要旨
肺へのドラッグデリバリーは吸入治療エアゾールを標的とし、喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの閉塞性気道疾患を治療するのに効果的な方法である． 過去10年間で、喘息やCOPDの管理のためのいくつかの新薬が販売され、さらに多くの新薬が開発中である。 これらの呼吸器系新薬は，最適なエアロゾル化性能，効果の一貫性，患者の満足のいく服用を保証するために，あらゆるカテゴリーの肺薬物送達システムの技術革新によって，さらに発展してきた。 このレビューでは、最近の吸入器デバイスの技術的進歩やイノベーション、加圧式定量吸入器、ドライパウダー吸入器、ネブライザーの進化した役割、さらに患者の治療へのアドヒアランスへの影響について説明します。
© 2014 S. Karger AG, Basel
はじめに
喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの閉塞性気道疾患の治療における吸入療法の有用性は、長年にわたって認識されてきた。 経口剤や非経口剤に比べ、微量ではあるが治療量の薬剤が気道に局所的に投与されるため、肺の局所的な有効性が期待できる。 投与された薬物は肺に特異的に作用し、作用の発現と持続時間が速いため、不要な全身への影響は最小限に抑えられます。 その結果、気管支拡張薬と副腎皮質ステロイドのエアゾール製剤は、喘息とCOPDの現代的な治療の主役になっている。 エアロゾルは、薬剤を含む溶液、気体中の固体薬剤粒子の懸濁液、または乾燥粉末固体粒子であり、加圧式定量吸入器（pMDI）、乾燥粉末吸入器（DPI）、ネブライザーなどの装置から生成することができる … 続きを読む 吸入器は、装置の形態、内部抵抗、薬剤の配合、粒子径、生成されるエアロゾル噴霧の速度、および患者が装置を使用する際の容易さによって、下気道への薬剤送達効率が異なる。 近年、いくつかの技術革新により、既存のすべてのカテゴリーの吸入装置の性能が向上し、高い送達効率を持ついくつかの新しい送達システムが開発されました。これらのうち注目すべきは、いわゆる「インテリジェント吸入器」で、吸入を制御し、患者の治療への遵守を監視することが可能です。 従来の装置と比較して、新しいエアロゾル薬物送達装置の肺沈着率は公称用量の40～50%であり、過去に達成された公称用量の10～15%という低レベルと比較して著しく高くなっている。 これらの新しいエアロゾル薬物送達デバイスの効率の向上は、より少ない公称薬物用量で同様の効果を達成することができることを意味します。 この記事のタイトルと、有名なセルジオ・レオーネの西部劇「The Good, the Bad and the Ugly」との間にどんな関係があるのだろうと思われるかもしれませんね。 しかし、デリバリーシステムは、臨床家や患者が考えるほど無害ではなく（悪い）、さらに重要なことは、使い勝手が悪いために患者のアドヒアランスが低下し、結果として治療効果が低下する（醜い）ことである。 したがって、吸入器を徹底的に理解することで、「悪いこと」と「醜いこと」を制限し、患者が吸入器から「良いこと」を得られるようにすることができるのです
‘The Good’: 肺薬物送達システムの革新
Pressurised Metered-Dose Inhalers
最初の商用pMDIの開発は1955年にRiker Laboratoriesによって行われ、気管支拡張薬の最初の携帯用多剤投与システムとして1956年に販売された。 それ以来、pMDIは喘息やCOPDの治療のために気道に薬物を送達する最も広く処方される吸入装置となった。2002年から2008年の間に、ヨーロッパで販売された吸入薬の約48％がpMDIによって送達されていた。 pMDIの比較的低コスト（特に投与量当たりのコストで）とpMDIによって送達される薬剤の多様性は、特に発展途上国におけるこの送達システムの普及に貢献し、医療費削減の圧力が高まっている先進国での継続的な使用を保証するものです。 pMDIは、プラスチック製の支持体に固定されたアルミニウムキャニスターからなる携帯用多剤投与デバイスで、推進剤に分散された微粉化薬剤粒子の加圧懸濁液または溶液を含んでいます。 界面活性剤（通常、トリオレイン酸ソルビタンまたはレシチン）は、粒子の凝集を減らすために製剤に添加され、特定の吸入器ブランドの特徴的な味の原因となっています。 pMDIの主要コンポーネントは計量バルブで、バルブが作動するたびに、微粉化された薬剤を含む既知の量の推進剤を正確に供給する。 キャニスターの底をアクチュエーターシートに押し込むと、計量バルブ内の製剤が減圧され、推進剤のシェルに含まれる小さな薬剤粒子からなる異分散エアロゾル液滴が爆発的に生成されるのである。 pMDI 技術の革新と改善の多くは、業界がハイドロフルオロアルカン (HFA) プロペラント (表 1) に移行した 1990 年代初頭に始まった大規模な企業投資に根ざしています。 それまでpMDIは、薬物を送達するための推進剤としてクロロフルオロカーボン（CFC）を使用していたが、1987年のモントリオール議定書に基づき、CFC推進剤は、オゾン破壊特性を持たないHFA推進剤に置き換えられ始めた. HFA-134a，HFA-227caは塩素を含まない推進剤で，成層圏での滞留時間がフロンより短いため，地球温暖化係数がフロンより大幅に低くなっている。 HFA-134aアルブテロールは、HFA駆動のpMDIとして初めて欧米で承認を取得した。 