Alai

ORIGINAL ARTICLE

Year : 2019年｜ボリューム：8｜イシュー：2｜ページ． 63-69

Effect of Vitex agnus-castus plant extract on polycystic ovary syndrome complications in experimental rat model
Amal H Hamza1, Widad M AlBishri2, Mona H Alfaris3
1 Biochemistry Department, Faculty of Science, Jeddah University, Saudi Arabia; 5785>2 サウジアラビア，ジェッダ大学，理学部，生化学科
3 キング・アブドゥルアジーズ大学，理学部，生化学科，ジェッダ． サウジアラビア

通信アドレスです。
Amal H Hamza
Biochemistry Department, Faculty of Science, Jeddah University, King Fahd Road, Al Faisalia, Jeddah, Saudi Arabia; Biochemistry and Nutrition Department, Faculty of Women, Ain- Shams University, Cairo, Egypt

支援元：日本赤十字社。 なし、利益相反。 なし

DOI: 10.4103/2305-0500.254647

Abstract

Objective: Vitex agnus-castus（VAC）およびVAC含有医薬品サプリメント（VPS）の多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）に対する改善効果を検討すること。 PCOSラットは、1mg/kg体重濃度のレトロゾールを21日間毎日投与することにより誘発された。その後、PCOSラットは、70、8、8mg/kg体重濃度のメトホルミン、VAC植物エキス、VPSのいずれかを15日間毎日投与した。 全ラットから血液と卵巣を採取した。 血清グルコース、コレステロール、トリグリセリド、高密度リポ蛋白質-コレステロールを分光光度計で測定した。 血清インスリン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、マロンジアルデヒド、還元型グルタチオンは、酵素結合免疫吸着法を用いて測定した
結果。 レトロゾールを投与したラットは、コントロールと比較して、血清テストステロン、エストロゲン、コレステロール、黄体形成ホルモン、トリグリセリド、グルコース、インスリン、マロンジアルデヒドレベルが有意に上昇し、プロゲステロン、卵胞刺激ホルモン、高密度リポタンパク質-コレステロール、カタラーゼ、還元型グルタチオンレベルが著しく低下することが示されました。 対照的に、スーパーオキシドジスムターゼにはレトロゾール処理による有意な変化は認められなかった。 メトホルミン、VACまたはVPSで処理したラットは、レトロゾール処理によって影響を受けたパラメータのレベルに顕著な逆転を示した
結論。 VACおよびVPSは、ホルモンおよび脂質プロファイルならびに酸化ストレスの調節を通じて、PCOSに対する潜在的な改善効果を発揮することを示すデータである。 さらに、これらの化合物の有利な効果はメトホルミンと同等であることがわかった。 多嚢胞性卵巣症候群、Vitex agnus-castus、メトホルミン、性ホルモン、酸化ストレス、脂質プロファイル

How to cite this article:
Hamza AH, AlBishri WM, Alfaris MH. 実験的ラットモデルにおける多嚢胞性卵巣症候群合併症に対するVitex agnus-castus植物エキスの効果。 Asian Pac J Reprod 2019;8:63-9

