Alai

免疫グロブリンD多発性骨髄腫（IgD MM）は骨髄腫全体の約2%を占めている。 電気泳動におけるモノクローナル(M)蛋白質濃度の検出不能または低頻度、溶骨性病変、髄外病変、アミロイドーシス、λ(？)軽鎖優先、腎不全、高カルシウム血症、および、しばしば診断時の進行性疾患と関連している。 免疫グロブリン E（IgE）MMは稀であり、文献上では 50 例未満しか報告されていません。 IgE MM は、IgD MM と同様の特徴を示し、さらに形質細胞白血病の発生率が高いです。 IgE MM の特徴は t(11;14)(q13;q32) であることです。 従って、骨髄腫が疑われる場合、血清中に明らかに遊離のモノクローナル免疫グロブリン軽鎖があれば、 患者に IgD 及び IgE の存在をスクリーニングすることが重要である。 IgD骨髄腫またはIgE骨髄腫患者の生存期間は、免疫グロブリンG（IgG）骨髄腫または免疫グロブリンA（IgA）骨髄腫患者と比較して短いですが、新規薬剤と自家移植の使用により、IgDおよびIgE亜型の患者の転帰は改善されつつあります。

はじめに

多発性骨髄腫（MM）は、骨髄における悪性形質細胞の増殖を特徴とする腫瘍疾患で、血清および/または尿中のモノクローナル（M）タンパクの増加、高カルシウム血症、腎不全、貧血、骨損傷などの末端臓器の障害（一般にCRABと呼ばれる）が発生する。 間質細胞と形質細胞の相互作用により、免疫担当細胞で合成されるタンパク質である免疫グロブリン（Igs）が産生されます。 この免疫グロブリンは、感染症やアレルゲンに対する体液性防御を形成する。 免疫グロブリンは5種類あり、重鎖と軽鎖と呼ばれる2種類のポリペプチドがあります。 各類のIgの中で構造的に特異な重鎖は、ガンマ（G）、アルファ（A）、ミュー（M）、デルタ（D）、イプシロン（E）と呼ばれている。 2本の軽鎖、カッパ（κ）とラムダ（Δ）は、免疫学的に区別され、すべての免疫グロブリンに共通である。 これらの免疫グロブリンは、ヒトの免疫系を保護する機能を持ち、病的な異常により1種類の免疫グロブリンが増加し、モノクローナル・ガンマ症が生じる。 多発性骨髄腫では、IgG、IgA、軽鎖が優勢であり、それぞれ52％、21％、16％で、全骨髄腫型のほぼ90％を占めています。 残りはIgD、IgE、IgMおよび非分泌型である。 このレビューでは、骨髄腫のIgDおよびIgE変異型に焦点を当てて議論する。

IgD Myeloma

IgD分泌性形質細胞は、IgV領域の体細胞超変異により胚中心B細胞から発生するが、IgE MMの特徴的な機能としてt(11;14)(q13;q32)転座が報告されている。 IgG と IgA の血清中濃度はそれぞれ 1,020 mg/dL から 1,460 mg/dL と 210 mg/dL から 350 mg/dL で、血清中の IgD は 0 から 10 mg/dL であるが、IgE は微量にしか存在しないことがあ る。 従って、IgD 型 MM および IgE 型 MM では、電気泳動において M タンパク質のスパイクがわずかであったり、認識できない場合があります。 このため、これらの患者サブグループの特定において、診断上の誤りが生じる可能性があ ります。

