By Leave a Comment on 血管腫

患者さんは本当に乳児血管腫なのでしょうか？

乳児血管腫（IH）は小児に最も多い腫瘍で、発生率は4～5％、白人の乳児では最大10％と推定されます。

典型的な所見：

  • 生後2～4週目に出現する急速に増殖する血管病変である。

  • 形態は、表在性（鮮やかな赤/ピンク）、深在性（肌色から青みがかった）、または混合（表在性と深在性の両方を持つ、これが最も一般的）である。

  • また、分布に基づいて、a) 局所性-単一の点から発生、b) 分節性-明らかな発生単位を占める、または c) 不定型-「亜」分節性であると考えられる、と細分化することが可能です。

Natural history of infantile hemangioma growth

新生児期直後には存在しないか新生児期（時に出生時外傷や打撲と間違われる）であることが多いため、出生後の退院時には認識されないことが一般的である。

ほとんどのIHは生後2ヶ月で2倍になる。

ほとんどのIHの成長の80%は生後3ヶ月までに起こり、生後5ヶ月までに80%が成長を完了するような、生後早期の成長が起こる。 増殖期は深在性IH（表面にピンクや赤の斑点がないもの）および分節性IHで長くなる傾向があり、最長で9～12カ月続くが、それ以上続くことは稀である。

IHの重要な形態は何か？

局所IHは最も一般的で、1つの点から発生するように見える。

顔面の分節性IHは、局所性IHに比べ、合併症を発症しやすく、治療を必要とすることが多い。 特に、PHACE(S)症候群（下記参照）を伴うことがあります。

セグメント1では、側額、頭皮、眼球が含まれます。

セグメント2は、上顎の顔面が含まれます。

セグメント3は下顔面を含み、「ひげ」分布と呼ばれることがあります。

セグメント4は前頭葉の頭皮を含み、額中央から上唇にかけて狭い帯状に広がっています。

分節性会陰部IHは、症候群（以下に概説）を伴うことがある。

不定形IHは、局所性または分節性に容易に分類できないが、多くの場合「亜分節性」とみなされることがある。”

乳児血管腫に関連する症候群は？

PHACE（S）症候群は、よく説明される神経皮膚症候群の頭文字をとったもので、Posterior fossa malformation、Hemangioma、Arterial anomalies、Coarcation of aorta、Eye abnormalities、Sternal clefting / supraumbilical rapheの頭文字をとっています。

神経学的合併症はPHACE(S)の最も一般的で、最も重篤な後遺症であり、患児の最大50%に発生する。 後頭蓋窩のような静的な脳奇形と脳血管の低形成や血管新生を含む脳血管異常に加えて、進行性の狭窄が起こりうる。 まれに動脈性虚血性脳梗塞が報告されています。 診断基準は2009年に発表されました。

PHACE(S)様症候群は、腰仙部を中心とした下半身に分節性IHが発生することが知られています。 この症候群の名称は、最も広く受け入れられているものです。 LUMBAR – 下肢血管腫およびその他の皮膚欠損、泌尿器異常、潰瘍、脊髄症、骨変形、肛門奇形、動脈異常、および腎異常

これらの症状の一部を共有する他の疾患/状態は何ですか？

IHは血管腫瘍や幼少期に生じる血管奇形など他の血管異常と区別する必要があります。

小児期に発症する血管腫瘍

先天性血管腫（NICHおよびRICH） -IHより有意にまれであるが、最も重要な鑑別点は、先天性血管腫が「急速に退行する先天性血管腫（RICH）」「非退行性先天性血管腫（NICH）」に分類されており、出生時に完全に形成されて最大サイズとなることである。

カポジ状血管内皮腫 – 通常、より深在性で、より青色から紫色であり、しばしばカサバック-メリット現象（KMP）として知られる消費性凝固症候群を伴う。

房状血管腫 – カポシキ型血管内皮腫の軽症型と考えられ、これらはより黄斑状または斑状である傾向があるが、いくつかの異なる外観を有する。 また、出血しやすく、破砕しやすい。 軽微な外傷部位に発生することが多く、どの年齢でも見られるが、乳幼児期には発生しにくい。