1. はじめに

生殖年齢の女性の5～20％に影響を与える最も一般的な内分泌代謝機能障害は多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）である。 ロッテルダムワークショップグループに従い、2003年、女性におけるPCOSの診断の定義は、無月経または不定期月経、高アンドロゲン症、または多嚢胞性卵巣の存在で確立されました。 ホルモン機能障害、インスリンレベルの上昇、ストレス、避妊薬、副腎の刺激増大などが、PCOS発症の主な危険因子と考えられています。 PCOSの症状としては、約70％に認められるとされる多毛症、月経不順、行動障害、不妊症などが考えられます。 また、PCOSは耐糖能異常、心血管疾患、不安、うつ病、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、肥満、不妊症と関連しています。 さらに、PCOSにおける生殖機能障害は、子宮内膜増殖症、子宮内膜がん、黄体形成ホルモン（LH）の分泌増加、脂質異常、内皮機能障害、副腎過剰症を誘発することが報告されています。 ジヒドロエピアンドロステロン、エストラジオールバレレート、レトロゾールなど、いくつかの化学物質が実験動物にPCOSを誘発するために使用されてきた。 レトロゾールは非ステロイド系のアロマターゼ阻害剤で、テストステロンとアンドロステンジオンがエストラジオールとエストロンに変換されるのを阻害します。 Vitex agnus-castus（VAC）は、配糖体、フラボノイド、黄体ホルモン、アルカロイド、揮発油、必須脂肪酸などの様々な成分により、複数の健康効果を持つ生薬植物です。 VACは、高プロラクチン血症、不妊症、周期性乳房痛、月経周期異常、細菌および真菌感染症、などの治療に使用されてきました。 VACは、LH放出、排卵を刺激し、卵胞刺激ホルモン（FSH）放出を阻害することにより、その有益な効果を発揮する。 また、VACは、ドーパミン受容体の関与によりプロラクチン産生を抑制することが示されています。 VACは、黄体機能不全、高プロラクチン血症による月経不順、乳房痛、無月経、月経前症候群を改善することが報告されています。
PCOS治療には、ライフスタイルの改善、運動、手術、薬物など様々な治療方法が推奨されています。 PCOSに提案される医学的治療は、個人の症状によって異なり、メトホルミン、クエン酸クロミフェン、周期的プロゲステロン、抗アンドロゲン（スピロノラクトン）、ゴナドトロピンなどが含まれます。 メトホルミンは、経口ビグアナイド系インスリン感作薬であり、2型糖尿病およびPCOSの治療薬として世界で最も広く使用されています。 メトホルミンはまた、月経周期の増加、排卵の改善、循環アンドロゲン濃度の低下と関連しています。
VACはPCOSの症状を緩和することが示されていますが、その根本的なメカニズムは完全には理解されていません。 そこで、VACおよびVAC含有サプリメント（VPS）がPCOSに対してどのような改善効果を発揮するのか、そのメカニズムについて検討しました。 さらに、これらの化合物の効果を処方薬であるメトホルミンと比較した。 本研究では、VAC、VPSおよびメトホルミンがレトロゾン誘発PCOSラットのテストステロン、プロゲステロン、エストロゲン、LH、FSH、脂質プロファイル、インスリン、グルコースおよび酸化ストレスパラメータのレベルに対してどのような影響を及ぼすかを測定した。 さらに、レトロゾールとVACの投与による卵巣の組織学的変化についても検討した。 材料と方法

