Abstract
重度の褥瘡や深部組織損傷は、高い死亡率、長い入院期間、費用のかかる治療と関連しています。 褥瘡や深部組織の損傷を防ぐために一般的に採用されている対策（例えば、車椅子使用者の体圧分散や患者の寝返りスケジュール）では、時間が重要な要素となる。
意外にも、褥瘡発症のタイムフレーム、特に深部組織損傷の発症に関する情報は乏しい。 褥瘡と深部組織の損傷の発症のタイムフレームを作成するために、以下の研究タイプから利用可能な証拠を入手し、検討した。 1) 既知の期間の手術を受け、その後皮下組織損傷または深部組織損傷を伴う重篤な褥瘡を発症した患者を含む研究、2) 麻酔下の動物の軟組織に負荷をかけ、安楽死後に組織の生存性をリアルタイムまたは組織学的にモニターした動物研究、3) 細胞培養および組織工学的構築物によるin vitroモデル。 3つのモデルから得られた知見によると、骨突出部の下の皮下組織における褥瘡は、持続的な荷重の後、最初の1時間と4～6時間の間に発生する可能性が非常に高いことが示されている。 しかし、座位でこれらの時間枠を検証する研究はありません。 この範囲をさらに狭め、時間的要因と組織損傷の程度を関連付けるには、動物および細胞培養モデルを用いたさらなる基礎研究が必要である。
褥瘡の発生を最小限に抑えるための対策（例えば、車椅子使用者に対する圧力の再分配や患者の回転スケジュール）において時間は重要な要因だが、文献上の情報は確定的とはいいがたい。 欧州褥瘡諮問委員会（EPUAP）の現在の予防ガイドライン（www.epuap.org）によると、「可能な人は15分ごとに体重を再分配するように教えられるべきである」とあるが、この勧告は専門家の意見に基づいており、臨床観察はほとんど行われていないという注釈が付されている。 これは、ポジショニングに関連する安全／安全でない時間に関するデータが全体的に少ないことの一例に過ぎない。 PUの発症のタイムフレームを作成するために、皮下組織損傷、特にDTIの発症までの時間に関する利用可能な公表データについて文献調査を行ったが、これは圧力関連の損傷が脂肪や
皮膚よりも筋肉組織で早く発生すると報告されているためである1、2。 実際、米国のNational Pressure Ulcer Advisory Panel（NPUAP）は、2007年にこれらの変化を採用し、「DTIの疑い」という新しいPUカテゴリーを追加しています。 さらに、PUは深部組織の損傷として始まる可能性が非常に高いということが、臨床および基礎研究の分野で次第に受け入れられてきており、したがって、PUの定義もこの理解を反映するように改善されるべきであろう。 1) 既知の期間の手術を受け、その後皮下組織損傷またはDTIを伴う重篤なPUを発症した患者を含む研究、2) 麻酔をかけた動物の軟組織に負荷をかけ、組織の生存率をリアルタイムまたは安楽死後の組織学でモニターした動物研究、3) 細胞培養および組織工学的構築物のin vitroモデルでは、所定の負荷を培養物に制御期間かけ、その間細胞の生存率をモニターした4. このレビューは、PU発症の時間枠に関連したガイドラインやプロトコルを開発するために使用できる、上記の3種類の研究からのデータを要約したものである。 この情報は、PUの臨床的予防やPUの病因に関する基礎研究（例：動物実験や組織工学的モデルの設計）の基礎となるものである。 この情報は、MEDLINEに含まれる文献データベースで、1966年から2008年までにヘブライ語と英語で発表された論文、および書籍から検索して得たものである。
Evidence from Clinical Studies
