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I. 貧血。

心不全（HF）患者における貧血の存在は、認知障害、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスの上昇、運動能力の低下、QOLの低下、入院回数の増加、死亡率の上昇と関連している。

貧血の流行と予後の役割はよく定義されているが、その病態生理については引き続き調査中である。 貧血が予後不良のマーカーなのか、メディエーターなのか、その解明が急がれている

II. 診断の確認

貧血は世界保健機関（WHO）によって、男性で<13.0g/dl、閉経前の女性で<12.0g/dlのヘモグロビン濃度と定義されています。 しかし、この定義にはいくつかの限界があり、貧血を定義するゴールドスタンダードとして機能することを意図したものではない。

その他の定義としては、National Kidney Foundationの基準であるヘモグロビン <12.0 g/dl in men and <11.0 g/dl in premenopausal women、第3回米国国民健康・栄養調査からの大規模サンプルに基づいて新たに導き出した定義、およびヘモグロビン <13.7 と <12.1 とする Scripps-Kaiser databaseがある。9 g/dl、白人男性と黒人男性ではそれぞれ<12.2 g/dlと<11.5 g/dl、白人女性と黒人女性ではそれぞれ

貧血の定義については、以下のことに注意することが重要である。

• 男性に比べて女性の値が低いことは、様々な定義で驚くほど一致している。

• アフリカ系アメリカ人の値が低いことは広く認識されていない。

• 体積状態は貧血の診断に影響を与える可能性がある。 ヘモグロビン値やヘマトクリット値は血漿量の増加により減少し、利尿により逆に増加する。

• 貧血に関するHF固有の基準は作成されていない。 (悪性腫瘍のある男性<14.5g/dl、女性

12g/dlのWHO/国立がん研究所改訂基準と同様)

A. 歴史 その1：パターン認識：

貧血は女性、高齢者、アフリカ系アメリカ人、糖尿病、慢性腎臓病、肥満度の低い患者でより一般的である。 また、NYHA分類が高く、左室駆出率が高いHF患者にも多く見られます（表1）

表1.n

貧血の症状は呼吸困難、疲労、脱力、認知障害、運動能力低下などHFの症状に酷似し、HF患者の貧血が重なることによりこれらの症状を増悪させる可能性があります（表2）。

表2.n

そのため、貧血の発症はHFの存在を早期に認識することにつながるかもしれない。

虚血性HF患者において貧血が高度だと虚血の沈着や増強が起きることがある＜9733>B.心不全における貧血

心不全は、心不全を引き起こす可能性がある。 歴史その2：有病率：

HFにおける貧血の有病率は、使用する定義や患者集団（入院患者対外来患者、左室収縮機能維持対障害、若年対高齢、男性対女性）によって異なる（9％～70％）。 地域の心不全患者における全体の有病率は50％に近い。

オルムステッド郡における2つの期間（1979-2002、40％）および（2003-2006、53％）の研究で明らかなように、HFにおける貧血の有病率は増加しているようである。 貧血の有病率が増加している理由は、拡張期HFの有病率が増加しているためとされている

C. 病歴その3：貧血を模倣する競合診断

いくつかの症状はHFと貧血に共通しており、したがってHF患者における貧血の有無を臨床検査で確定することは必須である

貧血が重症化すると高出力HFを引き起こすことがあるので注意が必要

D． 身体検査所見

重症の貧血では頻脈や脈拍の乱れが見られ、皮膚や粘膜の蒼白、肺中収縮期雑音がよく見られます

E.