この製剤は、アルブテロールをHFA-134a、オレイン酸およびエタノールに懸濁したもので、臨床試験により、気管支拡張作用および副作用の両面でCFCアルブテロールと生物学的に同等であることが確認されている … 現在、欧州の多くの国では、フロンガスを使用したpMDIはHFA吸入器に完全に置き換えられている。 現在，欧州のほとんどの国では，CFCを使用したpMDIはHFAを使用したpMDIに置き換わっている．CFCを使用したpMDIの構成要素（すなわち，キャニスター，計量バルブ，作動装置および推進剤）はHFAを使用したpMDIにも継承されているが，そのデザインはより洗練されたものとなっている． HFA駆動pMDIの再定式化には2つのアプローチが用いられた。 最初のアプローチは、サルブタモールといくつかのコルチコステロイドを供給するために、規制当局の承認を助けたフロン駆動型pMDIとの同等性を示すことでした。 HFA製剤の中には，CFC製剤とマイクログラム単位で一致するものもあり，CFC製剤からHFA製剤に変更する際に用量を変更する必要はなかった。 第二のアプローチは、特にベクロメタゾンジプロピオネートを含むコルチコステロイド吸入器について大規模な変更を伴い、超微粒子サイズ（質量中位空気力学的直径約1.3μm）と高い肺沈着を持つ溶液エアロゾルをもたらしました。これらの大規模な変更により、ベクロメタゾンジプロピオン酸超微粒子HFA駆動pMDIがCFCベクロメタゾンジプロピオン酸と比較して2：1用量同等比を支持することになった。 CFC pMDIで定期的に長期治療している患者は、肺機能の悪化、疾患コントロールの喪失、入院頻度の増加、その他の副作用なしに、安全にHFA pMDIに切り替えることができた。 しかし，初めてCFC製剤の代わりにHFA製剤を処方する場合には，これらの製剤の違いについて患者に説明することが必要である． CFC駆動のpMDIと比較して、多くのHFA駆動のpMDIは、低い衝撃力（25.5 vs. 95.4 mN）と高い温度（8 vs. -29℃）を有している 。 これらの特性は、一部の患者がCFCの吸入を止めてしまい、肺への投与量が一定しないか、存在しないかの原因となる「コールドフロン効果」を部分的に克服している。 さらに、CFC pMDIと比較して、ほとんどのHFA pMDIは送達口が小さく（0.58～0.2mm）、その結果、エアロゾルプルームの送達が遅くなり、吸入が容易になり口への刺激が少なくなる可能性がある。 もう一つの違いは、多くのHFA駆動型pMDIがエタノールのような共溶媒を含むことである。 HFA-134aとエタノールを共溶媒とする溶液製剤で、ジプロピオン酸ベクロメタゾンと長時間作用型気管支拡張剤ホルモテロールを固定配合したpMDIが開発されました（Modulite®技術；Chiesi社、Parma、Italy）。 興味深いことに、この製剤は、CFCを推進剤として使用した場合に比べ、低速かつ高温の超微粒子によって特徴づけられるエアロゾルを吐出します。 これらの3つの要因、すなわち、より小さい粒子サイズ、より低い噴流速度、およびより少ない温度低下は、CFC駆動のpMDIから投与される同じ薬剤と比較して、上気道インパクションを減少させ、粒子の気道堆積、特に小気道への堆積を増加させると思われる 。
Table 1
pMDI technology changes
pMDIユーザーからの頻繁な苦情は、pMDIがいつ空になるかを判断することが困難であることである。 現在の pMDI に対する患者の満足度を評価する研究では、52% の患者が、現在の救助用吸入器に残っている薬の量について非常に自信がなく、10% がやや自信がないと報告しています。 統合型ドーズカウンターの追加により、97％の患者が吸入器の交換時期がわかると報告した 。 これは、pMDIデバイスにドーズカウンターを組み込むことで対応しました。 新しいpMDIにおける統合された用量カウンターの重要性は、米国食品医薬品局によって発行されたガイドラインで強調されました 。 グラクソ・スミスクラインは2004年に初めて用量カウンターを内蔵したpMDI (Seretide Evohaler®) を発売し、用量カウンターは現在いくつかの新しいpMDIに内蔵されています。 機械式ドーズカウンターは、音、温度、圧力の変化などのアクティブなイベントによる発火に依存して設計されており、その信頼性は臨床的に証明されています。 ドーズカウンターの主な目的は、吸入器が空になったときに患者に知らせることですが、吸入器に取り付けられた、あるいは組み込まれたドーズカウンターとアドヒアランスモニタリングデバイスは、特にデバイスが患者に治療を受けるよう促す電子システムに結合されていれば、吸入器治療のアドヒアランスを向上させることが可能です。 これらの装置の例としては、DOSER® (Meditrack, South Easton, Mass, USA), Smartinhaler® (Nexus6, Auckland, New Zealand) および Propeller sensor (Propeller Health, Madison, Wis., USA)があります。 これらの電子式ドーズカウンターは比較的高価であり、電池寿命の信頼性に関しても懸念が残っている。 それでも、患者が推奨された投与回数を超えて吸入器を使用し、最適でない治療を受けることを防ぐことにより、疾病管理を改善するために、用量カウンターの組み込みはpMDI開発にとって不可欠となる。 呼吸作動型pMDIは、pMDIの作動と吸入の間の調整不良の問題を克服するために、オリジナルのプレスアンドブリーズpMDIから発展したものである。 呼吸作動型pMDIは、従来の加圧されたキャニスターを含み、スプリングによって駆動されるフロートリガーシステムを持ち、吸入時に投与量を放出するため、発射と吸入は自動的に調整される。 