があるのかは完全に明らかではない。 続いて、糖尿病誘発性化学物質群の毒性メカニズムに関する情報をより詳細に説明する。 これらの情報は、インスリン分泌細胞を選択的に損傷することが知られている化学物質の毒性学に関する知識の核となるものである。 より新しい情報を提供するよう努力し、過去のレビューへの参照を自由に使用することで、読者は古い発表データの詳細にアクセスできるようになっている
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