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焦燥（落ち着きのなさ、不安、緊張、恐怖と同様に言語および/または運動活動の増加）および攻撃性（生来の衝動から生じる自己主張の言語または身体行動および/または物や人に対する罵倒/脅迫および/または破壊および攻撃行動によって現れるフラストレーションへの対応）は中枢神経系の障害を持つ患者によく見られる症状である。
例えば、認知症の患者様には、認知機能障害に加えて、焦燥感、攻撃性、過敏性、妄想、睡眠障害、不安、恐怖症などの行動・心理症状が見られます。 認知症の精神神経症状は、患者と介護者の両方にとって悪い転帰をもたらします。3 攻撃性、激越性、精神病は、この病気の患者の大部分で、ある時点で発生します。4
激越性と攻撃性（衝動性や自傷行為など）は、外傷性脳損傷、知的障害、発達障害などの他の症状の患者や精神疾患（例：うつ、精神分裂病）の患者にも認められます。
興奮と攻撃性の報告を定性化し定量化することは，臨床医が神経精神疾患の評価，治療，監視を行う上で有用である。 本稿では，治療の個別化の重要性について述べるとともに，様々な薬剤の概要と，特に高齢者におけるその使用に関するデータを提示する。 注意：この記事では、FDAの承認を受けていない向精神薬やその他の薬剤の適応外使用や治験的使用について説明します。
Special Patient Populations
The Older Adult(高齢者)。 心理学的徴候および症状は、身体的徴候および症状と同様に、老年患者においては非特異的である場合がある。 例えば、妄想性精神病は、基礎にあるうつ病の症状である場合がある5。この場合、基礎にあるうつ病を治療すれば、気分障害に続発する激越と攻撃性が抑制される可能性がある。 さらに、認識されていない、あるいは治療が不十分な疼痛、抗コリン作用による二次的なせん妄、内科的疾患（例：甲状腺機能亢進症、心不整脈、低血糖、息切れ/肺水腫）による不安などが、激越として表れることがある。 これらの基礎疾患の適切な治療により、焦燥感が解消される場合があります。
また、老年期の患者における興奮や破壊的行動は、不適切な状況や介護者、介護施設のスタッフ、配偶者などとの個人的な交流に対する妥当な反応である可能性もある5。したがって、医師が患者の症状やその原因となりうるものを特定した後にのみ向精神薬を導入することが重要である5。
外傷性脳損傷の高齢患者では、激越は既存の認知症関連行動障害の増悪を示す場合もあれば、前頭葉抑制や異嗅症躁病に関連する場合もある6
精神遅滞/発達障害。 1930年代には19歳であった精神遅滞者の平均寿命は、現在では66歳となっています。 行動障害は、精神遅滞者が施設に収容されたり、精神科に紹介される最も一般的な理由である。7 行動問題はしばしば状況的であり、行動エピソードを引き起こす要因は通常特定できることを心に留めておくことが重要である。 したがって、環境の変化と行動の修正（表1）は、包括的な治療計画の策定において重要な要素である。
自傷行為は、自閉症または重度の精神遅滞の患者が遭遇する最も一般的で困難な行動問題の1つである。 自傷行為が環境の変化や行動修正に抵抗する場合、最も効果的な介入は、適切な向精神薬を用いた基礎となる精神疾患の治療である。8
焦燥と攻撃性の治療
攻撃性の第一選択療法を選択するかどうかは、基礎疾患により異なる。 攻撃性のある患者については，焦燥感や攻撃性がエスカレートして暴力に発展し，緊急入院に至ることもあるため，薬物療法が第一の治療と考えられている9
。 基礎となる精神疾患の慎重な評価と治療、および薬物療法を調整することが不可欠である。 また，臨床試験において薬効を評価し，定期的に薬物のテーパリングや無薬期間を設けることも提案されている。
急性期の薬理学的介入。 急性の脅威が攻撃性や暴力を含む場合、短時間作用型ベンゾジアゼピン（例、ロラゼパム；t1/2＝10～16時間、活性代謝物なし）および抗精神病薬（例、従来型または第2世代）が有効で、短期の介入に推奨される7,9-11＜6639＞長期的な薬理的アプローチ。 攻撃性の研究においては，より多くの十分な対照試験が必要であるが，攻撃性の病因と薬物療法については，臨床試験，症例報告，レター，総説から多くのデータが報告されている9。 クロザピン，β遮断薬，カルバマゼピン，バルプロ酸，ブスピロン，トラゾドン，セロトニン再取り込み阻害剤などが攻撃性の治療に用いられてきた。9