おそらくPU発症に対する時間の影響について最も引用された論文であるReswickとRogers5によるレトロスペクティブスタディは、（およそ）拡張期血圧を超える外圧はおよそ6時間以内にPUを引き起こし、より高い外圧（およそ収縮期圧の4倍）は1時間未満にPUを引き起こすと示唆している。 彼らの研究で使用されたデータは、Rancho Los Amigos病院（カリフォルニア州Downey）で検討された980以上の医療ケースから収集されたものである。 生体力学的研究により、人が横になっているときの外圧は、骨隆起部の拡張期血圧に近づくことが分かっており6、また、全身麻酔薬は血圧を低下させ（低血圧）、負荷組織の灌流を損なうことがあるので、長期の手術を受ける患者はPU発症のリスクが高いと考えられています7,8。 したがって、ヒトに褥瘡が発生する時間枠に関する最良の証拠は、既存の潰瘍を除外するために患者を評価し、既知の期間の手術を受け、新しいPUを検出するために術後に検査した事例研究または臨床試験から得られる。 1970年代初頭、Hicks10は、手術患者におけるPU発生率の定量的データを最初に提供した一人であった。 2時間以上の手術を受けた患者100人のうち、13人がPUを発症した。 この研究は、術後、手術台と接触する身体部位のPUを評価すべきであり、6時間以上の手術はPU発症の特別なリスクがあると結論づけた。 しかし、手術患者（N = 505）のその後の研究11では、PUは実質的にもっと短い時間枠で発生する可能性があることが示唆されている。具体的には、標準的な手術用マットレス（すなわち、PUリスクを減らすために特別なフォームやゲル設計または粘弾性オーバーレイのないマットレス）で2時間半の手術を受けた患者の皮膚変化は内部組織損傷を示すかもしれないのだ。 PUを発症した9人のうち6人は少なくとも1つの併存疾患を持ち、加温装置で管理され、8人は3種類以上の麻酔薬を投与されていた。 また、PUを発症した患者のうち8人は、標準的な手術室のマットレス（2インチフォームパッド）に寝かせて手術を受け、4人は仰臥位（顔を上げた状態）で手術を受けていた。 PUを発症した患者の手術室時間の中央値は269分（4.48時間）であった（範囲：180分〜387分）。 Aronovitch氏の研究は、手術を受ける患者において、PUは3時間以降に発生する可能性があることを示唆している。 また、Aronovitchは、仰臥位で行われた心臓および整形外科手術がPUと関連していることを指摘し、手術室での患者の位置がPU発生率に及ぼす影響を調べる研究を正当化している。
オランダで行われた>4時間手術の前向き追跡研究13では、2cmのゲルマットレスを使った手術後に、患者208人中44人（～21％）がPUを発症している。 PUは、仰臥位で手術を受けた患者では主に仙骨とかかとに、伏臥位で手術を受けた患者では主に胸骨と顎に観察された。 また、発泡スチロールの表面で10時間以上手術を受けた患者を対象とした米国の記述的研究14では、33人中15人（～45％）がPUを発症していた。 これらの研究データを総合すると、長時間ベッドに寝たきりの患者におけるPU発症のタイムフレームを提供するだけでなく、これらの潰瘍の発生率は、患者が横になっている時間が長いほど顕著に増加することが示されている15、16。PU発症の報告時間の変動から、個人によって、持続的組織負荷によく耐えられる人がいることは明らかである。 おそらく、これは解剖学的な違い、組織の力学的特性の違い、灌流の質、一般的な健康状態、維持される姿勢、そしておそらくこれらの要因と使用する特定の支持面の生体力学的性能の相互作用に関連していると思われる。 この点で、入院中に手術以外の理由（例えば、脳卒中や敗血症）でベッドや車椅子に拘束された患者のコホートにおける、姿勢維持時間とPU発生率に関する統計について言及することは興味深い。 Vanderweeら18 は、体圧分散マットレス（厚さ7cmの粘弾性フォームのオーバーレイ付き）上で患者の体位を仰臥位で4時間、側臥位で2時間と交互に変えることにより、4時間ごとに体位を変える場合と比較してPUの発生率が減少するかどうかを調査している。 その具体的な寝返り方法は、セミファウラー30°、右側側位30°、セミファウラー30°、左側側位30°の順であった。 試験群の患者はセミファウラー30°で4時間、側臥位30°で2時間、対照群の患者は同じ4時間間隔で体位変換された。 