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by Christina Y. Weng, MD, MBAによる2021年2月7日の発表です。

網膜毛細血管芽細胞腫およびフォン・ヒッペル・リンダウ病

ICD-10

ICD-9

網膜毛細血管芽腫（RCH）（網膜血管腫としても知られる）はvon Hippel-Lindau（VHL）疾患の徴候であることがあるが、全身性の関与なしに単独の疾患として観察されることもある。 RCHはVHL疾患の中で最も頻繁に、そして最も早く現れる症状であるため、眼科医がこれらの患者の治療に携わることが多くなっています。 本稿では、VHL 症候群の特徴である網膜毛細血管芽細胞腫の重要な概念に触れます。 VHL症候群の他の全身症状に関する詳細な情報は、記事のリソースセクションにあります。

国際疾病分類（ICD）

  • ICD-9-CM 759.6
  • ICD-10-CM Q85.8

Von-Hippel Lindau Disease

von Hippel-Lindau diseaseは、第3染色体短腕の腫瘍抑制遺伝子VHLの生殖細胞系列変異に関連する遺伝性の多系統症候群であり、その原因として考えられるのは次のとおりです。 本疾患の発症率は約36,000人に1人であり、高浸透圧の常染色体優性遺伝をします。 本疾患は、腎臓、膵臓、副腎などの内臓や生殖器などの嚢胞とともに、網膜や脳に様々な良性または悪性の腫瘍ができることが特徴である。 したがって、このような患者の管理には、集学的なアプローチが必要である。

歴史

VHLという病名は、ヨーロッパの著名な医師であるEugen von HippelとArvid Lindauに由来しますが、この症候群の認識には他の人々

Eugene Von Hippel

の貢献もありました。 この症候群の初期の観察者は、イギリスの神経学者John Hughlings Jackson (1872)とドイツの眼科医Hugo Magnus (1874)であった。 Ernst Fuchsは1882年にこの網膜の血管腫状態を記述し、その後Treacher Collins (1894) がその遺伝的性質に気付いた。 数年後の1904年、ハイデルベルクでTheodore Leberに師事したドイツの眼科医Eugen von Hippel (1867/08/03 – 1939/09/05) が “Ueber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut (“About a very rare disease of the retina”) “Retinae angiomatosis” と題して網脈腫について記述し、その論文は極めて貴重なものとなりました。 コーツは1908年に同様の病態を記述している。

Von Hippelの1904年の原報告

網膜血管腫と小脳の典型的な関連は、Arvid Lindau (1926) よりずっと前の1905年に、プラハの眼科医 Wilhelm Czermakによって最初に報告されました。 Lindauはスウェーデンの病理学者で、小脳と網膜の毛細血管腫の関連性を遺伝性のものとして論文にしたものである。 彼は、”Studien über Kleinhirncysten “と題する論文に自分の観察を記述した。 Bau, Pathogenese und Beziehungen zur Angiomatosae retinae（翻訳：小脳

Arvid Lindau

cystsに関する研究。 構造、病態、網膜血管腫症との関係）。

リンダウの研究は、神経外科医のハーヴェイ・クッシングの注意を引き、彼は小脳血管腫の症例を発表し、この症例を「リンダウ病」と名付けた。 von Hippel-Lindau病という言葉は、1936年にDavisonによって初めて使われたが、1970年代まで一般的に使われることはなかった。

病態生理

VHLは、第3染色体短腕（3p25-26）にある腫瘍抑制遺伝子であるVHL遺伝子の生殖細胞変異により発症する。 1993年のLatifらによるこの発見は、VHL疾患の分子病態を理解する上で画期的な一歩となりました。 現在では、VHL病の腫瘍形成は、Knudsonが網膜芽細胞腫について最初に提唱した「2ヒットモデル」、すなわち、罹患者が変異したVHL遺伝子を受け継ぎ、罹患者の全細胞に存在するモデルであると信じられている。 しかし、残りの野生型対立遺伝子の欠失または変異を受け、感受性の高い標的臓器の構成要素となった細胞のみが腫瘍形成を受ける。

VHL遺伝子は、腫瘍抑制タンパク質であるVHLタンパク質をコードしています。 このタンパク質は、エロンギンB、エロンギンC、カリン2（CUL2）などの他のタンパク質と複合体を形成し、

VHL_HIF pathway.