Letrozole and metformin were purchased from Al-Nahdi Pharmacy, Jeddah, Saudi Arabia. グルコース、コレステロール、トリグリセリド、高密度リポタンパク質（HDL）-コレステロールのキットは、ドイツのHUMAN社から購入した。 インスリン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、LH、FSH、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、マロンジアルデヒド（MDA）および還元型グルタチオン（GSH）キットはNOVA.（中国、北京市）から購入した。 VPSはGNC, Jeddah, Saudi Arabiaから購入した
2.1. 動物
体重180-200gのWistar Albino成熟雌ラット40匹をKing Fahad Medical Research Center, Jeddah, Saudi ArabiaのAnimal House Colonyから入手した。 ラットは2週間、動物飼育環境に順応させた。 ラットは標準的なポリプロピレン製ケージに入れ、温度25℃、12時間の明暗サイクルの制御された環境下で、餌と水を自由に摂取できるように維持した。 本研究は、King Abdulaziz University and King Fahad Medical Research Center, Jeddah, Saudi Arabiaの倫理委員会により、2016年12月付プロトコル番号171060175で承認された
2.2. VAC植物抽出物の調製
VAC植物は、サウジアラビアのアルマデナ市から入手した。 植物の茎と葉を蒸留水で洗浄し、乾燥させ、粉砕した。 500gの粉砕粉末を600mLのエタノールに溶解し、ソックスレー装置で抽出した。 エタノールを回転機で蒸発させ、残渣を処理して粉末とした。 得られた抽出物を生理食塩水に溶解した後、動物に経口投与した。 VPSは、Agnucaston（Bionorica AG, Neumarkt, Germany）の名称で販売されている錠剤の形で市販されているVAC植物製剤を使用した。 PCOSに対する市販のVAC医薬サプリメントの使用は、以前に記載した、
2.3. 実験デザイン
ラットは、それぞれ8匹を含む5つのグループに分けられ、コントロール、PCOS、PCOS+メトホルミン、PCOS+VAC、およびPCOS+VPSグループと名付けられた。 PCOS群のラットには、レトロゾン（0.5％カルボキシメチルセルロースに溶解）を1mg/kg体重の濃度で21日間毎日投与し、PCOSを誘発させた。 PCOS+メトホルミン群では、レトロゾンを21日間投与した後、メトホルミンを70mg/kg体重濃度で15日間連日投与した。PCOS+VAC群では、レトロゾンを21日間投与した後、VAC植物抽出物を8mg/kg体重濃度で15日間連日投与した。 PCOS+VPS群のラットは、レトロゾンを21日間投与した後、VPSを8mg/kg体重濃度で15日間連日投与した。対照ラットは、0.5%カルボキシメチルセルロースを経口投与し、投与レジメン終了時に、ラットは一晩絶食（12〜14時間）させ、ジエチルエーテルで麻酔をかけ頸部脱臼で生け捕りとした。 血液サンプルを採取し、血清を分離して生化学分析に使用した。 卵巣は腎臓の下極の下の腰椎背壁から直接切り出した
2.4. 生化学的分析
血清グルコース、コレステロール、トリグリセリド、HDL-コレステロールは、市販のキットを用いてメーカーの説明書に従って測定した（HUMAN Germany Co, Ltd.）。 血清インスリン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、LH、FSH、カタラーゼ、SOD、MDA、GSHは、酵素結合免疫吸着法ベースのキットを用いて、メーカーの指示に従って測定した（NOVA、中国北京）
2.5. 卵巣組織の組織学的染色
卵巣の切片の組織学的染色は、YooとLeeによって記述された方法に若干の修正を加えて行った。 簡単に言うと、解剖後すぐに卵巣を10％ホルマリンで固定した。 組織は段階的なエタノールとキシレンで順次脱水した。 標本はパラフィンブロックに包埋し、厚さ4-5μmの切片を切り出し、ヘマトキシリン・エオジン染色を行い、光学顕微鏡で観察した。 統計解析＜5785＞データはSPSSで解析した。 群間の統計的な差は一元配置分散分析で求めた。 結果は3つの独立した実験の平均±標準偏差（mean ± SD）（n=8）として表した。 5785>

3.結果

3.1. 生殖ホルモンレベル
対照群および異なる処理群における生殖ホルモンの血清レベルに関するデータは、.に示すとおりである。 その結果、PCOSラットでは健常対照群に比べ、テストステロンとエストロゲン値が有意に増加し、プロゲステロン値が有意に減少した（P<0.05）。 メトホルミンを投与したPCOSラットは、PCOS群と比較して、テストステロン、エストロゲンレベルが有意に減少し、プロゲステロンレベルが有意に増加することが確認された。 VACまたはVPSで治療したPCOSラットは、PCOSラットと比較して、テストステロン、エストロゲンレベルの有意な後退とプロゲステロンレベルの有意な増加が見られた。

図1：対照群と異なる治療群のラットにおける生殖ホルモンレベル。 PCOS群は対照群と、PCOS+M、PCOS+VACまたはPCOS+VPS群はPCOS群と比較される。 p<0.05, ¶p<0.01, ‡p<0.001. PCOS：多嚢胞性卵巣症候群、M：メトホルミン、PCOS+VAC：PCOS+Vitex agnus-castus、PCOS+VPS：PCOS+Vitex agnus-castus pharmaceutical supplement。 データは3つの独立した実験（n=8）の平均±SDを表す。 ここをクリック

3.2. LHとFSHのレベル
コントロールと異なる治療群におけるLHとFSHの血清レベルのデータは、.に示された。 PCOSラットでは健常対照群に比べ、LHの有意な増加、FSHの有意な減少が観察された（P<0.05）。 7123>

3.3. 脂質プロファイル
コントロールと異なる治療群の血清脂質プロファイルのデータは、.NETに提供された。 PCOSラットでは、健康な対照ラットに比べて、コレステロールとトリグリセリドレベルの有意な上昇とHDL-コレステロールレベルの有意な減少が観察された。 一方、メトホルミン、VACまたはVPSを投与したラットは、PCOSラットと比較して、コレステロールおよびトリグリセリドレベルの有意な低下とHDL-コレステロールレベルの有意な上昇を示した。