NewmanらとLeachらは、呼吸作動型pMDIであるAutohaler® (3M, St. Paul, Mich., USA)を使用した患者の肺における薬物沈着は、同じ処方の押して呼吸するpMDIを使用した調整の良い患者の肺におけるものと本質的に同じだったが、押して呼吸するpMDIを使用した調整の悪い患者のものと比べて著しく高いことが観察されている。 多くの研究が、呼吸作動型pMDIの使用により、薬物沈着が改善され、投与がうまく行われたという患者の信頼が高まったことを示している , 。 呼吸作動式pMDIを使用すると、標準的なpMDIよりもエラーが少なくなる。 全体として、患者のレジメンに呼吸作動型pMDIを組み込むことは、装置のコストと複雑さが増すにもかかわらず、従来のpMDIと比較して、全体的な疾患管理を改善し、喘息またはCOPDに関連する医療費を削減する可能性があります。 Easi-Breathe® (Teva Pharmaceutical Industries Ltd., New York, N.Y., USA) は、機能的にはオートヘイラーと似ていますが、患者がマウスピースのカバーを開けると自動的に使用準備に入ります。 患者が息を吸うと、機構が作動し、投与量が自動的に気流に放出されます。 この吸入器は、約20リットル/分という非常に低い空気流量で作動させることができ、ほとんどの患者が容易に達成することができます。 当然のことながら、看護師は従来のpMDIよりも教えやすく、患者もその使い方を簡単に覚えました。 他の呼吸作動型pMDIは、K-Haler® (Clinical Designs, Aldsworth, UK) とMD Turbo® (Respirics, Raleigh, N.C., USA)です。 呼吸で作動するK-Halerでは、薬剤がねじれたプラスチックチューブの中に作動し、呼吸で作動するレバーによってまっすぐにされ、薬剤が放出されます。 MD Turboは、市販されているさまざまなpMDIに適合するように設計されたデバイスとして開発されました。 pMDI技術のさらなる進歩は、吸入器自体に小型マイクロプロセッサを組み込んだデバイスに代表されます。これらの「インテリジェント」吸入器により、吸入の制御と服薬の監視が可能になります。 これらの開発は、患者インターフェースとしてのpMDIに大きな変更を加えるものであり、患者の利益と追加される最終単価の正当性を慎重に分析する必要があることは明らかである。 SmartMist® (Aradigm Corp., Hayward, Calif., USA) システムは、呼吸で作動するバッテリー駆動の電子デバイスで、吸気フロープロファイルを分析し、フローレートと吸入量の事前定義された条件が一致したときに患者の吸気中の所定の時点でpMDIを自動的に作動させることができます。 スマートミスト吸入器は、患者さんの吸入とpMDIからのエアロゾル噴射の連携が良好であること、吸入量と流量がともに適切であることを効果的に保証しています。 同様の技術は，AERx Essence® 装置（Aradigm Corporation）にも用いられており，少量の薬液が呼吸で作動するピストンシステムによってノズルアレイを通して押し出される． この装置では，呼吸で作動するピストンシステムによって少量の薬液がノズルアレイから押し出され，小さなスクリーンによって患者に視覚的なフィードバックが提供される。 この装置には、液滴サイズを小さくするためのヒーターも含まれています。
Dry Powder Inhalers
DPI は、活性薬剤の乾燥粉末製剤が肺経路で局所または全身に作用するように投与される装置です。 例えば、患者の呼吸を利用して肺の奥深くまで直接薬剤を届けることができるなど、DPIは他の肺薬剤送達方法と比較して多くの利点があり、全身薬剤の送達装置としてますます研究されている。 肺深部への薬物送達の成功は、粉体製剤とデバイスの性能との相互作用に依存する。 吸入用の乾燥粉末は、空気力学的粒子径<5μmの微粉化薬物粒子の緩い凝集体として、または大きな乳糖担体の表面に付着した微粉化薬物粒子との担体ベースの相互作用混合物として処方されます。 粉末製剤はDPI装置を通してエアロゾル化され、そこで薬剤粒子は担体から（薬剤担体混合物から）分離されるか、薬剤粒子を脱凝集し、投与量は患者の深い肺に送達される。 これらのシステムでは、粒子径と流動特性、製剤、薬物-担体の付着、呼吸流量、およびDPIデバイスの設計が性能に大きく影響する . DPI の物理的な設計は、気流に対する比抵抗（装置を横切る圧力損失の平方根を装置を通る流量で割ったものとして測定）を確立し、現在の設計では比抵抗値は約 0.02 ～ 0.2 cm H2O/l/min の範囲にある。 肺への送達を改善した微粉末エアロゾルを生成するには、低抵抗DPIでは>90 l/min、中抵抗DPIでは50～60 l/min、高抵抗DPIでは<50 l/minの吸気流が必要である。 しかし、その臨床的な意義は不明である。
市販されているDPIデバイスは、単回投与または複数回投与、呼吸作動または動力駆動の幅広い種類がある（表2）が、デバイスの設計がその性能に影響するため、新しい設計による新規デバイスの開発が続けられている。 課題は、適切な粉末製剤と小粒子のエアロゾルを発生させるDPI設計を組み合わせることである。
Table 2
喘息およびCOPDの治療に市販されている現在のDPI