VCB- CUL2 complexを形成している。 このタンパク質複合体は、プロテアソームを介した細胞内タンパク質のユビキチンによる分解に重要な役割を担っている。 正常酸素濃度下では、VHLタンパク質複合体は低酸素誘導因子（HIF）1および2のαサブユニットに結合し、プロテアソームによるユビキチンを介した分解を受けるよう標的化している。 HIF1a と HIF2 は、グルコースの取り込みを促進し、血管内皮増殖因子（VEGF）、血小板由来増殖因子（PDGF）、エリスロポエチン（EPO）、トランスフォーミング増殖因子（TGF）などの血管新生、増殖、分裂促進因子の発現を高めるため、低酸素状態下での細胞反応に重要である強力な転写因子である。

臨床像

著しい黄斑滲出を伴う十字乳頭状血管芽腫

網膜末梢毛細血管芽腫（写真提供: Dr.Lucy Young）

網膜毛細血管芽細胞腫（RCH）はVHL疾患の中で最も頻度が高く、最も早期に発現する疾患で、診断時の平均年齢は25歳である。 網膜毛細血管芽腫の臨床症状は、腫瘍の大きさや部位によって大きく異なる。 国立眼科研究所が実施した335名のVHL患者を対象とした大規模な横断研究では、RCHは42％が片側性、58％が両側性であった。 また、約85％の症例で末梢病変が、15％の症例で並行乳頭病変が確認されています。 末梢病変はしばしば微妙な赤色を呈し、その大きさは数百ミクロン以下である。 増殖が進むと結節状になり、求心・遠心血管の拡張と充血が顕著な特徴的な臨床像となる。 網膜浮腫および硬い滲出液が腫瘍に伴ってしばしば認められ、黄斑を侵すこともあります。 十字乳頭病変は約11～15％の症例に認められ、視神経周囲の隆起と滲出液による偽乳頭腫を引き起こし、網膜VHL疾患の唯一の症状であることもあります。 網膜出血や硝子体出血はほとんど見られず、症例の3％未満にしか発生しません。

Clinical Diagnosis

視床から発したRCH。 (A）カラー写真、初期（B）、後期（C）フルオレセイン血管造影。 SD-OCTで有意な網膜下液を示す(D)。 視蓋の隆起した病変を示すBスキャン（E）

網膜毛細血管芽細胞腫の診断は主に臨床的なものである。 網膜毛細血管芽腫は最大で11個に達するため、現存するすべてのRCHを同定するためには、拡張眼底検査が不可欠である。 典型的な診断所見は、血管性腫瘍につながる、あるいは血管性腫瘍から離れる、拡張した蛇行した血管である。 眼底写真、特に周辺病変の位置、数、大きさをとらえる超広視野網膜画像は、病変の成長または退縮を追跡する上で有用であろう。 フルオレセイン血管造影は、一般に早期の漏出と顕著な蛍光増強度を示す。 これらの病変に伴う黄斑浮腫は、光コヒーレンス・トモグラフィーでも検出されることがあります。

網膜毛細血管芽腫のフルオレセイン・アンギオグラフィーでは、初期および後期の漏出が示されます（写真提供：Dr.Lucy Young）

鑑別診断

網膜毛細血管芽細胞腫（RCH）の診断は、ほとんどの場合、拡張眼底検査と、過去の病歴（ある場合）や家族歴を慎重に聴取することによって行うことができます。 以下は、RCHを模倣する可能性のある疾患のリストである。

  • コート病
  • レースモース血管腫
  • 網膜海綿状血管腫
  • 網膜巨大動脈瘤
  • 血管増殖性腫瘍

また、柔毛性RCHは乳頭腫や乳頭炎あるいは脈絡膜新生血管のようなものも模倣することがあります。

視力低下の原因

NEIが行った最大のコホート研究において、関連する視力低下の危険因子は患者の年齢と腫瘍の位置であった。 また、重度視力低下のリスクは、並行乳頭病変の存在、末梢腫瘍数の増加、網膜病変の範囲によって増加した。 この研究では、患者の約77％が20/20以上の視力を有していたのに対し、眼部VHLによる法定失明率は5.7％と低く、視力が良い方の眼で20/160未満であった。 まとめると、RCHによる視力低下は、以下に挙げる様々なメカニズムで起こる可能性があるということです。

  • 滲出：毛細血管腫瘍の血管透過性の増加により、黄斑浮腫または滲出性網膜剥離を引き起こします。
  • Tractional Effect : 腫瘍表面のグリア増殖により網膜線条&の歪み、あるいは牽引性網膜剥離
  • Vitreous hemorrhage : RCHの破裂と硝子体腔への出血
  • Neovascular glaucoma :緑内障。 VEGFなどの血管新生因子が前房に漏れ、隅角の新生血管を引き起こす