実験グループの122人の患者のうち、20人（16.4%）がPU（グレード2+、主に仙骨の下、足首とかかとには少ない）を発症し、この割合は、4時間ごとに体位を変えた対照グループの113人の患者のうち24人（21.2%）と統計的に区別がつかないものであった。 したがって、手術患者や非手術患者から得られた上記の他のデータと一致して、相当数の動けない患者がベッドに縛り付けられてから4時間以内に褥瘡を発症している。 過去40年の間に、これらのデータの蓄積と同時に、支持面の技術が改善された。 現在、PU発症のリスクがあると考えられる患者には、体圧をより分散させるために、通常のスプリングフォームのプラスチックコーティングマットレスではなく、高密度フォームマットレスが通常処方されている19。 体圧分散マットレスが利用可能になる前に得られた古いデータは、PU発症までの時間が短いことを示している可能性があるが、現在この仮説を支持または否定するヒトまたは動物の実験データはない。 彼らは、ReswickとRogers5の考え方を採用し、文献にある圧縮筋組織の病理組織学的研究（Husain21とKosiak22の貢献を含む）に基づいて、ラットの骨格筋組織の圧力時間損傷許容度を算出した。 文献から収集したデータは、主に 1 時間より短時間の負荷がかかった筋組織に対して行われた類似の補完的な研究によって補完された。 簡単に説明すると、ラットを麻酔し、鉤状筋の上の皮膚を切除し、バネ由来の事前校正された剛体コンプレッサーを用いて、筋に一定の圧力をかけたものである。 圧力が与えられた後、動物を犠牲にし、圧縮された筋肉からサンプルを採取し、病理組織学的検査を行った。 組織染色（リンタングステン酸ヘマトキシリン）を用いて，異なる圧力時間群について，筋細胞の生存率と筋のクロスストライションの完全性を決定した． ある圧力時間の組み合わせで、光学顕微鏡によるPTAH染色標本で細胞死またはクロスストライションの喪失が確認された場合、その圧力時間の組み合わせは傷害と分類された。 研究者らは、筋組織の損傷を引き起こす臨界圧力時間の組み合わせは、持続的負荷にさらされてから1時間目から3時間目にかけて、ReswickとRogers5が報告した逆圧力時間関係にほぼ対応する減少シグモイド関数形状をなすことを見出した。 しかし、極端な時間（<1時間または>3時間）では、圧力-時間曲線はReswickとRogersが示唆したものとは異なっていた。それは、負荷への短時間（<1時間）および長時間（3～6時間）暴露では、組織の壊死を引き起こす臨界負荷はほぼ時間に依存しない、つまりほぼ一定であることを示すものであった。 Stekelenburgら23,24が実施した速度試験では、DTIを引き起こすには2時間の持続的負荷で十分であることが判明した。 具体的には、麻酔をかけたラットの後肢に2時間連続荷重をかけ、生体内の前脛骨筋の損傷をMRI（磁気共鳴画像法）を用いて調べた。 動物を犠牲にした後、MRI所見を検証するためにサンプルを採取し、病理組織学的検査を行った。 これらの研究から、筋組織を2時間圧迫すると、負荷のかかった筋領域でT2値の上昇が起こり、これらのT2上昇スポットの位置は、病理組織学で示された壊死した筋領域と強い相関があることが示された。 Kwanら25による追加の研究では、連続した2日間に各6時間の負荷セッションで持続的な外部負荷にさらされたラットの皮下組織（転子周辺）の病理組織学的変化が記録されています。 研究者らは、筋繊維の中心部を占める多数の核の増加を特徴とする、筋細胞の進行性変性を発見しました。 さらに、周辺に位置する核の内在化、筋肉細胞の線維化と脂肪組織への置換、核分裂と同様にピクノティック核の存在も報告された。 動物モデルから得られたデータは、PUやDTIの病因を理解する上で非常に有用であるが、注意深く扱う必要がある。 第一に、ヒトとげっ歯類の間には解剖学的および生理学的な著しい相違が存在する可能性がある。 第二に、これらの研究のデータは、健康で比較的若い齧歯類から得られたものである。一方、潰瘍を発症しやすいヒトは、糖尿病や心血管疾患などの複雑な慢性合併症を持つ高齢者が一般的である8、12、18。