その設計に基づいて、DPI装置は現在3つの大きなカテゴリーに分類することができる：第1世代の単回投与DPI、第2世代の多回投与DPI、および「アクティブ」または電力支援DPIとしても知られている第3世代のDPIである。 第一世代は、例えば Rotahaler® (GlaxoSmithKline) や新しい Handihaler® (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany) および Breezhaler® (Novartis Pharma, Basel, Switzerland) など、呼吸で作動する単回投与デバイスで、粉末のカプセルは、圧力ボタンに固定したニードルによりデバイス内に穿孔されます。 これらの吸入器では、薬物の送達は、患者の吸気流によって送達される薬物キャリアの凝集体または混合物の粒子径および脱凝集に影響される。 新しく開発されたDPIや新しい粉末製剤に使用される既存の装置の一部は、依然として低抵抗のカプセルをベースとしたDPIである。 これには、カプセルの空け方と良好な分散性の両方に関して、粉末の特性を最適化する必要があるという欠点がある。 さらに、カプセル型DPIの低抵抗は、非常に高い流速をもたらすが、その代償として、肺の中心部に薬物が沈着する。 第2世代のDPIは、2つの主要なカテゴリーに分類される。すなわち、マルチドーズDPI装置、すなわち、粉末リザーバーから自ら投与量を測定するものと、マルチユニットDPI装置、すなわち、メーカーがブリスター、ディスク、ディンプル、チューブ、ストリップにあらかじめ計量した個々の投与量を払い出すものである … 続きを読む Turbuhaler® (AstraZeneca, Södertälje, Sweden) とDiskus® (GlaxoSmithKline) は、それぞれ前者と後者の代表格ですが、現在、他にも多くの異なるデザインのものが開発されています。 これらのDPIはいずれも、薬剤ホルダー、空気吸入口、凝集除去室、マウスピースなどの基本的な部品が装置に組み込まれている。 DPIの設計は、装置が十分な乱流と粒子間衝突を誘発し、薬剤粒子を担体表面から剥離（相互作用性混合物）、または薬剤の大きな凝集体のみから粒子を脱凝集させるように開発される。 これらの吸入器による肺への薬物送達は、放出された用量の12～40％の間である。 最近開発された第二世代DPIは、NEXThaler®（Chiesi）、Ellipta®（GlaxoSmithKline）、Genuair®（Almirall S.A., Barcelona, Spain）が市販化されている。 NEXThalerは、喘息治療薬として、フマル酸ホルモテロールとジプロピオン酸ベクロメタゾンの合剤を超微粒子で提供し、Elliptaは、喘息およびCOPDの吸入維持療法として、新しい長時間作用性βアドレナリン気管支拡張剤であるvilanterolと吸入コルチカゾンフロエートの合剤を提供するために開発されたデバイスである。 これらのデバイスはいずれも多剤式DPIで、カバーを開け、マウスピースから吸入し、カバーを閉めるという、人間の典型的な行動を考慮したシンプルな3ステップの操作手順になっています（図1）。 NEXThalerは、35 l/minの吸気流量が達成されたときにのみ投与量が放出されることを保証する、新しい呼吸作動機構を組み込んだ革新的な全投与量フィードバックシステムを備えています。 ドーズプロテクターは、ドーズをカバーし、メカニズムが完全に非アグリゲーションとフルドーズの配信を可能にする流量によってトリガーされるまで、ドーズが吸入されるのを防ぐ。 特筆すべきは、NEXThalerは超微粒子を送達する唯一のDPIであり、このユニークな特性は、粉末製剤の特定の物理化学的特性と革新的な凝集解除リリースシステムに依存することです。 エリプタは、ドーズカウンターを含むマルチユニットDPIです。最近の探索的研究によると、エリプタのいくつかの属性、例えば、使いやすさと操作の単純さ、ドーズカウンターの視認性と解釈の容易さ、吸入マウスピースの感触とフィット感、人間工学に基づくデザインは、喘息とCOPDの患者から肯定的に見られていることがわかりました。 エリプタは、喘息やCOPDのインタビュー参加者から、他の吸入器よりも好まれていることが顕著に示されました。 ジェヌエア（図2）は、長時間作用型の抗ムスカリン気管支拡張薬アクリジニウム臭化物を、取り外しのできないカートリッジから供給するように設計された、新しいマルチドーズDPIである。 吸入器のデザインには、患者が正しく薬を服用したことを確認するための視覚的および聴覚的フィードバック、用量表示、空の吸入器の使用を防止するロックアウト機構が含まれています。 吸入器の通気抵抗は中程度で、吸入粉末の効果的な脱凝集を確実にするために最適化された分散システムが使用されています。 In vitroの研究では、吸入器は再現性のある空気力学的エアロゾル品質を提供し、様々な熱および機械的ストレス条件下で信頼できることが実証されています。 さらに in vitro の研究では、総放出量と微粒子量は、45 から 95 l/min の吸入流量の範囲で一貫しており、吸入量 (2 対 4 リットル) と保管条件にも依存しないことが証明されました。 健康な被験者において、200μgのアクリジニウム臭化物の吸入器による投与は、高い肺沈着量を達成した（計量された用量の約30％）。 この研究で観察された高い肺沈着量は、in vitro で吸入器から生成された高い微粒子量と一致する。 さらに、中等度または重度の COPD 患者が、吸入器を通して十分な吸気流を生成し、確実に全量を吸入して吸入器をリセットできることを示す研究が行われました。 