病理組織学

網膜毛細血管芽細胞腫の病理学的な話。 剖検で採取した網膜の平板標本の病理学的外観。 ミニVHL病変を有する網膜血管床のトリプシン消化試験。 (画像提供：Neuro-Ophthalmology Virtual Education Library）

網膜毛細血管芽腫の3つの主要なタイプの細胞は、内皮細胞、周皮細胞、および「泡状の」間質細胞です。 内皮細胞は柵状であり、この腫瘍に特徴的な滲出液の基礎となる。 間質細胞は、豊富な脂質液胞と少数の細胞小器官を含んでいる。 過去に行われた超微細構造および免疫組織化学的研究により、これらの「間質」細胞は脂質化した繊維状アストロサイトまたはグリア細胞である可能性が示唆されている。

Chanと共同研究者は、組織マイクロダイセクションおよびPCR増幅技術を用いて、網膜血管腫の「間質」細胞がVHL遺伝子を完全に失い、VEGF遺伝子発現が増強していることを明らかにした。 VHL抑制遺伝子産物であるpVHLは、血管内皮増殖因子（VEGF）の発現をダウンレギュレートすることが知られている。 pVHLがない状態では、VEGFの発現が亢進し、この網膜毛細血管芽腫の上や周辺に新生血管が形成される。 この研究は、空胞化した間質細胞が網膜血管腫の真の腫瘍成分であることを示す非常に強い証拠となった。 このことは、Cre-LoxP条件付遺伝子ターゲティング技術を使ってアストロサイトでVHL遺伝子を選択的に破壊し、ヒト疾患の表現型を再現した動物研究によってさらに裏付けられている。

VHL疾患患者におけるRCHのヘマトキシリン・エオジン染色。 拡大した拡張血管(V)と泡状の間質細胞(C)に注目。 A=20x, B=40x, C=200x. 画像提供：Rebecca Stacy, M.D, Ph.D

治療RCHの治療法としては、観察、レーザー光凝固、冷凍療法、プラークおよび陽子線放射線治療、網膜硝子体手術など、さまざまな方法が文献で報告されている。 これらの治療法の有効性と適用性は、腫瘍の位置（周辺部 vs 隣接乳頭部）、腫瘍の大きさ、そして最後に関連する所見の有無（例：レーザー光凝固による周辺部RCH）に大きく影響されることに注目することが重要である。

Observation

非常に小さく、滲出を伴わない視覚的脅威のない末梢病変（< 500uM）は、退行または安定した状態を保つため観察することが可能である。

レーザー光凝固

アルゴンレーザー光凝固は、網膜下液を伴わない3.00mm以下の末梢病変に対する治療の柱となっています。 RCHの治療におけるアルゴンレーザー光凝固の有効性を検討した研究がいくつかあり、以下の表にまとめています（RCHが> 30件の研究のみ）

<3.00

91%

55

36

網膜毛細血管芽腫に対するアルゴンレーザー治療の有効性を検討した研究の概要
First Author Year No. RCHの数 Size(mm) Laser method

Control Rate

Schmidt 2000 100 Argon
Gorin 92 <3.00 アルゴン直流& フィーダー 96%
ボネ 1984 3. N/A Argon 100%

Cryotherapy

著しい網膜下液が存在する場合。 RCHが前方に位置し、腫瘍の大きさが3.5mm以上であること。00mm以上であれば、凍結療法が望ましい方法である。 Lincoffは、RCHの管理に凍結療法を使用することを説明した先駆者の一人である。 凍結療法は、もともとWelchによって報告された技術である。 腫瘍を制御するために、-80℃の温度と2回以下の凍結サイクルが適用されます。

抗VEGF

抗VEGFの使用は、RCHの管理の補助として提案されています。 残念ながら、VHL患者の管理における抗VEGF剤の有効性を検証した大規模な臨床試験は現在までにありません。 国立眼科研究所が実施した小規模コホート研究では、ラニビズマブ（ルーセンティス）治療により、ほとんどのVHL関連血管芽腫に対して有望ではあるが最小限の成功が示された。 この研究では、ラニブジマブは関連する所見の制御（網膜下液の減少など）を助けるかもしれないが、RCH自体への効果は限定的であると結論付けている。

