INTRODUCTION
ナルコレプシーは、通常10～30歳の間に発症し、睡眠と覚醒の調節を妨げる生涯疾患である。 1-4は、睡眠発作や日中の過度の眠気、カタプレキシー（笑いや突然の感情による筋力低下・麻痺の発作）、睡眠麻痺、催眠幻覚のほか、睡眠の質の低下やその他の付帯症状によって特徴付けられます。 診断基準は2005年に改訂され、カタプレキシーを伴うナルコレプシー、カタプレキシーを伴わないナルコレプシー、内科的疾患による二次性ナルコレプシーが含まれます5
ヒポクレチンは視床下部外側傍角領域で生成され、覚醒と運動活性を促す神経興奮性伝達物質としての性質を持ちます6,7。 研究により、典型的なカタプレキシーとヒポクレチン産生ニューロンの損失を伴うナルコレプシー患者の70～90％において、CSFヒポクレチンが非常に低いか測定不能であることが実証されている8-12。ネズミにおいて、ヒポクレチンが食物を求める行動を促すことが示唆されており、覚醒に対する大きな効果に加えて、視床下部を介して制御される複雑な恒常性メカニズムに関与する可能性が示されている13、14。
いくつかの研究で、ナルコレプシー患者におけるBMIの増加や2型糖尿病のリスク増加が報告されているが、その背景にある病態生理的メカニズムはまだ明らかではない。動物実験や臨床報告に基づき、食物摂取やエネルギーバランスとヒポクレチンの機能には関連があると提唱されている13。-15,19-21
BRIEF SUMMARY
現在の知見/研究根拠：ナルコレプシー患者を対象としたいくつかの研究で、BMIの上昇が報告されており、これはヒポクレチン-1欠損の影響によるものと暫定的に考えられていた。 本研究では、ナルコレプシーにおけるBMIの上昇がヒポクレチン-1欠損と関連しているかどうかを明らかにするために、CSFヒポクレチン-1濃度が正常なナルコレプシー/カタプレクシー患者のBMIとレプチン値を、ヒポクレチン値が低い患者と比較しました
Study Impact: 本研究は、カタプレキシーを伴うナルコレプシーにおける過体重および肥満の中程度の傾向はCSFヒポクレチン濃度とは無関係であるが、他のメカニズムによってナルコレプシーの状態に関連している可能性があると結論付けている。
これまでの研究では、ナルコレプシーにおける肥満の発生にヒポクレチン不足が関与している可能性を明らかにするために、ナルコレプシーとヒポクレチン不足の患者における過体重傾向を、ナルコレプシーとCSFヒポクレチン値が正常な患者と比べて比較したものはない。 本研究は、特発性過眠症患者および対照群と比較して、ヒポクレチン欠乏症のあるなしにかかわらず、よく特徴付けられたノルウェー人ナルコレプシー患者集団における過体重、代謝パラメーターおよびCSFヒポクレチン欠乏症との関連の可能性について解明するために開始された
材料および方法
患者
我々は以前に記述したよく定義された患者コホートからの血清と髄液を用いていた8。 67名の患者が本研究に参加することができた。 ナルコレプシーの患者には，特にカタプレキシーの可能性を詳細に説明することに重点を置いて，追加の問診を行った。 睡眠ポリグラフ、MSLT、HLADQB1*0602のタイピングが全患者に実施された。 CSFヒポクレチン1レベルは、以前に記述したように、ポリクローナル抗体（Phoenix Pharmaceutical, St Joseph, MO, USA）を用いて、抽出したCSFのラジオイムノアッセイ（RIA）により測定された8。 CSFヒポクレチン値は、国際診断基準5
に規定されているように、<135 pg/mL（対照群の平均値の3分の1）を低値と定義した。患者を、
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Narcolepsy with cataplexy and low CSF hypocretin (26 patients) の3種類の診断分類に分類した。 全例が典型的なカタプレキシーを有し，HLADQB1*0602陽性であった。 CSFヒポクレチン濃度の平均は85pg/mL，範囲は0～135pg/mLであった。