第三世代および新世代のDPIは「アクティブ」なパワーアシスト装置で、バッテリー駆動のインペラと振動ピエゾ電気結晶（例えばMicroDose®; MicroDose Therapeutx, Monmouth Junction, N.J., USA）を組み込んで製剤から薬剤を分散させ、患者が高い吸入流量を生成する必要性を減らすため、特に肺機能が低下した患者に有利になっています … エネルギー源があるため、アクティブ DPI 装置は、呼吸力に依存しない投与精度と再現性のあるエアロゾル生成を可能にします。 In vitroの研究では、アクティブDPIは50～70%の微粒子率を特徴とするエアロゾルを生成することができることが示されている。 これらのデバイスは、パッシブDPIよりも明らかに高度であり、喘息やCOPD治療には比較的高価なデバイスになると思われるが、ペプチドやタンパク質のような他の薬物の送達において、将来的に役割を果たす可能性がある。 MicroDoseデバイスのような新しい電子DPIの開発は、用量送達確認、アドヒアランス・モニタリング、および用量リマインダーなどの機能を比較的低コストで携帯用吸入器に組み込むことができることを示している。
図1
NEXThaler（上のパネル）とエリプタ（下のパネル）を使うための3ステップ操作手順。
図2
ジェヌエア吸入器の一般的なデザインと特徴
ネブライザー
市場には様々なタイプのネブライザーがあり、いくつかの研究では、メーカーや同じメーカーからのネブライザー間で性能が異なることが指摘されている … 最近、ジェット噴霧器と超音波噴霧器に加え、振動膜またはメッシュを使用する第三のタイプが加わった。 ジェット（または空気）ネブライザー（例えば、LC Sprint®, PARI GmbH, Starnberg, Germany）は、臨床で最もよく使用されているネブライザーです。これらは、ネブライザーチャンバー内の液体と高速ガス（通常は空気または酸素）のジェットの間の衝突の結果として、エアロゾル粒子を発生させます。 一般に、6-8 l/minの流量と4-5 mlの充填量が推奨されるが、一部のネブライザーは別の流量とより少ないまたは大きい充填量用に特別に設計されている。 ジェット噴霧器では、一般に治療時間が長く、空気圧縮機は重く、騒音があり、機械的なせん断力が特定の薬に影響することがある。 充填量が多いほど長いネブライザーの処理時間は、ネブライザーを駆動するために使用する流量を増やすことで減らすことができる。 デッドボリュームはネブライザーの内部に閉じ込められている容積で、通常 0.5-1 ml である。
Ultrasonic nebulisers (e.g. PolyGreen KN-9210; PolyGreen, Stahnsdorf, Germany) は、高速 (>1 MHz) 振動の圧電結晶を使用して、エアロゾル粒子を生成しています。 水晶からの超音波振動は薬物溶液の表面に伝わり、そこで定在波が形成されます。 この定在波の頂点から液滴が離脱し、エアロゾルとして放出される。 超音波ネブライザーで生成される液滴の大きさは、振動の周波数に関係します。 超音波ネブライザーは静かに作動し、ジェットネブライザーよりも速く溶液を噴霧することができますが、懸濁液には適しておらず、その圧電結晶はリザーバー内の液体薬剤を加熱することができるので、熱不安定な薬剤には不適当です。 これらの新世代のネブライザーは、能動的または受動的なシステムである。 アクティブ型（eFlow®、PARI GmbHなど）は、アパーチャープレートが高周波で振動し、プレートの開口部から溶液を吸引する仕組みになっています。 受動的に振動するメッシュデバイス（例：MicroAir®, Omron Healthcare, Hoofddorp, The Netherlands）では、メッシュはトランスデューサホーンに取り付けられており、トランスデューサホーンを介して伝達される圧電結晶の振動が、メッシュを通して溶液を押し出しエアロゾルを生成する。 PARI eFlow は、薬剤の無駄を省くために残量が非常に少なく、または残量が比較的多いように設計されており、同じ充填量を持つ従来のジェットネブライザーの代わりに使用することができる。 振動メッシュ式ネブライザーは、他のネブライザーシステムよりも多くの利点がある：薬物送達の効率、精度および一貫性が高く、静かで、一般に携帯可能である。 しかし、他のタイプのネブライザーよりもかなり高価であり、特に懸濁液がエアロゾル化されたときに、堆積物の蓄積と開口部の閉塞を防ぎ、病原体によるコロニー形成を防ぐために、使用ごとにかなりの量のメンテナンスとクリーニングが必要である
上記のすべてのネブライザータイプの原理は、患者の呼吸サイクル全体を通してエアロゾルが連続的に生成されることです（図3）。 したがって、薬物の大部分は呼気中に失われ、非効率的なエアロゾル薬物送達と可変投与が生じる。 ネブライザーによる薬物送達の大幅な強化は、ネブライザーを吸気と連動させる、つまり呼気中にネブライザーをオフにする（「呼吸作動型」ネブライザー、図3）、または患者の吸気流をネブライザーに利用することで薬物送達を高める（「呼吸促進型」ネブライザー、図3）ことにより可能である。 どちらのタイプのネブライザーも「従来の」ジェットネブライザーを改良したもので、特に、呼気中のエアロゾルの浪費を少なくして患者に送達するエアロゾルの量を増加させることで効率を向上させるように設計されている。 呼吸を強化するジェット噴霧器（例：LC® Plus; PARI GmbH）は、環境へのエアロゾルの損失を防ぐために2つの一方向弁を使用します。 