外科的切除

ごくまれに、RCH腫瘍が網膜剥離を引き起こすことがある。 これが滲出性であれば、観察が最善の管理方法となりますが、牽引性または裂孔原性の要素がある場合は、網膜硝子体手術が必要となる場合があります。 網膜毛細血管芽細胞腫の切除術について記述した文献は、これまでにもいくつか報告されています。 臨床結果はまちまちですが、術後に視力が改善したと報告されている症例がいくつかあります。 網膜毛細血管芽腫の切除術を紹介した手術ビデオについては、こちらのリンクをご覧ください。

その他の治療法

光力学的動体療法と陽子線照射も利用されていますが、結果はさまざまで、より多くのデータが必要となっています。

追加資料

  • http://en.wikipedia.org/wiki/Von_Hippel%E2%80%93Lindau_disease
  • http://www.vhl.org/
  • http://www.ninds.nih.gov/disorders/von_hippel_lindau/von_hippel_lindau.htm
  • http://ghr.nlm.nih.gov/condition/von-hippel-lindau-syndrome
  • http://omim.org/entry/193300
  • https://eyewiki.org/Intraocular_Vascular_Tumors
  1. Maher,ER; Neumann,HP; Richard,S (2011 Jun). “フォンヒッペル-リンダウ病：臨床的および科学的レビュー。”. European journal of human genetics : EJHG 19 (6): 617-23
  2. H Magnus. 網膜動静脈瘤(Aneurysma arteriovenosum retinale)。 Virch Arch Path Anat, 60 (1874), pp. 38-44
  3. Fuchs EF Aneurysma arterio-venosum retinae. Arch Augeneheild. 1882;11440- 444
  4. Collins ET. 眼球内増殖（兄妹2例、主に網膜と思われる特異な血管性新生物が両目とも発症）。 Trans Opthalmol Soc U K. 1894;14 : 141- 149
  5. von Hippel E Uber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut. Clin Observations Arch Ophthalmol. 1904;59:83- 106
  6. Coats G 大量の滲出物を伴う網膜疾患の形態。 R Lond Ophthal Hosp Rep. 1908;17440- 496
  7. W Czermak. E. v. Hippelの記載した非常に稀な網膜疾患の病理学的・解剖学的所見。 Ber Dtsch Ophthal Ges, 32 (1906), pp. 184-195
  8. Lindau A 網膜血管腫症とその大脳合併症の問題点について。 Acta Ophthalmol. 1927;4193- 226
  9. Cushing H, Bailey P. Hemangiomas of the cerebellum and retina (lindau’s disease) ; with a report of a case . Arch Ophthalmol. 1928;57 : 447-63
  10. Davison C, Brock S, Dyke CG. 内臓の変化を伴う網膜および中枢神経血管芽細胞腫症（von Hippel-Lindau’s disease）。 ブルNeurol Instit NY 1936;5:72-93。
  11. Latif, F. et al. von Hippel-Lindau disease tumour suppressor geneの同定。
  12. Knudson, A.G. Hereditary cancer, oncogenees, and antloncogenes.「遺伝性がん、がん遺伝子、および抗がん遺伝子」(1993). 癌研究 45, 1437-1443.
  13. Maina H et al. 新規VHL標的遺伝子の同定と低酸素応答経路との関連. オンコジーン(2005) 24, 4549-4558.
  14. W.A Horton, V Wong, R Eldridge : von Hippel-Lindau diseaseclinical and pathological manifestations in nine families with 50 affected members.日本におけるVHLの臨床的意義と病理学的意義について。 Arch Intern Med, 136 (1976), pp.769-777
  15. E.R Maher, J.R Yates, R Harries et al.Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease.日本におけるvon Hippel-Lindau 病の臨床的特徴および自然史. QJM, 77 (1990), pp.1151-1163
  16. J.M Lamiell, F.G Salazar, Y.E Hsia. von Hippel-Lindau disease affecting 43 members of a single kindred.日本におけるvon Hippel-Lindau 病の病歴について. Medicine (Baltimore), 68 (1989), pp.1-29
  17. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease.邦訳は「網膜毛細血管腫の臨床的特徴」。 Ophthalmology 2008; 115:181-188.
  18. J.A Oosterhuis, K Rubinstein.Haemangioma at the optic disc.（視神経乳頭腫）. Ophthalmologica, 164 (1972), pp.362-374
  19. A.R Webster, E.R Maher, A.T MoorefckLRC von Hippel-Lindau diseaseにおける眼血管腫の臨床的特徴と生殖細胞変異との関連性． Arch Ophthalmol, 117 (1999), pp.371-378
  20. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease.Oncology. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