長期的な対策としての鎮静は個人の機能レベルを改善するものではなく，服薬遵守に悪影響を及ぼす可能性があることに注意することが重要である10。 また、興奮の症状を示す統合失調症患者にはロラゼパムの継続使用が推奨されるが、服用を見合わせると離脱症状が現れ、興奮、過敏性、興奮性の増大につながる可能性がある。10 その他の治療としては、精神疾患を併存しない患者に対して補助的に使用する薬剤がある。
第二世代抗精神病薬。 Brodatyらによる二重盲検プラセボ対照試験では、低用量リスペリドン（平均用量0.95mg/日）投与により、認知症高齢者介護施設において攻撃性、激越、精神病が有意に改善した12。リスペリドン群の94％、プラセボ群の92％が少なくとも一つの副作用を報告しており、リスペリドン服用患者では眠気と尿路感染、プラセボ服用患者では興奮がよりよく報告されることが判明した。 また、錐体外路症状を報告した患者の割合は、リスペリドン群（23%）とプラセボ群（16%）で有意差はありませんでした12
さらに、Onorらによる最近の研究では、60～85歳のアルツハイマー病患者135名を対象に、認知症に伴う心理・行動障害に対するリスペリドンの有効性と忍容性を検討しました1。 その結果、4週間後および12週間後に統計学的に有意な改善が認められました（P <.0001、4週間後より12週間後の方が良好）。 研究者らは、低用量リスペリドンによる介入は認知症患者の忍容性が高く、焦燥感や攻撃性、過敏性、妄想、睡眠障害、不安、恐怖症の軽減と明らかに関連していると述べている1
一方、Sinkらは、薬物療法は認知症の神経精神症状の管理に特に有効ではないことを明らかにした3。 彼らは、精神神経症状が強い患者におけるコリンエステラーゼ阻害剤の使用を検討する追加試験を行うことを提案した3。
さらに、攻撃性と精神病の治療に対する非定型抗精神病薬の臨床試験の系統的レビューを行ったBallardとWaiteは、リスペリドンとオランザピンが攻撃性の軽減に有用であり、リスペリドンが精神病を軽減すると結論付けた。しかし、どちらも脳血管系の有害事象と錐体外路症状には関連があるという。4 したがって、リスペリドンやオランザピンは、その緩やかな有効性にもかかわらず、顕著なリスクや重度の苦痛がない限り、攻撃性や精神病を示す認知症患者の治療に日常的に使用すべきではない4。さらに、検討した試験からのデータは不十分だったが、認知症の人の行動症状の治療に対する非定型神経遮断薬の17件のプラセボ対照試験のメタ分析では、死亡率の著しい上昇が示唆されている4
ゆえにブラックボックス警告を発しているのである。 第2世代（非定型）抗精神病薬を投与された高齢の認知症患者における死亡リスクの増加；これらの薬剤は認知症関連の精神病に対してFDAの承認を受けていない（死亡原因の多くは心血管イベントまたは感染性イベントによるもの）。 重要なのは、従来の抗精神病薬や第二世代抗精神病薬（例：ハロペリドール、チオリダジン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン）では、QT間隔の延長により、致死的不整脈のリスクが高くなることである7
Beta-Blocker: アルツハイマー病におけるCNSノルエピネフリンに対する行動反応の増強は、攻撃性、必要なケアに対する非協力性、過敏性、圧迫性ペースなどの破壊的行動の病態生理に寄与していると考えられる。13 この理論は、β遮断薬が認知症、高度精神遅滞、脳損傷、心的外傷後ストレス障害、統合失調などのさまざまな状態に伴う攻撃的暴発の頻度と強度を減らすのに有効だという証拠によってさらに立証されている。 β遮断薬（例：プロプラノロール、メトプロロール、ピンドロール）は、精神遅滞や精神疾患を持つ一部の患者の攻撃的、衝動的、自傷的、暴力的行動の治療に使用されています14、15 プロプラノロールは、注意欠陥障害や間欠性爆発性障害の患者における怒りの爆発をターゲットとして使用されてきました16。