表1: 対照群および各種投与群ラットの脂質プロファイル ここをクリック

3.4. グルコースとインスリンレベル
コントロールと異なる治療群における血清グルコースとインスリンレベルのデータは、に示された。 コントロールと比較して、レトロゾン処理PCOSラットの血清グルコースおよびインスリンレベルの顕著な増加が見られた（P<0.05）。 PCOSラットにメトホルミン、VACまたはVPSを投与すると、レトロゾン投与PCOSラットと比較して、グルコースおよびインスリンの両レベルが有意に後退した（P<0.05）。

図3：対照群と異なる治療群のラットのグルコースおよびインスリンレベル PCOS群は対照群と、PCOS+M、PCOS+VAC、PCOS+VPS群はPCOS群と比較した。 ‡P<0.001. PCOS：多嚢胞性卵巣症候群、M：メトホルミン、PCOS+VAC：PCOS+Vitex agnus-castus、PCOS+VPS：PCOS+Vitex agnus-castus pharmaceutical supplementを指す。 データは3回の独立した実験（n＝8）の平均±SDを表す＜5785＞ここをクリック＜9741＞＜5270＞＜3742＞＜5785＞3.5. 酸化ストレスマーカー 血清酸化ストレスマーカーに対するレトロゾール、メトホルミン、VAC、VPSの影響を.に示した。 PCOSラットではコントロールと比較してMDA値が有意に上昇し、GSH値とカタラーゼ値は有意に低下したが、SOD値には有意な影響は認められなかった。 VACまたはVPSを投与したPCOSラットは、MDAレベルが有意に減少した。 メトホルミンで治療したPCOSラットでは、MDAレベルに有意な変化は見られなかった。 メトホルミン、VAC、VPSを投与したPCOSラットは、いずれもGSHレベルには影響を与えなかった。 一方、メトホルミンのみがPCOSラットのSODレベルを有意に上昇させた。 カタラーゼはPCOSラットのメトホルミン、VAC、VPS処理に反応して有意に上昇した。 表2: ラットのコントロールと様々な治療群における酸化ストレスマーカー。 ここをクリックして表示する 3.6. 卵巣の組織学的評価 コントロールと異なる治療群の卵巣の組織学的評価は、に記載されています。 健常コントロール群では、卵巣の正常な組織構造が観察されました。 一方、PCOSラットでは、コントロールの正常な卵巣組織と比較して、黄体形成の欠如、液体を満たした肛門を持つ少数の無痛性卵胞、および斑状顆粒膜細胞の高い発生率が観察されました。 VACまたはVPSを投与したラットでは、正常な卵胞、血管、嚢胞の消失および健全な黄体が観察された。 さらに、卵子と異なる発育段階にある黄体や正常なサイズの卵胞の増加が観察されました。 図4：対照（A）、PCOS（B）、メトホルム投与（C）、VAC投与（D）およびVPS投与（E）のラットの卵巣のヘマトキシリンとエオジン染色切片。ここをクリック 4． 考察 生殖年齢の女性で診断される最も多いホルモン異常は多嚢胞性卵巣である。 PCOSは女性がかかるホルモンと代謝の障害で、不妊や生殖機能の低下を招きます。 心血管疾患と2型糖尿病は、女性のPCOSに関連する主な合併症である。 本研究では、レトロゾールを用いて雌のWistarラットにPCOSを誘発させた。 その結果、テストステロン、エストロゲン、LHが対照と比較して著しく増加し、プロゲステロンとFSHのホルモンレベルが低下したことから、PCOSラットの高アンドロゲン化が確認されました。 本研究では、PCOSラットのグルコースとインスリンのレベルが有意に上昇し、インスリン抵抗性が存在することを明らかにした。 このことは、レトロゾールによる高血糖およびインスリン抵抗性の誘発を報告したこれまでの知見と一致する。 高血糖と高インスリン血症は、受容体結合の低下によるインスリン結合の欠陥、あるいはグルコーストランスポーターや他の糖代謝に関与する酵素の活性レベルの欠陥に起因していると思われる。 また、PCOSの結果として、脂質プロファイルのアンバランスと脂質異常症の発症がある。 我々の研究でも、脂質プロファイルにおいて同様の結果が示された。 PCOS誘発群では、コレステロール、トリグリセリドが顕著に増加し、HDLレベルが減少した。 