• 全血球計算（CBC）はルーチンに行われ、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球分布幅などの赤血球指標、網状赤血球数などが含まれます。

• あらゆる貧血の検査における標準的な手順は、末梢血塗抹標本の検査です。

診断を確定するためにどのような臨床検査（ある場合）をオーダーすべきですか？

HFにおける貧血の複数の原因が存在する可能性は、鉄プロファイルの評価、ビタミンB12葉酸の測定、甲状腺機能検査の評価を指示する。 鉄プロファイルには、トランスフェリン飽和度、トランスフェリン（総鉄結合能）、血清鉄、フェリチンが含まれる。 低血清鉄（<60mg/dl）、高トランスフェリン（>410mg/dl）、トランスフェリン飽和度の低下（<15％）は、鉄欠乏性貧血を定義する。

30～40ng/mlのフェリチン値は、炎症疾患を持たない個人で鉄欠乏症を定義するのによく使われている。

鉄欠乏による貧血と炎症による貧血（慢性疾患性貧血）を区別するために、血清中のトランスフェリン受容体（組織の鉄利用能を反映する）とフェリチンの比が提案されている。 7560>1であれば炎症、>2であれば炎症の有無にかかわらず鉄欠乏症である。

2 血清クレアチニンおよび推定糸球体濾過量

3 血清ビタミンB12および葉酸レベル

4 甲状腺機能検査

機能性貧血とは貯蔵鉄を利用できないことであり、鉄欠乏は、その鉄が利用可能でないことを特徴としている。 フェリチン値100～300mg/dlとトランスフェリン飽和度<20%の組み合わせがこの状態を定義する基準として提案されている。

診断を確定するためにどのような画像検査（ある場合）をオーダーすべきか？

血液希釈の存在を確認するために、51-クロム標識法またはI131-タグ付きアルブミンによる血液量分析が考えられるが、その使用は研究に限定されている

III. 管理：

貧血を適切に管理するためには、貧血の病因を特定する必要がある。 HFにおける貧血の原因としては、血液希釈、炎症（表4）、腎障害、鉄欠乏、薬剤（アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、カルベジロール）、ビタミンB12および葉酸欠乏、甲状腺機能異常が挙げられる（表3）。

表3.n

表4.n

表5.n

炎症性貧血の原因は？n

Table 6.n

HFにおける貧血管理で唯一合意されているのは鉄・ビタミンB12・葉酸などの血液性欠乏を改善することである。

鉄欠乏はHF患者に比較的多く（少なくとも3分の1）、ヘプシジンによる鉄吸収の妨害、食事摂取不足、浮腫性消化管、薬物（アセチルサリチル酸およびワルファリン）による二次的出血が原因である場合がある。 鉄欠乏を確認する必要があり、通常は経口補給で治療する（表7）。 経口補給に反応しない場合、鉄の静脈内投与が行われることもある。

表8.n

HF患者における鉄の静脈投与で症状の改善が報告されているが、治療介入としての役割は、罹患率と死亡率と長期安全性への影響についてさらなる分類を待つ必要があるかもしれない。

利用可能なエビデンスは，リスク/ベネフィット比が現時点では不明であるため，貧血とHFを有する患者の貧血是正におけるエリスロポエチン刺激薬（ESA）の使用を支持しない

A. 即時管理.

輸血の適応は重度の貧血がある場合のみである。 HFに特異的なカットオフ値は提案されておらず、ヘモグロビンが<7 gm/dlのときに輸血を開始する一般的な推奨が適用される。 全血ではなく赤血球製剤を選択し、体積過多を最小限に抑える必要があり、大多数のHF患者には体積過多を避けるために利尿剤を併用する必要がある

C. 鉄欠乏性貧血を改善するための鉄剤の使用は、4週間後（半減期）と8週間後にヘモグロビンを測定することによってモニターすることができる（表9）。 鉄の貯蔵量を回復させるには、最低6ヶ月の治療が必要である。

表9.n

D.鉄分補給の効果について 長期管理

エリスロポエチンは、低酸素に反応して産生される腎臓由来の多面的サイトカインであり、赤芽球のアポトーシスを抑制することにより赤血球の生存を促進させる。 赤血球生成促進剤の投与によりヘモグロビンを増加させ、それによって酸素供給量を増加させることができる。

しかしながら、非HF患者におけるそれらの使用は、血圧上昇、脳卒中を含む血栓イベントおよび死亡リスクの増加などの望ましくない影響と関連している。 血行力学的には、末梢血管抵抗の増加、心拍出量の減少、左心室駆出率の低下を引き起こす。