疫学、発生率、および症状

表1

IgD多発性骨髄腫の特徴

1965年にRoweとFaheyによりIgD MMが最初に報告されて以来、複数の研究によりIgD MMは骨髄腫患者の約1%～2%の割合で発生しているが、IgEは稀で文献には50例以下と報告されている。 別の研究では、40 歳未満の骨髄腫患者における IgD 型 MM の発生率は 6%であることが示されています。 その希少性から、これらの疾患に関する知識は、少数の単一施設のケースシリーズや孤立した症例報告 から得られることがほとんどです。 IgD MM の臨床的特徴は、IgG MM、IgA MM、及び、軽鎖骨髄腫と類似していますが、IgD MM は、発症時年齢 の中央値が 52～60 歳と比較的若い患者を含み、主に男性に発症することが認識されています。 また、骨髄外への転移、溶骨性病変、全身性アミロイドーシスの存在、高カルシウム血症、Î軽鎖の偏り、Bence Jones蛋白尿（BJP）、腎不全、および生存期間の短さが特徴です（表 1）。 IgD 型 MM のもう一つの特徴は、診断時に進行した病変が存在することです。 Shimamoto 氏らは、Durie-Salmon（DS）病期分類に従って分類された日本人 IgD 型 MM 患者 165 例を検討しました。 彼らは、患者の 7%が DS 病期 I、22%が DS 病期 II、そして 71%が DS 病期 III であることを発見しました。 同様に、別の研究において、IgD 患者 379 名の病期分類は、DS 病期 I、II、および III にそれぞれ 6%、17%、および 77%該当すると報告されています。 しかし、2 件の研究では、IgD MM 患者における DS 病期と生存成績との間に有意な関係は認められませんでした。 患者数が限られているため、IgD MM の予後判定システムを構築する試みは成功していません。 Jancelewicz 氏らは、ヘモグロビンと血清アルブミンが重要な予後因子であると報告した。しかし、 この解析方法は記載されておらず、限られた数のパラメータしか解析されていない。 同様に、Shimamoto らは、軽鎖サブタイプと白血球数（WBC）が生存の有意な予測因子であることを提唱した。 彼らの研究では、軽鎖のタイプ（κまたはΔ）とWBC数が7×109/L以上か以下かによって、患者は4群に分けられた。 κサブタイプとWBC数＜5737＞7×109/Lのグループは低リスクとみなされ、5年全生存率（OS）は66％、中間グループのOSは22.5％、高リスクグループは0％であった。 IgD 型 MM 患者 12 例（1%）を含む骨髄腫患者 1,202 例では、高リスク MM を定義する遺伝子発現プロ ファイル（GEP）が全ての Ig アイソタイプで検出された。 全コホートの 10%に対し、IgD 骨髄腫患者の合計 38%が増殖サブグループに含まれた（P = 0.003）。 IgDに関連する他の要因は、細胞遺伝学的異常のより一般的な発生、血清乳酸脱水素酵素（LDH）、β2ミクログロブリン（B2M）、およびCRPの値の上昇だった。これらの特徴は、増殖サブタイプの増加を説明でき、IgD骨髄腫の短いOSの説明に役立つ可能性がある。 このことは、少なくとも部分的には、末梢血への形質細胞の拡散の原因となり、それによって、形質細胞白血病（PCL；末梢血形質細胞＜3363＞2×109/Lおよび／または末梢血中の形質細胞＜3363＞20％と定義）または軟組織形質細胞腫として発現する。 IgD 型 MM は、より進行性の経過をたどり、予後不良であると報告されており、新薬が利用可能になり自家 移植が使用されるまでは、患者の生存期間中央値は 2 年未満でありました。 興味深いことに、自家幹細胞移植（ASCT）の前後で、IgD 型 MM 患者の治療反応は、他のアイソタイプの 患者と比較して良好であると報告されていますが、このことは生存期間の延長にはつながりません。 Morris 氏らは、非 IgD 型 MM と IgD 型 MM において、条件付け後の完全奏効（CR）率は 12%対 20%、移植後は 28%対 44% と報告しています。 無増悪生存期間（PFS）は非 IgD 型 MM 対 IgD 型 MM でそれぞれ 27 ヶ月対 24 ヶ月（P = 0.017）、OS 中央値は 62 ヶ月対 43 ヶ月（P = 0.0001）であったと報告され ています。 この生存期間の有意な改善（例えば、ブラッドらが報告した OS 中央値 21 ヵ月と比較）は、新薬（サリ ドマイド、ボルテゾミブ、レナリドミド）および ASCT による治療によるものである。 IgD骨髄腫の最も一般的な症状は、IgGおよびIgA骨髄腫と同様であり、骨痛、脱力、疲労、体重減少が含まれます。 IgD骨髄腫では骨病変の頻度が高く、72%以上の患者が骨痛を訴えている。 ある研究では溶骨性病変の発生率は 42%と報告されていますが、Blad らは 77%に骨格の異常があると報告しています。