  21. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease（ヒッペルリンダウ病患者集団における網膜毛細血管芽腫の臨床的特徴）. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
  22. Green WR: Retina: Capillary hemangioma（毛細血管腫）． In: Spencer WH, ed. Ophthalmic Pathology: An atlas and textbook, Philadelphia: WB Saunders; 1996:709-718.
  23. Jakobiec FA、Font RL、Johnson FB: 網膜血管腫症：超微細構造研究および脂質分析。 Cancer 1976; 38:2042-2056.
  24. Jakobiec FA, Font RL, Johnson FB: 網膜血管腫症：超微細構造研究および脂質分析。 Cancer 1976; 38:2042-2056.
  25. Chan CC, Vortmeyer AO, Chew , et al: VHL遺伝子欠損と網膜血管腫の間質細胞におけるVEGF遺伝子発現亢進を検出した。 また、網膜の循環系は、胎児から成体への移行をvon Hippel-Lindauタンパク質が制御している。 Development. 137:1563-1571.論文番号: 10.1242/dev.049015.
  26. Kurihara T, Westenskow PD, Krohne TU, Aguilar E, Johnson RS, Friedlander M. Astrocyte pVHL and HIF-alpha isoforms are required for embryonic-to-adult vascular transition in the eye.眼球の血管系はアストロサイトのpVHLとHIFαアイソフォームが必要です。 J Cell Biol. 2011;195(4):689-701
  27. D Schmidt, E Natt, H.P Neumann.Long-term results of laser treatment for retinal angiomatosis in von Hippel-Lindau disease.Eur J Med Res, 5 (2000), pp. 47-58
  28. M.B Gorin.von Hippel-Lindau disease clinical consideration and the use of fluorescein-potentiated argon laser therapy for treatment of retinal angiomas.D Schmidt, E Natt, H.P Neumann.von・ヒッペルリンダ病におけるレーザー治療の長 期成績. Semin Ophthalmol, 7 (1992), pp.182-191
  29. Bonnet M, Garmier G, Tlouzeau S, Burtin C: . J Fr Ophtalmol 7:545-55, 1984
  30. H Lincoff, J McLean, R Long The cryosurgical treatment of intraocular tumors Am J Ophthalmol, 63 (1967), pp.389-399
  31. R.B Welch von Hippel-Lindau 病、初期の網膜血管腫症の認識と治療、および治療の補助としての冷凍手術の使用 Trans Am Ophthalmol Soc, 68 (1970), pp.367-424
  32. Wong WT, Liang KJ, Hammel K, et al. von Hippel-Landau 病関連の網膜毛細血管芽球腫に対して硝子内ラニビズマブ療法を実施した。 Ophthalmology. 2008;115(11 ):1957-64
  33. Schlesinger T, Appukuttan B, Hwang T, et al. 網膜毛細血管芽細胞腫の内部一括切除と遺伝子解析. Arch Ophthalmol. 2007 Sep;125(9):1189-93.
  34. Khurshid GS.Transvitreal endoresection of refractory retinal capillary hemangioblastoma after feeder vessel ligation.The Hardware of the Retinal capillary hemangioblastoma (網膜血管芽腫のフィーダー血管結紮術). Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2013 May-Jun;44(3):278-80.
  35. Weng CY, Shetlar DJ, Beltran B. En Bloc Resection of a Retinal Capillary Hemangioblastoma in a Young Female（若い女性における網膜毛細血管芽腫の一括切除）. Ophthalmology. 2018 Aug;125(8):1188.
  36. Barbazetto IA, Schmidt-Erfurth UM: Photodynamic therapy in the treatment of intraocular angioma.眼内血管腫の治療における光線力学的療法. 米国眼科学会にて発表。 Orlando, FL, USA, 1999
  37. J.D Palmer, E.S GragoudasAdvances in treatment of retinal angiomasInt Ophthalmol Clin, 37 (1997), pp.150-170
  38. J.D Palmer, E.S Gragoudas.Orlando, FL, USA, 1999 J.D Palmer, E.S GragoudasAdvances in treatment of retinal angiomaInterview, 37 (1997), pp.150-170 網膜血管腫の治療の進歩。 Int Ophthalmol Clin, 37 (1997), 150-170

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