小児期に発症する血管奇形

静脈、リンパ、動静脈奇形は出生時に明らかでないことがあり、早期鑑別が難しいことがあるが、血管奇形は成長とともに成長し、ゆっくり進行する傾向がある。 静脈奇形とリンパ奇形はドップラー画像で「低流量」であり、「高流量」のIHと区別されます。 動静脈奇形も「高流動」ですが、一般的に触ると温かく、触知可能なスリルがあり、大きくなるとより血行動態を悪化させます。

この時期の発症原因は？

IH発症の危険因子

低体重出生です。 IH発症の最も大きな危険因子である。 出生時体重が500g減少するごとに、IH発症のリスクは40%増加します。

未熟児。

未熟児：低出生体重児と関連することが多いが、独立した重要な危険因子である。

女性の乳児はIHを発症する確率が2～3倍高い。 女性の性別が最も一般的な危険因子である（女性の性別が低出生体重児よりもはるかに一般的に発生することを考えると）

白人、非ヒスパニック系。

高度の母体年齢、前置胎盤、子癇前症は出生前に関連する危険因子である。

絨毛膜絨毛サンプリングと羊水穿刺は危険因子として示唆されているが、大部分のケースでは寄与因子とはなっていない。 米国以外の研究では、母親の低学歴や妊娠中の肉体労働がIH発症の危険因子とされている。

IH患者の約15％は血管「病変」の家族歴を持つが、現時点では散発的と考えられ、IHの遺伝はよく分かっていない。

診断を確定するにはどんな臨床検査を依頼すべきでしょうか。 その結果をどのように解釈したらよいでしょうか。

IHの診断には、病歴（乳児期早期の発症と特徴的な急速な成長）と身体診察の組み合わせで診断するため、一般に検査は不要です。

病理検査で標本を採取した場合、これも診断に必要なことは少ないが、特殊な免疫組織化学的染色により、IHと他の血管異常とを鑑別できる。最も特異的なマーカーはGLUT-1で、IHの成長のすべての段階で存在し、他の血管腫瘍や奇形は染色しないはずである。 IHはLewis Y抗原やメロシンなどの胎盤マーカーにも染色される。

画像検査は有用か？

まれなケースですが、超音波検査は病変部の血流を判断するのに有効な手段です。

磁気共鳴画像（MRI）では、IHはT1 isointense、T2 hyperintenseで、その中と周囲に血流空隙を持つ均質に増強する軟部組織腫瘤として認められます。 MRI/磁気共鳴血管撮影は、PHACE症候群の一部である脳または脳血管の異常を探すために行われます。 心エコー図は、PHACE症候群のワークアップの一部として実施されるべきである。 LUMBAR症候群が懸念される症例では、腰仙椎と骨盤のMRI/MRAを取得すべきである。

患者がIHであることが確認できた場合、どのような治療を開始すべきでしょうか？

IHの大部分については、予後の管理と両親への予期指導が必要です。 しかし、成長の大部分は生後早期に起こるため、サイズや関連する症状（例：乱視）の著しい変化が数週間のうちに起こりうるため、綿密なモニタリングが非常に重要です。 視力、気道、摂食、排泄、うっ血性心不全を引き起こす肝IH、PHACE症候群の患者）

潰瘍化

  • 疼痛（潰瘍化を伴う）

    • 変形-永久変形リスクの高い部位として鼻や唇が挙げられる。 IHの50%までが、線維性脂肪残渣、萎縮、毛細血管拡張などの瘢痕組織を残し、そのため、退行期または退行後に手術が必要となる可能性があることから、顔面の大きなIHは、治療の可能性を強く考慮されるべきである。 早期治療により、将来の手術の必要性を回避できる可能性がある。 経口および局所β遮断薬による治療の出現以来、薬物療法開始の最も一般的な適応は機能障害よりもむしろ醜形のリスクであることに留意することが重要である。