プロプラノロールの中・高用量（それぞれ80〜160mg/日、200〜600mg/日）は、認知症患者の攻撃的行動を効果的に治療できることを示唆する報告がいくつかありますが、この用量では重大な副作用が発生する可能性があります17。 Shankleらは、これらの副作用を最小限にするために、認知症で破壊的、攻撃的な行動をとる少数の患者を対象に、低用量プロプラノロール単独療法（10〜80mg/日）を行った17。低用量プロプラノロールは治療後2週間で67％の患者の攻撃性を効果的に減少させ、追跡期間（1〜14ヵ月）中も効果を持続させた。 治療に反応した患者は、身体的および言語的な攻撃性/激越性と、歩様/徘徊が有意に減少していた。 研究者らは、低用量のプロプラノロールを認知症患者の攻撃性や激越の治療薬としてさらに研究する必要があると示唆した。
β遮断薬は、心伝導障害、明らかな心不全、徐脈性不整脈、反応性気道疾患、末梢血管疾患、インスリン治療を受けている糖尿病の患者には禁忌であることに注意することが重要である5。 さらに、プロプラノロールは疲労、傾眠、抑うつを引き起こすことがある。5 心拍出量が減少した場合、β遮断薬の使用は腎血流と糸球体濾過量の低下を引き起こすことがある。5 冠動脈疾患のある患者では、これらの薬剤はゆっくりと中止する必要がある。 経験的に、持続的な攻撃的行動を伴う統合失調症患者に対しては、ジバルプロエックスナトリウム、リチウム、カルバマゼピンの補助的な試用を考慮してもよい。10 興奮、興奮、攻撃性、暴力を示す統合失調症患者に対しては、専門家の合意指針により、抗精神病治療の補助として気分安定薬を使用することが推奨されている19。 10 治療開始後6ヶ月間は、肝機能や全血球数などをモニターする必要がありますが、血清濃度と行動反応には相関がありません11。
抗うつ薬。 10,21,22 さらに、脳脊髄液中の5-ヒドロキシインドール酢酸の低レベルや神経内分泌課題への反応の鈍化から、セロトニン作動性システムの障害が関与している23-27 これらの推論は、人格障害や物質使用障害を持つ攻撃的な患者を評価する研究から導き出されている10。ドネペジルによる治療を受けているアルツハイマ-病患者の外来患者において、セルトラリン増強剤（50～200mg）の効果を評価したある研究では、プラセボ増強剤に対するセルトラリンの効果はわずかだが統計的に有意であり、認知症の行動・心理症状が中程度から重度の患者のサブグループにおいては臨床的にも統計的にも有意であることが示された28。躁病の既往がある患者（例：双極性障害）では、SSRIは軽躁/躁病を活性化したり、急速な循環を引き起こす可能性があるため、慎重に使用すべきであることに注意することが重要です10,11
非薬理学的介入。 10 実際、電気けいれん療法は重度の精神障害（例：大うつ病、妄想性うつ病、悪性緊張病、双極性障害、躁うつ病、統合失調症、神経遮断性悪性症候群）に対する有効な治療法で、他の治療に難渋すると考えられる患者にも有効であることがわかっている30。 30 小児、青年、および高齢者における治療の成功は、年齢がECTの障害にならないことを示している。
この記事の範囲外ではあるが、攻撃的で暴力的な患者における身体拘束の使用、禁忌、および利点に関する情報、ならびに医療機関認定合同委員会のガイドラインに関する情報は、Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 18th editionで見つけることができる。
結論
認知症患者の動揺や攻撃性などの精神神経症状に対しては、まず環境と行動への介入を試みるべきであるが、現在のエビデンスに基づく推奨事項により、様々な薬物療法を行うことができるようにすべきである。 併存する精神疾患の治療が推奨され、全体的な臨床シナリオに基づいて、個々に合わせた治療が提案される。 持続的な症状に対する長期的な治療を考慮する場合、定期的な再評価と治療計画の見直しが推奨される。
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