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ナルコレプシーにカタプレキシーを伴い，CSFヒポクレチン値が正常な患者（23例）。 全員SOREM2以上、MSLTで平均睡眠潜時<5分であった。 また，カタプレキシーも認められたが，CSF hypocretin低値の患者に比べ，カタプレキシー発作の頻度や筋群の数は一般に少なかった． 75％がHLADQB1*0602陽性であった。8 CSFヒポクレチン濃度の平均は460 pg/mL，範囲は221-595 pg/mLであった。
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特発性過眠症（11名）。 36%がHLADQB1*0602陽性であった。 CSF hypocretin濃度の平均は487 pg/mL，範囲は393～613 pg/mLであった。 彼らはMSLTで平均睡眠潜時<5分であったが，SOREM期間はなかった。
カタプレキシーのないナルコレプシー患者は，数が少なすぎて統計評価ができないため，本研究には含まれていない。
対照群
年齢と性別を一致させた43人の健常対照者をオスロの血液銀行の献血者の中から連続的に募集し、BMI測定と血漿レプチン分析を実施した。
Leptin Analysis in Serum and CSF
レプチンは、125I-レプチンを放射性リガンドとして使用する競合RIA (Millipore Corp, Billerica, Ma, USA) を用いて測定し、抗体とトレーサーはヤギ抗ラビットIgGとPEGで分離された。 レプチンに対する抗体は、インスリン、プロインスリン、C-ペプチド、グルカゴンとは交差反応を示さなかった。 測定感度は0.03 ng/L，測定精度は測定範囲内が3％，測定範囲外が10％であった。 検体は09:00から12:00の間に採取された。 採取時刻は、血清レプチンが深夜から早朝にかけて最も高い値を示すことを考慮し、オスロ大学病院生化学教室で使用されているコントロール資料と関連付けて記録された。
血液中のHbA1C測定
血液中のHbA1Cは、メーカー（東ソー株式会社、日本、東京）に従ってHPLCベースの方法で、全血1 mLを使用して測定した。 HbA1Cは、オスロ大学病院生化学科（Ullevaal）で実施されたルーチン分析の一部として測定された。 HbA1Cの正常範囲は4.0％から6.0％であった。 9019>
Statistics
SPSS version 18を使用して統計解析を行った。 BMIとレプチン値の比較にはノンパラメトリックなMann-Whitney検定を用いた。 各群の肥満と過体重の数の比較には、2サイドχ2検定を用いた。 有意水準は全体で5％を用いた。
倫理
本研究は、ノルウェーの法令に基づき、患者および対照者の口頭および書面による同意のもと、保健地域南東部の医療倫理地域委員会によって承認された。
RESULTS
ボディマス指数（BMI）（表1）
患者と対照者の平均BMIは表1であった。 BMI > 30 kg/m2の人は一般的に肥満とみなされ、BMI 25〜29.9 kg/m2は過体重を意味する。 ナルコレプシーとCSFヒポクレチン不足の女性および男性患者の平均BMIは最も高かったが、ヒポクレチン値が正常なナルコレプシー患者（図1）やコントロールとの統計的な差はなかった。 しかし、ヒポクレチン値や性別に関係なく、すべてのナルコレプシー群は対照群と比較して肥満患者数が多く、特に女性で顕著で、女性のヒポクレチン欠乏症患者およびCSFヒポクレチン値正常者の両方で有意となった（それぞれp = 0.003および0.005）。 男性ヒポクレチン欠乏症患者の肥満患者数も対照群に比べ統計的に有意に多かったが（p = 0.005）、ヒポクレチン値が正常な男性ナルコレプシー患者と統計的に有意な差はなかった。 特発性過眠症患者は対照群より平均BMIが低かったが、肥満者はおらず、女性患者2名のみが過体重で統計的有意差には達しなかった。
BMI30kg/㎡以上の点が肥満を示すナルコレプシーおよびカタプレキシーの男女44名の患者におけるBMIとCSFハイコレチン値
BMIが正常であれば、BMIは正常である。 CSFヒポクレチン値とBMIに相関はない