心不全の貧血治療における赤血球生成促進剤の使用は、収縮期心不全と貧血を有する患者をダルベポエチンアルファまたはプラセボに無作為化したRED-HF試験の結果によって決定されるであろう。 よくある落とし穴と管理の副作用

経口鉄補給は、便秘や下痢、腹部不快感、または吐き気や嘔吐などの胃腸の副作用を伴うことがある。

静脈注射の副作用は、特定の製剤に関連したものである。 Fair-HF試験では、カルボキシマルトース鉄剤投与群の有害事象はプラセボ群と同様であった

IV. 併存疾患の管理

腎障害や糖尿病などの併存疾患を持つHF患者における貧血の管理について指針となるようなデータはない。

しかし，主に非HF患者における利用可能な経験を見直すことは有用であろう。

貧血を伴う慢性腎臓病

二つの研究で，高いヘマトクリットまたはヘモグロビン目標の達成は高い心血管リスクと関連していると示唆されている。 米国正常ヘマトクリット試験において、ベースラインのヘマトクリットが27%～33%の血液透析患者（n=1,233）を、エポエチンを投与して目標ヘマトクリットを30%または42%にする無作為割付を行った。

この試験は、ヘマトクリットが高いグループで死亡率および心筋梗塞が高い傾向にあったため早期に打ち切られた。 Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency（CHOIR）試験では、慢性腎不全（GFR 27.2 ml/min/1.77 m2）および貧血（ヘモグロビン 10.1 ± 0.9 g/dl）の患者（n = 1,432） に対して、エポエチンアルファ投与により目標血色素量を13にする無作為割付を行いました。9823>

ヘモグロビン目標値が高い群では複合エンドポイント（死亡、心筋梗塞、HFによる入院、脳卒中）の発生率が上昇しました。 CHOIRではHFの既往がある患者は23％のみだった。

3つ目の試験であるCardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta (CREATE) では、同様の患者集団（n＝603）、GFR 24.5 ml/min/1.73 m2、ヘモグロビン11.06で、目標レベル13.0から15に補正したところ、ヘモグロビン値は13.0から15.06に上昇した。正常範囲以下（10.5～11.5g/dl）と比較して、0g/dlは心血管イベント（突然死、心筋梗塞、急性HF、脳卒中、一過性虚血発作（TIA）、狭心症や不整脈による入院、末梢血管疾患の合併）の発生率の増加と関連がなかった。 また、HFの既往がある患者は3分の1以下（32％）でした。

これらの研究に基づいて、米国食品医薬品局（FDA）はESAの開始を検討する際の推奨事項をヘモグロビン<10 g/dlに改訂し、これまで推奨されていた10～12 g/dlという目標範囲を削除しています。

慢性腎臓病、糖尿病、貧血

2型糖尿病、慢性腎臓病、貧血（ヘモグロビン11未満）の患者4,044名を対象としたTrial to Reduce Cardiovascular Events With Aranesp Therapy（TREAT）において、ヘモグロビンを11g/dl以下に設定しESA投与が開始された結果、心血管イベントのリスクは増加したとの記述が追加されています。0 g/dl） を有する 2 型糖尿病患者 4,044 名を、プラセボ投与群とヘモグロビン 13.0 g/dl を目標値とするダルベポエチンアルファ投与群に分 け、ダルベポエチンアルファ投与群では脳卒中のリスクが増加することが確認されました。

TREATのその後の解析で、ダルベポエチンアルファの初期反応が悪く用量の増量が必要な場合は、死亡または心血管イベントのリスク上昇と関連することが示され、ESAへの反応性を評価する必要性と同様に、高いヘモグロビン値を目標とする妥当性と安全性について懸念が示されました。