患者が吸入するとき、吸気バルブが開き、エアロゾルがネブライザーを通して排出される。吐いたエアロゾルは、マウスピースの呼気バルブを通過する。 呼吸作動型ジェット噴霧器は、吸気時にのみエアロゾル生成を引き起こす呼吸作動型バルブ（例：AeroEclipse®; Monoghan Medical Corporation, Plattsburgh, N.Y., USA）により、患者へのエアロゾル供給を増加するように設計されています。 呼吸促進ネブライザーと呼吸作動型ネブライザーはともに、「従来の」ジェットネブライザーよりも短いネブライゼーション時間で吸入エアロゾルの量を増加させる。 より最近では、ネブライザーとソフトウェア制御の結合により、ネブライザーによるエアロゾル送達のより大きな制御が可能になった。 これらの新世代の「適応型エアロゾル送達」ネブライザーは、患者の呼吸パターンを監視し、それに応じて噴霧された薬物の送達を連続的に調整し、したがって、はるかに短時間で正確な高用量肺薬剤沈着につながる。 最初の3回の呼吸の流量に対する圧力変化をモニターすることにより、これらの送達システムは呼吸パターンの形状を確立し、次にこれを利用して、各潮間吸気の最初の50％の間にエアロゾルの時間的パルスを提供する。 呼吸パターンの監視は送達期間中継続し、呼吸パターンのいかなる変化も、送達期間の残りの期間に考慮される。 さらに、吸入が登録されない場合、患者はシステム上で呼吸を再開するまで、システムは送達を停止します。 パルス投与は各呼吸の最初の50%にのみ行われ、ソフトウェアはパルスごとに投与される薬剤の量を計算できるため、システムが停止する前に正確な量の薬剤を投与することができます。 I-neb® (Philips Respironics Healthcare, Chichester, UK) とProdose® (Profile Therapeutics, Bognor Regis, UK) は、肺動脈性肺高血圧症の患者へのプロスタサイクリン吸入のために米国で、また多目的ネブライザーとして欧州で承認された市販の適応エアゾール送達システムの一例です。 これらのネブライザーはいずれも、マイクロチップとアンテナを含む適応型エアロゾルデリバリーディスクを使用して、薬物デリバリーを制御している。 I-nebは振動式メッシュネブライザーであるのに対し、Prodoseはコンプレッサーを動力源としています。 I-nebは、正確な薬物量を供給するだけでなく、投与完了時に患者にフィードバックし、各治療の詳細を提供することができるのが特徴です。 これらのデータはモデムを介して遠隔地に送信することができ、これにより薬物レジメンに対する患者のアドヒアランスを継続的に評価することができます。 a constant-output pneumatic jet nebulizer. b Breath-enhanced jet nebuliser. c Breath-actuated jet nebuliser.
The AKITA® system (Vectura, Chippenham, UK) contains a SmartCard electronic control unit with an air compressor, which is coupled to either jet or vibrating mesh nebulisers .これはスマートカードのような空気圧縮機で、ジェットネブライザーと振動メッシュネブライザーに接続されます。 スマートカードは、エアコンプレッサーを操作して、患者の吸入を制御し、AKITAシステムが正確に投与量を制御して、肺の特定の部位にネブライザーを噴霧することができるようにします。 AKITAシステムを使った振動するメッシュのネブライザーは、α1-アンチトリプシン欠損症の患者の肺に、ネブライザーの充填量の70%を付着させる。 AKITAで制御された2種類のネブライザーは、自然呼吸で使用される他の2種類のネブライザーと比較して、COPD患者のα1-プロテアーゼ阻害剤の肺全体および末梢の沈着を増加させることが示された。 非盲検試験において、ブデソニドを喘息児にジェットネブライザーで投与し、AKITAシステムで制御するかしないかを検討した。 通常のジェットネブライザーと比較して、AKITAシステムは同等以上の効果を達成し、子供とその両親から好評を得ました。 また、吸入にかかる時間や必要なネブライザーの量も減らすことができました。 これらの結果は、Hofmannによる研究にも反映されています。Hofmannは、AKITAシステムが患者のアドヒアランスを向上させる優れたドライバーであり、小児において92%という非常に高いアドヒアランス率を達成したことを明らかにしました。 また、医師が患者の服薬状況を確認したり、臨床試験を行ったりする際に、システムのログソフトが有用であることも明らかになりました。 また、患者さんの服薬状況だけでなく、特定の部位への沈着をコントロールすることで、臨床効果を高めることも可能です。 喘息では、吸入薬によって小気道を標的にすることは困難です。 したがって、通常の吸入では十分にコントロールできない重症喘息患者において、全身性ステロイドの取り込みに伴う副作用を軽減できる可能性があります。 1227>
その他の吸入器技術