| 年齢 ± SD | BMI±SD | BMI > 30なし(%) | Leptin (ng/mL) | Leptin/BMI ratio | HbA1C | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 女性 | ||||||||||||||
| NC.NC.NC.NC.NC.NC.NC.NC.NC.NC.NC.NC.NC.NC.NC.NC.NC.N.NC.NC.NC.NC.NC.NC. Low HCRT | 18 | 53 ± 4 | 27.8 ± 2.1 | 4 (28) | 7 (39) | 18.87 ± 7.69 | 0.68 | 5.6 ± 0.5 | ||||||
| NC. norm… HCRT | 13 | 45 ± 13 | 26.4 ± 3.5 | 4 (31) | 15.88 ± 7.28 | 0.60 | 6.0 ± 0.3 | |||||||
| ih | 8 | 36 ± 11 | 22.1 ± 3.2 | 0 | 9.86 ± 4.37 | 0 | ||||||||
| Controls | 47 ± 14 | 24.6 ± 2.6 | 20.39 ± 4.0 5 (21) | 3 (10) | 5 (21) | 5 (21) | 5 (21) | 6 (21) | 6 (21) | 6 (21) | 6 (21) | 6 (21)47 | 0.83 | 5.9 ± 0.4 |
| Male | 8 | 51 ± 22 | 26.2 ± 2.8 | 4 (50) | 2 (25) | 4.2 (50) | 0.19 | 5.8 ± 0.2 | ||||||
| NC.norm.hcrt | 10 | 35 ± 8 | 24.7 ± 2.0 | 5倍7 | 1 (10) | 4.19 ± 2.73 | 0.16 | 5.7 ± 0.8 | ||||||
| ih | 3 | 41±12 | 23.0 | 1 (9124>1) | 3 (10) | 4 (10) | 4 (9124>1) | 5.1 ± 0.83 ± 0,5 | 0 | 3.42 ± 0.72 | 0.15 | 5.8 ± 0.4 | ||
| Controls | 15 | 53 ± 11 | 24.21 ± 0.6 | 5 (33) | 0 | 4.06 ± 2.29 | 0.17 | 5.4 ± 0.4 |
年齢、BMI、血漿レプチン、HbA1Cの平均値±SDは、女性および男性のナルコレプシー、カタプレキシおよびCSFヒポクレチン値が低い患者（NC. hcrt）、ナルコレプシー、カタプレキシー、ハイポクレチン値正常（NC. norm. hcrt）、特発性CNS過眠症（IH）、および対照群を示した。 各群の過体重（BMI 25-29.9）、肥満（BMI ≧30）の患者数も示した。
血清レプチン濃度
血清レプチン濃度（図2A、B）では著しい男女差があり、男性は値が低く、女性は男性に比べてBMI単位あたり約5倍高い上昇を示している。 これは、我々のコントロールと患者でも見られた。 そこで、血清レプチンおよびレプチン／BMI比を、男女別に評価した（表1）。 ヒポクレチン値が低いナルコレプシーでは、ヒポクレチン値が正常な患者に比べ、血清レプチンの平均値が中程度に高かったが、統計的に有意ではなかった（p = 0.25）。 平均レプチン／BMI比は、女性ナルコレプシー両群で対照群と比較して低く（p＝0.44）、男性ナルコレプシー患者のヒポクレチン欠乏症でわずかに高かったが、統計的有意差には達しなかった。 特発性過眠症患者は血清レプチン値およびレプチン/BMI比が対照群より低く、女性患者では血清レプチン（p＝0.057）で統計的有意に近づいた。
CSFヒポクレチン（hcrt.）低下および正常の女性（A）および男性（B）ナルコレプシー患者におけるBMIおよび血清レプチン。)値、特発性中枢神経系過眠症(IH)患者および対照群。
CSF Leptin Concentrations
レプチンのCSFと血清濃度の関係を図3AおよびBに示した。 レプチン値> 25 ng/mLの患者でCSF/血清比が低下している以外は、すべての患者群で平均比は0.017とほぼ同じであった。 レプチンCSF/血清比は，ヒポクレチン欠乏症患者と，CSFヒポクレチン濃度が正常な患者あるいは特発性過眠症患者の間で差はなかった。