  • 分節性血管腫は関連合併症および治療の必要性のリスクが有意に高い。 手術は、生命を脅かすIHの症例または内科的治療に難渋する重度の潰瘍を有する症例を除き、増殖期にはほとんど適応されない。

    薬剤

    薬剤：プロプラノロール

    用量：2～3mg/kg/日を2～3回に分けて投与

    利点：優れた安全性プロファイル、経口コルチコステロイドに比べて少ない副作用、優れた忍容性、迅速な効果発現（通常48時間以内、軟化と激しい色の変化として認められる）、高い反応率（いくつかの大規模シリーズでは最大100%）、再生期および不全期の有効性

    欠点：潜在的な副作用として、低血糖、低血圧、徐脈、β2受容体遮断による肺疾患の基礎疾患を持つ人の気管支痙攣がある。 1日3回の投与はコンプライアンスに支障をきたす可能性がある。 その他の報告された副作用には、下痢、便秘、虫歯、四肢の冷え、悪夢/睡眠障害などがある。

    Atenolol と nadolol も経口で使用されており、同様の効果と副作用プロファイルを有している

    Drug: チモロール

    投与量：0.5%ゲル形成液または溶液で、最も一般的には1日2回（1日3回の場合もある）IH表面に1滴の用量で使用する。

    利点：顔などの美容的に敏感な部位の小さなIHや、生後数週間の早期介入に有用（重要例では専門家の評価待ちの場合）で、潰瘍化IHの治癒を補助的に扱うのに有用である。

    欠点: かなりの大きさと量のIHには効果がない。幼い乳児の場合、大量に塗布すると全身吸収の懸念があるが、入手可能な証拠と経験では、全身療法のように低血圧、徐脈、低血糖、気管支痙攣のリスクが存在することは示唆されていない。 効果の発現は遅く、通常、有意な改善を確認するために最大8週間の治療が必要である

    Drug:

    薬剤：プレドニゾロン

    用量：2～3mg/kg/日、通常は朝1回または隔日投与

    利点：IHの治療において40年以上にわたり安全に使用されており、信頼できる反応、概して良好な忍容性がある。 副作用はよく知られているが、プロプラノロールと比較して、生命を脅かす可能性のあるものはない。

    デメリット。 その他の副作用として、睡眠障害、食欲増進または低下、胃の不調、ステロイド投与中の身長の伸びの低下（ただし、ほとんどの乳児は生後24カ月までに成長が追いつく）、クッシング様顔貌、高血糖、高血圧、感染リスクの増加、ステロイドミオパシー（非常にまれ）、骨の成長に悪影響を及ぼす可能性（IHで治療中の小児患者のデータはほとんどない）、予防接種に対する免疫反応の発達がしっかりしない懸念がある。 副腎皮質ホルモン投与中は、乳児に生ワクチンを投与することはできません。

    2次、3次治療薬として、ビンクリスチン、インターフェロンαがあります。 プロプラノロールとプレドニゾロンの有効性が高いため、これらは現在では非常にまれな状況で必要とされている。

    潰瘍性IHは、痛みのコントロールと治癒の両方を達成するための治療が必要です。 潰瘍性IHの治療のアルゴリズムは、酸化亜鉛ペーストやペトロラタムなどの閉塞性軟膏を用いた保存的創傷治療から始まる。 ハイドロコロイドや銀を含浸させたドレッシング材などの創傷被覆材も有用である。 パルスレーザーセラピーがしばしば用いられます。 Becaplerminゲルは、時々、適応外で使用されるが、FDAのblack-boxed警告があることに注意すべきである。 プロプラノロールとプレドニゾロンの経口投与が治癒に必要な場合がある。

    各治療法に関連する副作用は何か

    上記を参照

    乳児血管腫の考えられる結果は何か

    乳児IHの予後は一般的に良好ですが、関連症状により変化します。 約半数は退縮し、目立った傷跡は残りません。 しかし、残りの半数の症例では、完全な退縮は必ずしも完全な治癒を意味しない。 線維性脂肪性瘢痕組織、持続性毛細血管拡張、真皮の萎縮が残存する危険性があります。