Jancelewicz らは肝腫大、脾腫大、リンパ節腫大の発生率はそれぞれ 55%と報告していますが、別の研究では臓器腫大はそれぞれ 13%、6%、9%の患者に発生すると報告されています。 Shimamoto らの報告では、IgD 型 MM では、肝腫大が 26%、脾腫大が 12%、リンパ節腫大が 10%でした。 Blad らの報告によると、IgG、IgA、および軽鎖 MM と比較して、肝腫大と脾腫大の認 識に有意差はありませんでしたが、リンパ節症は他のアイソタイプよりも IgD に多く認められました。 手根管症候群や巨舌症などのアミロイドーシスに起因する症状が 19%で報告されている。 その他の症状として、髄外性形質細胞腫（EMP）の発生率が高く、これは時に硬膜外腫瘍や神経根圧迫として現れる。

アミロイドーシスは、IgD MM 患者によく見られると報告されている。 前述のように、Blad らが患者の 19%にアミロイドーシスを認めた。 ある剖検例では、患者 23 名中 10 名（44%）にアミロイドーシスが認められた。 IgD とアミロイドーシスを有する 53 名の患者の別のシリーズでは、疲労、末梢浮腫、手根管症候群、 巨根、心臓、腎臓、および末梢神経障害が、主訴として報告されている。 これら53例のIgD関連アミロイドーシスと144例の非IgDモノクローナル蛋白関連アミロイドーシスとを比較検討した結果、IgD関連アミロイドーシスの方が、非IgDモノクローナル蛋白関連アミロイドーシスに比べ、患者数が多いことがわかった。 心臓アミロイドーシスは，IgD アミロイドーシスと非 IgD アミロイドーシスの患者の 45%対 56%に認められ（P = 0.047），腎アミロイドーシスはこれら 2 群の患者の 36%対 58%に認められた（P = 0.005）． IgD アミロイドーシス患者の生存結果は，IgG，IgA，または軽鎖骨髄腫アミロイドーシス患者の生存結果と異なってはいなかった． 別の研究では、t(11;14)は軽鎖アミロイドーシスにおけるより悪い転帰と関連していた。 t(11;14)転座を有する患者には、有意な生存率の低下（ハザード比 = 2.1; 95%信頼区間 , 1.04-6.39; P = .04）がありました。

EMP は、骨の周囲または軟組織に塊として触知または放射線学的に観察できる場合があります。 骨髄腫患者の13%～19%に発生すると報告されているが、特にIgD MMに関連する骨髄腫の19%～63%の有病率が報告されている。 Usmani 氏らは、ベースラインの PET-CT と再発時の PET-CT が利用可能な患者 1,965 例を対象に、髄外病変（EMD）を評価しました。 患者はEMD-1（診断時のEMD）またはEMD-2（その後の再発時のEMD）に分類された。 EMD-1は3.3％の患者（1,965人中66人）に認められ、最も多い病変部位は胸壁、肝臓、リンパ節、皮膚、軟部組織、傍脊椎であった。 EMD-2は、再発時または病勢進行時に1.8％に認められ、最も多い病変部位は肝臓であったと報告されています。 5年後のOSは、EMD-1では31％（P < .001）であったのに対し、EMDを持たない患者では59％であった。 5年後のPFSは、EMD-1患者ではEMDを持たない患者と比べて21％対50％であった（P < .001）。 移植後5年間のEMD（1および2）の複合累積発生率は、GEPで定義された高リスクの特徴を有する者（11% vs 2%、P < .001）、移植前の細胞遺伝子異常（7% vs 4%、P = .004）、貧血（9% vs 3%、P < .001）および血小板減少（9% vs 3%、P < .001）で高値であった。