このようなホルモンレベルや脂質プロファイルの違いは、高アンドロゲン血症に起因するものである。 過剰なアンドロゲンの悪影響は、いくつかのシステムで現れる可能性があります。 脂肪細胞上に存在するアンドロゲン受容体とテストステロンは、カテコールアミン誘発脂肪分解を選択的に阻害することにより、腹部皮下脂肪前細胞に抗脂肪分解作用を及ぼします。 高いテストステロン値は、おそらくアンドロゲン基質のエストロゲンへの変換をブロックすることによるアンドロゲンの蓄積を反映していると考えられる。 血清 LH 濃度が高いのは、レトロゾールにより視床下部および下垂体におけるエストロゲン産生が減少し、LH 分 泌が促進されたためと思われる。 また、PCOS は酸化ストレスと関連し、アンドロゲン産生を増加させる。 PCOS では、脂質過酸化物の形成が増加し、MDA の濃度が高くなりますが、これは生体分子の酸化が進み、タンパク質、膜、遺伝子の過酸化脂 質が広範囲に及ぶためであると考えられています。 この研究では、メトホルミンの投与により、ホルモン、脂質プロファイル、グルコース、インスリン、および酸化ストレスが有意に改善されました。 メトホルミンは、PCOSの治療、特に高血糖とインスリン抵抗性の女性に広く使用されています。 メトホルミンの卵巣生理に対する有益な作用が報告されているにもかかわらず、この薬剤の卵巣における作用機序はまだ不明である。 抗高血糖薬であるメトホルミンは、高アンドロゲン血症および高インスリン血症を改善することが示されているが、これはインスリン感受性組織におけるグルコース利用に対する正の効果による可能性が最も高いと考えられている。 今回の研究では、メトホルミンを投与したPCOSラットは、調査したすべてのパラメータで改善を記録した。 これらの結果は、メトホルミンの薬物動態学的および薬力学的作用によるものであり、ステロイド生成促進剤として作用する可能性がある。 我々の発見は、以前の研究と一致している。 アルコール抽出物または医薬品サプリメントのいずれかのVACで処理すると、PCOSと比較して、ホルモン、脂質パラメータ、グルコース、インスリンおよび酸化ストレスマーカーのレベルを有意に逆転させた。 VAC植物エキスは、VPSよりも循環アンドロゲン分布の調節に効果的であるようです。 VACのアンドロゲン抑制作用は、その活性フラボノイド化合物に関連している可能性が示唆されます。 いくつかの植物に含まれるフラボノイドは、卵巣間質における成長因子-1に対するインスリンの効果を阻害することにより、テストステロンの分泌を抑制する能力を有している。 VACの高脂血症作用は、これまでの研究でよく知られている。 例えば、VACはフラボノイド、ジテルペノイド、イリドイドの含有により、高脂血症とPCOSを合併したネズミのアテローム性脂質プロファイルを効果的に最小化しました。 VAC抽出物はまた、抗酸化物質である総フェノールおよびフラボノイド化合物の複雑な混合物を含んでいます。 フラボノイド、カロテノイド、その他のフェノール化合物などの植物化学物質は、著しい抗酸化活性と健康上の利益をもたらすことが研究により示されています。 このことは、VACの高い抗酸化活性を説明することができ、したがって、天然由来の潜在的な抗酸化源であると考えられた。 病理組織学的結果は、本研究で得られた生化学的結果を強く支持するものであった。 メトホルミン、VACまたはVPSによる治療は、PCOSによって誘発された卵巣の損傷を効果的に回復させた。 結論として、我々は、VAC植物抽出物がPCOS状態の治療および排卵誘発においてメトホルミンと同様の複数の有益な効果を発揮することを証明した。 VACは、ホルモン、脂質プロファイル、酸化ストレスおよび血糖値におけるPCOS誘発性の変化を効果的に逆転させました。 これらの効果は、抗高脂血症、抗酸化作用、血糖降下作用など、PCOSの管理に有用と考えられるいくつかの薬理学的特性によるものである。 5785＞利益相反声明＜5785＞すべての著者は、利益相反がないことを宣言します。 Cinar M, Eryilmaz G. 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