女性（A）および男性（B）のナルコレプシーおよびカタプレクシー（NC）患者で、CSFヒポクレチン（hcrt.）レベルが正常および低レベルの患者と、特発性CNS過眠症（IH）患者の血清およびCSFにおけるレクチン濃度を示す。
HbA1C
HbA1C濃度は、すべての患者および対照群で正常範囲内にあり、群間に有意差はなかった（表1）。
DISCUSSION
ナルコレプシー患者の平均BMIは対照群と有意差はなかったが、対照群と比べナルコレプシーの患者の多くは有意に肥満であった。 このことは，ナルコレプシー患者に一般的な傾向があるわけではないが，一部のナルコレプシー患者が特に肥満を発症しやすいことを示していると思われる。 肥満はCSFヒポクレチン欠損型ナルコレプシーの女性患者に最も多く見られたが、対応する男性患者群およびヒポクレチン値が正常な女性ナルコレプシー患者でも肥満の増加が見られた。 ナルコレプシーにおける過体重の有病率は対照群と有意差はなかった。
特発性過眠症の女性患者は対照群と比較してBMIが低かった。 平均レプチン／BMI比も他の群に比べやや低かった。 男性特発性過眠症患者は統計学的評価ができないほど少なく、女性患者は他の患者群に比べ少なく、若かったため、この結果の解釈は不確かであった。 しかし、この結果は他の研究での観察結果と一致している19,22。我々の患者の総睡眠時間は研究に含まれていないが、ナルコレプシーの患者も特発性過眠症の患者も、疾患の一部として過眠症を患っていることがわかった。 レプチンは脂肪組織で産生され、食欲減退作用があることが知られており、おそらくヒポクレチン産生ニューロンに影響を及ぼしていると考えられる23,24。 初期の研究では、ナルコレプシー患者の血清レプチンが低下していることが報告されたが25,26、その後の大規模な患者集団を対象とした研究では確認できなかった。 さらに、レプチンのCSF/血清比が両ナルコレプシー群で同じであることから、CSFヒポクレチン濃度が低い患者と正常な患者では、CNSに到達するレプチン濃度に差はなかったと考えられる。 ヒポクレチン産生ニューロンの欠陥によるレプチン感受性の低下の可能性は、ヒポクレチン欠損のナルコレプシー患者とヒポクレチン値が正常な患者の両方で肥満傾向が認められたので、ナルコレプシーの肥満を説明できない。
本研究において、平均HbA1Cは患者およびコントロールで正常範囲内にあり、2型糖尿病のリスク上昇は明らかにされなかった。 しかし、別の最近の研究14では、特発性過眠症患者に比べ、1日の食事量が少ないにもかかわらず、カタプレキシーを伴うナルコレプシー患者の半数以上でメタボリックシンドロームの存在が示された。 ナルコレプシーでヒポクレチン値が正常な患者は比較のために調べなかったので、ヒポクレチン欠乏症の可能性については判断できなかった。 他の最近の研究では、ナルコレプシー患者において、ほとんどがEDNOS（他に特定されない摂食障害）に分類される軽度の摂食障害の傾向が指摘されている。28,29 しかし、これは116人のナルコレプシー患者を対象とした大規模研究では確認されなかった30。 そのため、ナルコレプシーにおける摂食障害と体重過多の関係については、まだ不明な点が多い。
その他の先行研究では、短い睡眠時間と2型糖尿病、高血圧、体重過多のリスク増加の関係が指摘されている。 特発性過眠症とナルコレプシーはともに過眠を特徴とするが、ナルコレプシーは夜間の断片的な睡眠と日中の短時間の睡眠発作が多く、特発性過眠症は長い睡眠時間と深いNREM睡眠の増加が特徴である34,35。 ナルコレプシーにおける断片化された睡眠は、体重や代謝プロセスに影響を与える可能性があるが、本研究では評価されていないため、さらなる調査が必要であろう。
結論として，我々の知見は，カタプレキシーを伴うナルコレプシーにおける過体重および肥満の傾向を示しているが，これはCSFヒポクレチン欠乏やレプチンレベルとは相関がなく，また一般的に過眠症とは関係がなく，他のメカニズムによってナルコレプシーの状態に関連している可能性がある。
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