EMDの転帰を検討したある研究では、診断時にEMDを有していた人は有していなかった人と比較して、PFS（18ヶ月 vs 30ヶ月；P = 0.003）が有意に短縮したが、OS（36ヶ月 vs 43ヶ月；P = 0.36）に統計的有意差はなかったと報告されている。 Hobbs と Corbett は、EMP を（1）骨の皮質を破って局所的に成長するもの、（2）軟組織内に発生するもの に分類することを提案した。 彼らはまた、EMPはBJP（93％）およびÎ “軽鎖の発現が増加しているもの（90％）に多く見られることを指摘した。 Blad らの報告によると、IgD 骨髄腫患者 53 例中 10 例(19%)に EMP が認められた。 硬膜外腫瘍は 10 例中 7 例に認められた。 さらに 8 名の患者が、疾患の後期に EMP を発症した。 また、脊髄および神経根の圧迫により神経障害が発生したとの報告もある。 精巣腫瘍として発症し、その後、腹部腫瘤と腹水を発症した IgD MM 患者が記述されています。 腹水から得られた細胞の染色体分析により、1q+、2p+、および 14q+を含む異数性と複合異常が明らかになった。

PCL は骨髄腫のまれな髄外症状であり、臨床結果は不良である。 前述の通り、2×109/L以下の循環形質細胞および/または20%以下の循環形質細胞の存在によって定義される。 PCLはIgD骨髄腫患者の2～5％に認められ、de novo（原発性PCL）または進行した骨髄腫患者に発症する二次疾患として現れることがあります。 二次性PCLでは予後が非常に悪いです。 Noel と Kyle は、二次性 PCL 患者は通常高齢で、溶血性病変と血小板減少の発生率が高く、生存期間中央値はわずか 1.3 ヶ月であると報告しています。 PCL が IgD 骨髄腫と関連していることを示唆する報告もあれば、IgE との関連を示す報告もあります。 t(11;14)(q13;q32) の高い発生率は PCL と関連すると報告され、別の研究では t(11;14) は IgE 骨髄腫の特徴であると報告されています。

IgD骨髄腫で報告された適切な検査値には、貧血（Hb < 10 g/dL）の高い頻度、高カルシウム血症（22%～30%が> 11 mg/dL）、およびIgD骨髄腫で報告された適切な検査値が含まれる。 クレアチニン値の上昇（33％〜54％で＜3363＞2mg/dL）、κよりÎ “軽鎖に偏る、細胞遺伝学的異常がよく見られる、前述のように血清LDH、B2M、CRPの値が高い、などがあった。 血小板数は通常正常範囲内であったが、ある研究では血小板増多の発生がアミロイドーシスと関連していた。 血清 M スパイク値 > 2 g/dL は IgD MM 患者の 14%にのみ認められ、尿中軽鎖 M 電気泳動成分 > 4 g/day は患者の 28%に認め られた。 また、同じ研究では、60%以上の患者で尿中 M タンパク質が＜3363＞1g/d であったことが報告されています。 診断時の尿中軽鎖は、Reece らにより 61%の患者で報告されました。別の研究では、M-protein 値が低く、血清アルブミンおよび B2M 値が高いと報告されています。

軽鎖比率が逆転したÎ軽鎖発現への偏りが IgD MM に特有の特徴であります。 Blad らの報告では、IgD 型 MM 患者の 60%で Î “軽鎖が発現し、Shimamoto らの報告では 82%、Jancelewicz らの報告では 90%、そして Morris らの報告では 75%で Î “軽鎖が発現していました。 生存期間中央値は、κ軽鎖の患者が 20 ヶ月、Î “軽鎖の患者が 29 ヶ月でした（P = 0.99）。 IgD 型 MM では、発症時に腎不全がより一般的です。 血清クレアチニンの増加（＜3363＞2mg/dL）は、IgD MM の様々なシリーズで報告されています。 Blad らの報告では、IgD MM 患者の 33%でクレアチニン値の上昇（> 2mg/dL）が認められ、Reece らの報告では、この変種を有する患者の 36%でクレアチニンの上昇が認められました。 BJP は、IgD 型 MM 患者の 90%以上で認められました。 クレアチニン値の上昇、高カルシウム血症、高尿酸血症、及び、軽鎖排泄の組み合わせは、IgD MM においてしばしば腎機能不全と関連します。 個々の免疫グロブリンの定量的測定を行ったところ、島本らは、IgD の増加（＜3363＞12 g/dL） と共に、IgG（患者の 52%）、IgA（53%）および IgM（46%）の血清レベルの減少を認めました。 同様の結果がBladらにより報告されており、IgD MM患者の84%において、定量的測定で1つ以上の非関与免疫グロブリンレベルが減少していた。 IgGまたはIgAのM蛋白が存在せず、遊離軽鎖であることが明らかな全ての多発性骨髄腫患者は、IgDおよびIgEの存在についてスクリーニングを受ける必要がある。 前述したように、血清中のIgDおよびIgE免疫グロブリン量は非常に少なく、電気泳動法では検出できないことがある。 IgD 骨髄腫の管理は、IgG 骨髄腫、IgA 骨髄腫、または軽鎖骨髄腫の管理とは異なり、新規化学療法レジメンと ASCT が含まれる