    眼窩下IHは乱視、弱視、視軸閉塞を引き起こす可能性がある。 7060>

    気道の障害は、下顔面を含むセグメントIH（セグメント3）でより高いリスクがあります。

    心疾患もまれですが、うっ血性心不全を引き起こす肝IHで最もよく見られ、PHACE（S）症候群の一部として大動脈の狭窄に関連しています。

    鼻尖部IHは鼻尖の軟骨を破壊することが非常に多く、再建手術の課題となっています。

    潰瘍はIHの最も一般的な合併症で、生後4ヶ月、初期の増殖期に起こる傾向があります。 潰瘍形成は、病変が少なくとも真皮に及ぶことを意味し、したがって、常に瘢痕を残す。 潰瘍化のリスクの高い部位は、口唇、頚部、おむつ部位および腋窩である。 潰瘍の原因は完全には解明されていないが、多くの場合、浸軟と摩擦の部位が関与している。

    PHACE（S）およびLUMBAR症候群は、関連する症状に関連した潜在的な後遺症があります。

    プロプラノロールのリスクはその潜在的副作用に関連しており、非常に若い乳児にとって最も心配なのは低血糖のようですが、薬の使用経験が増え、保護者や介護者に適切な予測指導をしていれば低血糖のリスクは驚くほど少なくなっています。 定期的な授乳の重要性について、保護者に十分なカウンセリングを行うことが非常に重要である。 何らかの理由で経口摂取量が一定期間減少した場合、この合併症を回避するためにプロプラノロールの投与量を調整する必要があります。 無症候性低血圧と徐脈がかなりよくみられる；この意義は不明だが、おそらく最小限のものであろう。 気管支痙攣の素因となりうる肺の基礎疾患の病歴を入手することが重要である。 コンセンサスステートメントのガイドラインによると、個人または家族に不整脈、先天性心疾患、母親の結合組織病の病歴がある乳児には、基礎的な心ブロックを除外するためにベースライン心電図が推奨されている。 プロプラノロールの利点は上記のとおりである。

    経口コルチコステロイドのリスクはよく知られており、家族とじっくり検討する必要がある。 しかし、IHの治療を受けた幼児の大多数は、高用量のコルチコステロイドに非常によく耐えたことを強調することが重要である。

    この病気の原因と頻度は？

    IHは乳児全体の4～5％、コーカサス系の非ヒスパニック系乳児では最大10％に起こります。

    ほとんどのIHは散発的に起こるが、稀に常染色体優性遺伝の報告がある。

    原因は不明であるが、増殖期と退行期で異なる分子マーカーがあることが知られている。 増殖期には、血管内皮増殖因子（VEGF）、インスリン様増殖因子2（IGF-2）、塩基性線維芽細胞増殖因子、IV型コラゲナーゼが増加する。

    これらの病原体／遺伝子／曝露はどのようにして病気を引き起こすのか？

    IHに関連する母体の危険因子／曝露には、母体年齢の高さ、子癇前症、前置胎盤が含まれる。 多胎妊娠の乳児は、IHのリスクが高いです。 1000人以上のIHの乳児を対象としたこれまでで最大の研究では、妊娠中または妊娠前の母親の病気との関連は認められませんでした。 タバコ、アルコール、違法薬物、処方薬などは、IHの症例でより一般的であるとは思われません。

    しかし、ある中国の研究では、母親の教育レベルが低いこと、肉体労働への参加、妊娠時期の薬の使用がIHの患者さんによく見られると報告しています。

    病気や病気の治療によって、どんな合併症を予想しますか？

    上記参照

    エビデンス（証拠）は何ですか？

    Drolet、BA、Frommelt、PC、Chamlin、SL、Haggstrom、A、Bauman、NM、Chiu、YE、Chun、RH、Garzon、MC、Holland、KE、Liberman、L、MacLellan-Tobert、S、Mancini、AJ、Metry, D, Puttgen, KB, Seefeldt, M, Sidbury, R, Ward, KM, Blei, F, Baselga, E, Cassidy, L, Darrow, DH, Joachim, S, Kwon, EK, Martin, K, Perkins, J, Siegel, DH, Boucek, RJ, Frieden, IJ.を参照されたい。 「乳児血管腫に対するプロプラノロールの投与開始と使用：コンセンサス会議の報告」。 小児科学会。 2013年 pp.128-40. (IHに対するプロプラノロールの使用に関するコンセンサスガイドライン）。 治療前のワークアップや推奨されるモニタリングや投与量に関する有用な情報だが、レベル1のエビデンスというよりは、主に専門家の意見に基づいていることに注意が必要だ）