したがって、主に非HF患者から得られた利用可能なデータは、ESAの使用でより高いレベルのヘモグロビンを目標とすることを支持しない

A. 再入院を防ぐための適切な予防とその他の措置＜6912＞ ＜6169＞有害事象のマーカーまたはメディエーターとしての貧血の役割が明らかになるまでは、確固たる勧告はできない。 ある比較的大規模な無作為化試験では、鉄剤の静脈投与によりNYHA機能分類、自己報告式の患者グローバル評価、健康関連QOLが改善したことが報告されている；しかし、罹患率と長期安全性への影響は評価されていない

B. 具体的な管理・治療の推奨の根拠は何か

現在のHFガイドラインはいずれも推奨を示していない。 2008年欧州心臓病学会ガイドラインでは、貧血の補正はルーチン治療として確立されていないとしている。

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Weiss, G, Goodnough, LT. “Anemia of chronic disease”（慢性疾患の貧血）。 N Engl J Med. 352巻。 2005年 pp.1011-23. (A comprehensive review of anemia of chronic disease ).

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Lindenfeld, J. “Prevalence of anemia and effects on mortality in patients with heart failure”（心不全患者の貧血の有病率と死亡率への影響）。 Am Heart J. Vol.149. 2005年 pp. 391-401。（入院・外来におけるHFの貧血の有病率、死亡率との関連についての広範なレビュー）

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Groenveld, HF, Januzzi, JL, Damman, K.「Anemia and mortality in heart failure patients: a systematic review and meta-analysis 」（心不全患者における貧血と死亡率：系統的レビューとメタ分析。 J Am Coll Cardiol.第52巻。 2008年。818-27頁。 (153,180人の心不全患者を対象とした文献の系統的レビューで、左室駆出率が維持されている患者と低下している患者の両方において、貧血が死亡率と独立して関連していることを示した)

Tang, WHW, Tong, W, Jain, A. “Evaluation and long-term prognosis of new onset, transient, and persistent anemia in ambulatory patients with chronic heart failure”． J Am Coll Cardiol.vol.51。 2008年 569-76頁 (この研究は、HFにおける貧血のダイナミックな性質と、長期予後における新たな貧血の発生だけでなく持続性の関連性を示している)

Handelman, GJ, Levin, NW. “ヒト生物学における鉄と貧血：メカニズムのレビュー”. Heart Fail Rev. vol.4. 2008. pp. 393-404. (貧血における鉄の生物学に関する優れたレビュー)

Auerbach, M, Goodnough, LT, Picard, D, Maniatis, A. “The role of intravenous iron in anemia management and transfusion avoidance”（ 貧血管理および輸血回避における静脈内鉄の役割）. 輸血。 2008年 988-1000頁 (鉄の静脈内投与に関する優れたレビュー）

Desai, A, Lews, E, Solomon, S, McMurry, JJV, Pfeffer, M. “Impact of erythropoiesis-stimulating agents on morbidity in patients with heart failure: an update, post-TREAT meta-analysis”. Eur J Heart Fail.12巻。 2010年 pp.936-42. (心不全患者2,039名を登録した9件のプラセボ対照試験のシステミックレビューとメタアナリシス。 ESAの使用は、死亡率とHF入院に中立的な効果をもたらした)

C. DRGコードと予想在院日数：

いくつかの研究で、貧血とHFで入院した患者の在院日数の増加との関連性が報告されている。 しかし、貧血がマーカーなのかメディエーターなのかは明らかではない。

有用な定義

エリスロポエチン（EPO）。 主に腎臓で作られるペプチドホルモンで、芽球系でのアポトーシスを阻害することにより、赤血球前駆体から成熟赤血球への成熟を促進する。

トランスフェリン：鉄を網内皮系（RES）の貯蔵部位から骨髄に運搬する主要な血漿輸送タンパク質。 骨髄の赤芽球の表面にある受容体で、鉄-トランスフェリン複合体を内在化し、細胞に鉄を供給する。

フェロポーチン（Fp）。 RES細胞の表面にある膜貫通タンパク質で、貯蔵鉄を血漿に送り出す。

ヘプシジン。 血漿中のペプチドで、Fpを内在化させ、RESからの貯蔵鉄の放出を阻害し、食事からの鉄の吸収を制限する

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