Introduction: アルツハイマー型認知症とは
アルツハイマー型認知症（AD）は、最も一般的な認知症で、主に高齢者が罹患します。 現在、米国では580万人以上がこの病気にかかっており1、治療法や予防法が確立されない限り、患者数は飛躍的に増加すると予想されています。
ADは、記憶喪失、認知機能の低下、行動の変化により広く特徴付けられます。 症状は患者様によって異なりますが、ADの初期症状は、日常業務をこなすのが難しくなったり、見慣れた場所で迷子になったりすることが多く見られます。 また、ADの初期段階では、判断力の低下により、通常とは異なる行動をとることがあります。 記憶や認知の変化は通常の老化現象の一部でもあるため、早期ADを特定することは難しい場合があります。 しかし、ADに伴う認知機能障害は、通常の加齢による影響よりも深刻です。 例えば、通常の加齢に伴う物忘れがある人は、知人を認識するのが難しいかもしれませんが、早期ADの人は自分の家族のメンバーさえ認識できないかもしれません。
アルツハイマー病の遺伝
AD患者の大半（95～99％）は、同定できる遺伝的原因がなく、「散発性」または遅発性ADと呼ばれます。 残りの症例は遺伝性の変異によって引き起こされ、家族性AD（fAD）として分類される。 散発性と家族性ADは発症時期が異なり、散発性の多くは65歳以降に発症し、家族性ADは65歳以前、早ければ30歳代に発症すると言われています。 そのため、fADは早期発症AD（EOAD）とも呼ばれています。
AD発症の可能性に影響を与える遺伝子には、危険因子遺伝子と決定論的遺伝子の2種類があります。
危険因子遺伝子
危険因子遺伝子とはある特定の遺伝子の変異で、保有者がAD発症する可能性を増加させるものです。 しかし、リスクファクター遺伝子があるからといって、その人が病気になるとは限りません。 他の遺伝形質と同様に、危険因子遺伝子は遺伝性であり、散発性ADを持つ親を持つ人は、この病気を発症するリスクが高まるかもしれませんが、それは保証されていません。
AD危険因子遺伝子として最も広く研究されているのはAPOEです。 APOE遺伝子には3つの変異型が知られている。 APOE遺伝子には、APOEe2、APOEe3、APOEe4の3つの変異型が知られている。 APOEe3は最も一般的な変異型で、アルツハイマー病のリスクへの影響は知られていないが、APOEe2はADになる確率を減少させる保護変異型である。 両親のどちらかからAPOEe4変異体を1コピー受け継いだ患者は、人生のある時期にADを発症する確率が20～30％であるのに対し、APOEe4変異体の非キャリアである人は7～10％2だけである。 この数字は、APOEe4を2つ受け継ぐ患者では50-60％に跳ね上がる。 APOE以外にも多くの危険因子が発見され続けている。
決定論的遺伝子
ADになる確率を高めるだけの危険因子遺伝子とは異なり、決定論的遺伝子は直接fADを引き起こす。 言い換えれば、どちらかの親から決定論的遺伝子を受け継ぐだけで、その人がfADを発症することが保証されるのです。 これらの変異は非常にまれですが、fADを発症した親を持つ人は、50％の確率で自分も発症することになります。 これらの遺伝子の変異がfADを引き起こす正確なメカニズムは不明ですが、既知の疾患を引き起こす変異体はすべてアミロイドβ（Ab）として知られる小さなペプチドに影響を及ぼします。 しかし、APPやPSEN1/2の変異は、Abの過剰産生を引き起こすか、Abがより「粘着性」になり、毒性のあるAb凝集体が形成されるようになる。 これらの知見は、AbがAD発症の中心的な役割を担っていることを示唆している。 悲しいことに、Abを標的とした治療薬はこれまで臨床試験で成功したとは言えない。 アルツハイマー病の遺伝子治療は新たな希望となり得るか？
- 新しい遺伝子配列を脳細胞に挿入するか、
- すでに存在する誤った遺伝子配列を修正するかです。 特定の遺伝子の DNA 配列を合成し、研究室で作られたウイルスに「パッケージ」して、それを脳の治療に使用するのです。 脳内に入った「治療用ウイルス」は、DNAの遺伝子配列を標的細胞に送り込み、その細胞はその配列を使って特定の治療用タンパク質を産生する。 この方法は現在、APOEe4のコピーを2つ持つ患者に、保護的なAPOEe2変異型DNA配列を導入する臨床試験で使用されています
2番目の方法は、分子ツールを使って人のDNAの小さな部分を変更し、通常は病気の原因となる変異を修正または除去することです。 この「遺伝子編集」アプローチは、通常、CRISPR/Cas9を用いて達成される。 CRISPR/Cas9の多くのバリエーションが開発されているが、「古典的な」CRISPR編集では、特定の遺伝子を標的とする研究室で設計された合成RNA配列が使用される。 この標的RNAは、Cas9と呼ばれる酵素をゲノムの正しい部分に誘導するために必要である。 Cas9は「分子ハサミ」とも呼ばれ、実験室で作られたRNA配列によって指定された領域で、DNAを物理的に切断する。 このプロセスの最終的な結果は、病気の原因となる欠陥変異の削除である。 このアイデアは突飛に思えるかもしれませんが、CRISPR/Cas9 編集は、さまざまな疾患に対する臨床試験ですでに評価されています。 一方、APOEe4などの危険因子遺伝子変異は、AD発症の確率を高めるが、発症を保証するものではない。 fADと散発性ADの両方が遺伝子治療に基づく介入の候補であり、将来の発見がリスク因子とfAD原因遺伝子を持つ個人の見通しをポジティブに変えるかもしれません。
- アルツハイマー病ツールキット（アルツハイマー病の理解と管理に役立つ情報）
- アルツハイマー病に関する専門家情報（論文）
- アルツハイマー病に関する専門家情報（論文）
- Alzheimer’s Disease Research Review (Newsletter)
- Decreasing Your Risk of Alzheimer’s (Article)
- Genetic Testing for Alzheimer’s (Article)
You May also be interested in:
- Top Viewed Expert Articles
- Medical Conditions that Can Mimic Dementia
- Is it Something I’m Taking? 認知症になりやすい薬
- 認知症の原因は？