第三に、動物でPUを作り出すために、機械的圧子を用いて皮膚23-25または筋肉20に局所的な荷重を加えているが、これはおそらく自然に支えられた姿勢で圧縮したヒト組織と比較して組織に高い局所幾何学的歪を生じ、局所血液供給に多くの支障がある非自然と思われる形態である。 しかしながら、動物実験20-25で得られたデータは、PUおよびDTIの発達の時間経過の理解を助けるものであり、これは倫理上の理由からヒトを対象として得ることは不可能である。 26,27 特にBruelsら26 は、骨格筋の組織工学的構築物のin vitroモデルシステムを開発した。 このコンストラクトは、ランダムに配向した筋管の多層で構成されていた。 これらの人工筋肉組織コンストラクトを圧縮すると、臨床的に適切な組織変形（〜50％）で、変形したコンストラクトのほとんどの細胞死が負荷後1〜4時間の間に起こり、変形が大きいと損傷が早期に開始されることが明らかになった。 Gawlittaら27 は、より複雑な組織工学的モデルシステムを開発した。このシステムでは、マウス筋細胞から作製した筋培養物をコラーゲンゲルに懸濁し、長手方向に配列した筋管を形成させて、よりネイティブ骨格筋の繊維状構造に近い構造を作りだした。 これらの人工筋肉に40%までの圧縮変形を加え、アポトーシスとネクローシスの細胞死を示す蛍光マーカーをモニターする共焦点レーザースキャン顕微鏡を用いて、細胞の生存率を記録した。 その結果、5～6時間後には、圧縮変形によって生体人工筋に大きな損傷が生じることがわかった（アポトーシス経路とネクローシス経路の両方で20%以上の細胞死と定義される）。 最近、Gefen ら28 は、Gawlitta の組織工学的モデルシステム27 を用いて、生体人工筋の壊死性細胞死に対する時間依存的な臨界圧縮変形を決定した。 彼らは、半球状の圧子を用いて、生体人工筋肉試料に不均一な同心円状の変形分布を誘発し、筋細胞の損傷の広がりを蛍光顕微鏡で経時的に測定した。 興味深いことに、この組織工学的筋モデルシステムでも、Linder-Ganzらの動物実験で報告されたものと同様の時間パラメータで、組織の負荷耐性を記述するシグモイド関数が生成されました20。 特に、持続荷重に対する筋の耐性が失われる時間枠（荷重後1～3時間）は、両研究で同じように現れた。これは、1～3時間の間に荷重に対する構造抵抗が失われることが、筋組織に固有の特性であることを示しているのかもしれない。 第一に、細胞培養と組織工学的コンストラクトは、現在のところ、本来の組織の真の顕微鏡的組織と構造を有していない。 また、他の組織との相互作用もない。 例えば、Gawlitta27 のバイオアーティフィシャルマッスルには、ネイティブの筋肉で内膜や外膜を形成する結合組織が含まれていない。 第二に、血管系は関与しておらず、培養液の操作によって虚血のいくつかの要因をシミュレートすることができるが、これは血管の恒常性の中断という現実を単純化したものである27,28。 しかし、培養物間の生物学的変動は比較的小さいため、これらは病因となるPU研究の優れたモデルであり、動物実験を行う際の倫理的問題を排除できる。
Hypothes on the Effects of Individual Anatomy on Time for Injury
事例研究集において、肥満患者は非肥満よりも重症PUおよびDTIに高いリスクを持っていると観察された29。 施設に入所している75人の高齢者のグループでは、肥満度の低い人が座面-面圧のピークが最も高かったことが示されているように、肥満の人は面圧のピークが低い傾向にあることを考えると、これは明らかに驚くべきことである30。 しかし、界面圧力が内部組織負荷の信頼性の低い指標であることが示されている事実を考慮すると31、この明白なパラドックスは解決されます。PUとDTIに対する肥満患者の脆弱性が増すのは、骨隆起に対する体重負荷が増加し、その結果、深い軟組織に高い機械的ストレス集中（組織の単位面積当たり高い力）が発生することに起因します。 例えば、イスラエルで行われた 2 人の健常者を対象とした研究32 では、27 歳の男性（体重 90kg）と 26 歳の女性（体重 55kg）の体重に 5kg を加えると、筋肉と脂肪組織のピーク変形が約 1.5 倍、ピーク機械的応力が 2.5 倍増加することが示された。 残念ながら、脊髄損傷（SCI）患者のような永久的な車椅子使用者は、太りすぎや肥満である可能性が高い。33