    Chang, LC, Haggstrom, AN, Drolet, BA, Baselga, E, Chamlin, SL, Garzon, MC. “血管腫調査グループ。 乳児血管腫の成長特性：管理への示唆」。 小児科。 2008年。 360-7. (IHの初期成長について詳述したこれまでで最大の研究。 治療介入のための予見的指導と計画策定の両方に重要）

    Haggstrom, AN, Drolet, BA, Baselga, E, Chamlin, SL, Garzon, MC, Horii, KA. 「血管腫研究グループ」。 J Pediatr.vol.150。 2007年 pp.291-4. (IH発症の危険因子に関する重要な情報を詳述した、これまでで最大の研究)

    Haggstrom, AN, Drolet, BA, Baselga, E, Chamlin, SL, Garzon, MC, Horii, KA.邦訳は「血管腫の研究グループ」。 「乳児血管腫の前向き研究：合併症と治療を予測する臨床的特徴」. 小児科学会。 882-7頁。 (顔面上の位置、大きなサイズ、分節形態がIHの合併症や治療の必要性を高める要因であることを明らかにした1000人以上の乳児の研究)

    Metry, D, Heyer, G, Hess, C, Garzon, M, Haggstrom, A, Frommelt, P. “PHACE Syndrome Research Conference.”（「PHACE症候群研究会議」）。 PHACE症候群の診断基準に関するコンセンサス・ステートメント」。 小児科。 2009年 pp.1447-56. (より厳格なPHACE症候群の診断基準を策定した論文）

    Haggstrom, AN, Lammer, EJ, Schneider, RA, Marcucio, R, Frieden, IJ. 「乳児血管腫のパターン：血管腫の病因と胚性顔面発達への新しい手がかり”。 小児科学会。 698-703頁。 (この論文は、リスク層別化と管理の両方において重要な概念であることが証明されている、セグメントIHの概念を概説しています)

    Léauté-Labrèze, C, Dumas de la Roque, E, Hubiche, T, Boralevi, F, Thambo, JB, Taïeb, A. 「Propranolol for severe hemangiomas of infancy」.「幼児期の重症血管腫に対するプロプラノールの使用」.PEDIATICS. N Engl J Medの358巻。 2649-51頁。 (これは、IHの治療オプションとしてのプロプラノロールのセレンディピティ発見を論じた最初の論文である)

    Hogeling, M, Adams, S, Wargon, O. “A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas”（乳児血管腫に対するプロプラノロールの無作為比較試験）。 小児科医。 2011年。 (これは、40人の乳児のグループにおけるプロプラノロールの使用を詳述した、無作為化プラセボ対照臨床試験の最初の発表である。)

    Greene, AK, Couto, RA. 「乳児血管腫に対する経口プレドニゾロン：標準化された治療プロトコルを用いた有効性と安全性」. Plast Reconstr Surg.誌128巻。 2011年 pp.743-52. (このレトロスペクティブな研究は、IH治療における経口コルチコステロイドの安全性と有効性について詳述しています。 7060>

    病因、診断、治療に関する継続的な論争

    治療におけるプロプラノロールとプレドニゾロンの使用については、一部の小さな学会で論争が残っている。 比較試験がないため、治療法の決定は困難である。 現在、第一選択薬としては、忍容性と安全性の観点からプロプラノロールが圧倒的に支持されている。 IHの原因に関する理解を深めるとともに、β遮断薬治療の長期的影響に関する理解を深める必要がある。プロプラノロールによる治療は、過去の経口コルチコステロイドによる治療よりもはるかに自由度が高い。

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