pMDIやDPIで使われている以外の原理を用いた携帯用吸入器技術が現在市場に投入されており、患者の使いやすさを念頭に置いて設計されています。 ソフトミスト吸入器の開発は、水性液体溶液を吸入に適した液体エアロゾル液滴に変換するため、ネブライザーの定義に含まれるものである。 しかし、従来のネブライザーの設計とは異なり、携帯用吸入器市場でpMDIとDPIの両方と競合する可能性を持つ、手持ち式の多剤併用デバイスである。 現在、ヨーロッパのいくつかの国で販売されているソフトミスト吸入器は、レスピマット®吸入器（ベーリンガーインゲルハイム）だけである。 この装置は、吸入器内の圧縮バネのエネルギーを動力源としているため、推進剤を必要としません。 個々の投与量は、精密に設計されたノズルシステムを介して、ゆっくりと動くエアロゾル雲（それゆえ「ソフトミスト」という用語がある）として送達される。 シンチグラフィーの研究では、CFCベースのpMDIと比較して、肺への沈着は高く（最大50％）、口腔咽頭への沈着は低いことが示されている。 レスピマットは「押して呼吸する」装置であり、正しい吸入方法はpMDIで使用される方法によく似ている。 しかし、Respimatから放出されるエアロゾルは、発射と吸入の間の調整が必要ですが、非常にゆっくりと放出され、CFC駆動のpMDIで観察される速度よりも約4倍も遅くなります . このため、口腔咽頭への薬物挿入の可能性が非常に低くなります。 さらに，Respimat から放出される時間が比較的長いため（従来の pMDI の 0.1 秒と比較して約 1.2 秒），作動と吸気の調整の必要性が大幅に減少し，肺への沈着の可能性が高まると予想される． Respimatはこれまで臨床で比較的わずかしか使用されていませんが、臨床試験では、Respimatによって送達される薬物は、閉塞性気道疾患の患者において、それに応じてより少ない用量で有効であることが確認されているようです.
The ‘Bad’ and the ‘Ugly’． 吸入器の使い方が悪いとその結果
すべての吸入療法の根底にある基本的な要件は、薬剤から最適な治療反応を得るために吸入器を正しく使う必要があることです。 正しく使用されれば、異なる吸入器のタイプ間で臨床効果にほとんど差がないことが、発表された証拠によって示されている。 いくつかの新しいタイプの吸入器が開発されたにもかかわらず、過去35年間、患者の吸入器使用能力の持続的な向上は見られなかった。 実際、いくつかの研究により、喘息またはCOPD患者の50-60%が、治療の恩恵を受けるほど吸入器（pMDIまたはDPI）を使いこなせないことが報告されています。 これらの数字は、患者に吸入器の正しい使い方を容易に教えることができるはずの医療専門家の40〜85％がその仕事を適切に行うことができないようであり、医師がすべての医療専門家の中で最も悪いことを考えると、さらに憂慮すべきことです。
吸入器の使い方が悪いと臨床的な影響があり、それはpMDIで吸入コルチコステロイドを投与されている喘息患者で記録されています：喘息の不安定さは、吸入器がうまく使えない患者のほうが、うまく使える患者より頻繁にありました。 1,600人以上の喘息外来患者を含む大規模な横断的研究では、吸入装置（DPIまたはpMDI）に関係なく、吸入技術にわずか1つの重大なエラーが見つかった場合、救急室訪問、入院、内服薬処方の増加と関連していた … さらに最近、Levyらは、軽度から中等度の喘息患者におけるpMDI使用をレトロスペクティブに評価し、患者の吸入テクニックと喘息コントロールのレベルとを相関させました。 注目すべきは、患者のpMDI吸入技術を、pMDIを正しく使用するために必要な3つの重要なステップ（遅い吸入流量（<50 l/min）、吸入器の作動と吸入の間の同期、吸入後の5秒間の息止め）を評価する目的でトレーニングデバイスであるバイタログエアゾール吸入モニターを使用して客観的に評価した点である。 著者らは、pMDI使用時に重大なエラーを示した患者は、pMDIを正しく操作した患者に比べ、喘息コントロール不良のリスクが高く、全身性コルチコステロイド処方のバーストが多いことを観察した。 注目すべきは、呼吸作動式吸入器を使用している患者は、pMDIのみを使用している患者よりも喘息コントロールが良好であったことである。 シンクロナイゼーション、すなわち作動に続く正しい吸入流量を達成することは、ほとんどの患者が失敗した吸入技術の主要ステップであった。 この研究の結果は、吸入器の誤用と喘息コントロール不良の関係を確認し、効率的な薬剤吸入のための患者トレーニングの重要性の概念を補強しています。 患者が吸入器を正しく扱えるかどうかは、患者にとって最も適切な吸入器を選択するために重要な問題である。 治療へのアドヒアランスは、患者の態度やデバイスの使用経験に影響されると考えられ、患者が治療がうまくいっていないと感じれば、アドヒアランスは悪くなり、結果として治療の効果が低下する可能性があります . 吸入薬の自己投与に関する患者の能力は教育的介入によって改善され、正しい吸入器の使用に関するトレーニングを繰り返すことで喘息の症状、生活の質、肺機能が改善し、緩和薬の使用や緊急入院が減少することがエビデンスとして示されています。