慢性的に座っていると徐々に起こる別の変化は、筋肉量の損失（萎縮）である。 Linder-Ganzら34 は、MRI測定とコンピュータモデルを利用した 研究において、脊髄損傷者＜4093＞の坐骨結節下の（平均）大臀 筋の厚さが、健常者のこれらの筋肉の厚さの1/3未満 であることを明らかにした。 実際、工学的力学に基づく理論的研究により、最近、 体重の増加または筋肉の厚さの減少に伴い、座骨結節下の 筋肉組織の機械的ストレスが増加することが示され た35。 したがって、Linder-Ganzらの荷重-時間傷害
閾値20に基づいて、筋組織の損傷とDTIを伴う重度のPUは、深部組織の負荷がより強い患者、すなわち肥満、かなりの筋肉量の減少、またはその両方の患者において、早く発症すると考えられる（図1参照）
PUとDTIの発症リスクがある患者の内部組織構成の問題は、個人の感受性について理解を深めるために、さらなる研究が必要である。 Linder-Ganzらの研究34 では、座った人の臀部のMRIを撮影し、臀部の筋肉と坐骨結節の下にある脂肪の厚さを測定している。 プロスポーツ選手1名を除いた5名の脊髄損傷者の筋厚と脂肪 厚の比は、0～1.4であった。 対照群では、この比率は1.2～2.4であり（N = 6の時）、SCI患者群では筋肉量が大幅に減少しているこ とが示された。 肥満または悪液質患者の比較可能なMRIデータはないが、 病態学的観点から、筋肉量と脂肪量は個体内で相互に強く 関連していることが一般に受け入れられており、PUに感 染しやすい個体において肥満自体が（すなわち、SCIな しに）筋肉量にどう影響するかの問題については、さらなる 研究が必要である。
この論文は、内部組織組成（つまり筋肉と脂肪の分布）を考慮せずに体重を考慮する場合でも、肥満の骨突起への高い機械的負荷は、理論的にはPU発症とDTIのリスクを高めるという点を提示している。 肥満が内部組織組成に及ぼす潜在的影響、例えば、座りっぱなしの生活による筋肉組織の脂肪への置き換えは、さらなる骨負荷リスクとなる。 特に、PUの発症と発達の時間枠に関連する方法論的研究はほとんど行われていない。20-27 3つの利用可能なモデルシステム-外科患者、動物モデル、および体外細胞培養モデルからのデータを合わせて考慮すると、骨隆起下の皮下組織におけるPUは、持続荷重後およそ最初の1時間と4～6時間の間に起こる可能性が非常に高いと示唆されている。 この時間枠を決定するために使用された、ここで検討されたすべての関連する臨床データは、横になっている患者の研究で得られたものであることに注意することが重要である。 座っている時の骨隆起の下での筋肉と脂肪組織の負荷は、患者が横になっている時よりもかなり大きい。34 このことは、概略モデルのデータと一致し、理論的には、特定の動けない患者にとって、座位姿勢を維持している時のPUとDTIの発症は横になっている時よりも早く起こる可能性があることを示すものである。 残念ながら、座位姿勢の患者におけるPUまたはDTIの発症の時間枠に関する公表された研究はない。したがって、現在の知識ベースを拡大するために、この分野の研究が必要である。 この点では、PUやDTIを発症した車椅子ユーザーに関する前向き研究や症例研究など、あらゆる形態の臨床研究が有用であり、障害が発生した持続姿勢の時間、患者の関連解剖学、併存疾患、使用したシーティングクッションの種類を記録する必要がある。 さらに、PU発症の時間枠の推定をさらに狭め、その時間要因を組織損傷の程度、解剖学的構造（例：薄い筋肉と厚い筋肉）、患部組織の力学的特性（例：痙性筋と弛緩筋）、慢性疾患（例：糖尿病、心血管疾患）に相関させるためには、動物及び細胞培養モデルを用いた基礎研究が必要である
。