Blad らは、OS 中央値が 21 ヶ月、3 年生存率が 36%、5 年生存率が 21%と報告している。 この研究では、アルキル化剤の単剤投与と比較して、併用化学療法を受けた患者の生存率が高い傾向も認められた(中央値、64ヵ月 vs 20ヵ月；P = 0.09)。 化学療法単独と ASCT の結果を比較した最近の研究では、高用量療法に続いて ASCT を行った場合に、生存期間において有意な利点があることが示されています。 IgD型MM患者26名を対象とした研究では、39%が化学療法後にASCTを受け、50%が化学療法のみを受けています。 PFS 中央値は、化学療法と ASCT の両方を受けた患者の 18 ヵ月に対し、化学療法のみの患者の 20 ヵ月でした。一方、OS 中央値は、ASCT 群では到達せず、通常の化学療法のみを受けた患者の 16 ヵ月でした。 Wechalekar 氏らは、ASCT 後の IgD 患者の転帰を化学療法と比較しました。 ASCT 後の PFS 中央値は、中央値 4 年間の追跡後、到達しなかった。 ASCT 後の平均 OS は 5.1 年であり、化学療法単独では 2 年であった（P = 0.09）。 Sharma 氏らは、IgD 型 MM 患者 17 例中 15 例が ASCT を受けたと報告しています。 これら 15 例における 3 年間の PFS と OS の割合は、それぞれ 38%と 64%であった。 PFS 中央値は 18 ヶ月で、OS 中央値は 45 ヶ月であった。 これらの結果を、ASCT を受けた非 IgD MM 患者 104 例における結果と比較したところ、PFS と OS に有意差は認められませんでした（それぞれ、P = 0.86、P = 0.74）。 Morris 氏らは、導入化学療法後に 20%の CR と 66%の部分奏効（PR）が得られ、移植後に 44%の CR と 66%の CR/PR が得られたと報告しています。 IgD 型 MM 患者の PFS 中央値は 23.7 ヶ月、OS 中央値は 43.5 ヶ月で、これに対して IgG、IgA、軽鎖型 MM 患者の OS は 63.5 ヶ月でした。 同様の研究で、Reece 氏らは全ての骨髄腫アイソタイプで同等の治療成績を報告し、適格な患者全てに ASCT を実施することを推奨しています。 IgD MM の追跡調査期間中央値は 41 ヵ月（範囲：2～130 ヵ月）であり、診断から移植までの期間中央値 は 9 ヵ月であった。 IgD 型 MM では、PFS は 1 年で 79%、3 年で 38%、OS は 1 年で 87%、3 年で 69%であった。 IgG 型 MM 患者の PFS は 1 年で 78%、3 年で 49%であった。 表2】＜6193＞異なるシリーズにおけるIgD多発性骨髄腫の治療成績＜8620＞ ＜6642＞しかし、大量化学療法後にASCTを受けた患者を対象とした韓国の研究では、無イベント生存（EFS）およびOSの中央値は6.6%であったと報告されている。これに対し、IgG MM、IgA MM、および軽鎖MMの患者のEFSおよびOSは、それぞれ11.5ヶ月および55.5ヶ月であった。 新薬と移植の時代以前と時代における骨髄腫研究の要約を表 2 に示す。 骨髄腫が治癒することは稀ですが、IgD MM 患者の 1 例は治癒したと考えられ、21 年間の治療後、無病でありました。 彼は無関係の気管支癌で死亡し、死後の検査で骨髄腫がないことが確認されました。