吸入器の使い方が悪いと経済的な影響もあり、あるレビューでは、吸入器にかかる費用の約4分の1は、吸入器の使い方が悪いために無駄になっていると推定されています。 しかし、この間、医療界が体系的にスピードアップするための努力はほとんどなされておらず、これらの装置がどのように機能するかを理解し、ましてや特定の患者のニーズを満たすために最適な装置を選択する方法を確保するための臨床医トレーニングは事実上行われていない。 多くの吸入器が喘息とCOPDの治療のために効率的なエアロゾル送達を提供する機能を組み込んでいますが、完璧な吸入器は存在せず、それぞれに利点と欠点があります。しかし、臨床結果の成功は、適切な吸入器の選択によって、中に入れる薬と同じくらい決まるという認識が広まっています。 研究者の報告によると、患者の60％が処方された薬の効果を得るために吸入器を十分に使用できておらず、これは、これらのデバイスを適切に使用し、患者に使用法を教えることができない開業医の数と相関しています。 このような状況は、効果のない薬剤だけでなく、患者の急性期および重症患者への対応にも資金を浪費する結果となります。 吸入薬を処方された患者の医療費は増え続ける一方、多くの患者は処方された薬の恩恵を受けられないでいる。 適切に投与しても効果がない薬剤の問題というより、その薬剤を適切に投与できなかったことが問題なのです。 しかし、吸入が当面の間、選択される送達経路であり続ける可能性が高いため、使いやすく、一定量の薬剤を肺に送達する吸入器デバイスの開発が求められています。これにより、患者の治療コンプライアンスが向上し、最終的には喘息のコントロールとCOPDの予後の改善につながる可能性があります。 エアロゾル送達システムと製剤における最近の進歩は、この分野のある種の傾向を示しています。 呼吸作動式吸入器と用量カウンターの搭載は、喘息のコントロールを改善すると予想されます。ネブライザー、特に肺への沈着と総投与量を正確に指示できるソフトウェア支援システムは、吸入治療薬に関する臨床試験の信頼性を高める上で重要な役割を果たすと思われます。 効果的な吸入療法を確実に行うには、患者、機器、薬剤、環境に関連する多くの要因に左右されます。 エアロゾル装置の特性や患者の知識、態度、嗜好を理解することは、エアロゾル療法の満足度に影響を与え、臨床成果を最適化することになります。 したがって、臨床医が吸入器について熟知し、患者のニーズと好みを理解する能力は、患者にとって最適なエアゾール装置を選択するために重要である。 今後5年間に新しい機器や薬剤の組み合わせが導入されるでしょうが、各患者のニーズを満たすために利用可能な最善の機器を選択する方法、患者の能力、ニーズまたは好みの変化に応じてその選択を修正する方法、患者と介護者が機器を適切に使用し維持するための訓練を確実に受けるためのリソースについて医療従事者を活発に教育するまではほとんど変化はないでしょう。 1227>
謝辞
O.S. ウスマニは、英国国立衛生研究所キャリア開発フェローシップの受給者であり、ロイヤルブロンプトン＆ヘアフィールドNHS財団トラストおよびインペリアル・カレッジ・ロンドンの呼吸器疾患生物医学研究ユニットの支援を受けている。
財務開示と利益相反
過去5年間に、F・Lはアストラゼネカ、Chiesi、MedaPharma、Mundipharma、メナリニおよびテバより講演料や会議参加の報酬を受けている。 過去5年間、G.A.F.はMenarini、Mundipharma、Edmond Pharma、Dompéから会議出席のための講演料と助成金を受領しています。 F.L.は、エアロゾル治療薬の正しい使い方を研究し、促進することに特別な関心を持つヨーロッパの医師による非商業的コンソーシアム、Aerosol Drug Management Improvement Teamのメンバーである。 過去5年間、O.S.U.はChiesi、GlaxoSmithKline、Mundipharmaから講演料または会議参加費を受け取った。
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著者連絡先
Federico Lavorini, MD, PhD
実験・臨床医学部門
Careggi University Hospital, Largo Brambilla 3
IT-50134 Florence (Italy)
E-Mail [email protected]
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オンライン版掲載。 2014年5月27日
発行日：2014年6月印刷ページ数。 13
図の数。 3
Number of Tables: 2ISSN: 0025-7931 (Print)
eISSN: 1423-0356 (Online)For additional information: https://www.karger.com/RES
Copyright / Drug Dosage / Disclaimer
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Drug Dosage: 著者と出版社は、このテキストに記載されている薬剤の選択と投与量が、出版時の最新の勧告と実践に一致するよう、あらゆる努力を払ってきた。 しかし、現在進行中の研究、政府の規制の変更、薬物療法や薬物反応に関する情報の絶え間ない流れを考慮し、読者は各薬剤の添付文書で適応症や用量の変更、警告や注意の追加を確認するよう強く求められる。
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Doan Q、Shefrin A、Johnson D: Cost-effectiveness of metered-dose inhalers for asthma exacerbations in the pediatric emergency department. 小児科 2011;127:1105-1111.
Gabrio BJ, Stein SW, Velasquez DJ: A new method to evaluate plume characteristics of hydrofluoroalkane and chlorofluorocarbon metered dose inhalers. このような場合、「Ⅰ．