IgE 骨髄腫

IgE MM はまれな疾患で、MM 患者全体のわずか 0.01% を占めます。 最初の症例は1967年に報告され、現在までに50例未満が報告されています。 報告された1例では、意義不明のIgEモノクローナル・ガンマパシーの患者が、症候性MMを発症するまで12年間経過観察されました。 IgE 性 MM の稀少性を考慮すると、この疾患に関する知識は、孤立した症例報告や少数の小 さなケースシリーズから収集されています。 Macro らによる 29 件の発表済み症例のレビューでは、診断時の平均年齢が 62 歳で、男性患者がやや優占してい ると報告されています。 IgE MM の臨床的特徴は、IgD MM と同様に、IgG MM、IgA MM、および軽鎖型 MM の臨床的特徴に類似しています。 骨痛、貧血、腎不全、高カルシウム血症、BJP、アミロイドーシス、および PCL の発症率の上昇 が頻繁に認められます。 Macro らが報告した 29 名の患者の生存期間中央値は 16 ヵ月でした。 t(11;14)(q13;q32) の存在は、IgM MM、IgE MM、及び、非分泌型 MM 患者の 83%で報告され ました。 これは、IgD 型 MM 患者で報告された割合よりも 5 倍も高いものでした。 従って、この転座は IgE MM の特徴です。 一般的に生存期間は短いのですが、56 歳で IgE MM と診断された患者は 20 年以上生存し、77 歳で慢性合併症のため死亡しました。 IgE型MMでは、抗原量が過剰であるため、疾患反応のモニタリングが困難である場合があります。

IgE型MM患者13人のシリーズを報告したMorris氏らは、ASCT後のCR率が60%であるのに対し、IgG型MM、IgA型MM、および軽鎖MMの患者全体のCR率が28%であることを指摘しています。 PFS 中 央値は両群で同じでした。 OS 中央値は、一般的な骨髄腫の OS 中央値が 62 ヶ月であるのに対し、IgE MM 患者 13 名は 33 ヶ月であった＜/p＞ ＜p＞結論として、IgD MM と IgE MM は骨髄腫の稀な亜型である。 臨床的特徴は他のアイソタイプと同様であるが、IgD MMではアミロイドーシスとEMDの発生率が高く、IgE MMではPCLの発生率が高いようである。 骨髄腫の診断が疑われ、血清または尿中にモノクローナル軽鎖のみが検出された場合、IgD および IgE モノクローナル蛋白の存在を確認するためのスクリーニングを行う必要があります。 化学療法とASCTに対する反応は満足のいくものであるが、OSは短くなっている。 しかし、IgD 型 MM と IgE 型 MM に関する報告データの多くは、現在この治療法で使用されている新薬（サリ ドマイド、ボルテゾミブ、レナリドミド）が使用可能になる前に報告されたものです。 IgD 型 MM 患者の治療効果は、他の骨髄腫アイソタイプの患者と同様ですが、一般的に生存期間は、 一般的な骨髄腫の患者よりも短くなります。 新規治療と自家移植の現在の時代において、ASCT を受けた IgD MM 患者の生存期間は、受けなかった患者 と比較して改善されたと報告されています。 希少骨髄腫の生物学の理解を深め、患者の転帰をさらに改善するために、さらなる研究が必要である。

財務上の開示：著者らは、本論文で言及した製品のメーカーまたはサービスの提供者と重大な金銭的利害またはその他の関係を有していない。 Kyle RA, Rajkumar SV. 多発性骨髄腫。 N Engl J Med. この論文では、多発性骨髄腫の診断と治療法について説明します。 このような場合、「臓器移植が必要である」と判断されることが多いのですが、「臓器移植が必要である」と判断された場合、「臓器移植が必要である」と判断された場合、「臓器移植が必要である」と判断された場合、「臓器移植が必要である」と判断された場合、「臓器移植が必要である」と判断された場合、「臓器移植が必要である」と判断された場合、「臓器移植が必要である」と判断されることがあります。 J Exp Med. 1998;187:1169-78.

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