はじめに
高血圧は、長寿化と要因の普及により現在の世界の疾病負荷の約 5% を占めます。 肥満、運動不足、不健康な食事などです。1 加齢や肥満に関連する代謝異常、例えば高血糖や高コレステロール血症は、がんのリスク上昇と関連しており2,3、高血圧とがんリスクとの関連も示唆する証拠がいくつもある4。-9,10
合計47119人の参加者を対象とした10の縦断的研究に基づくメタ分析では、高血圧はがん死亡率の23％上昇と関連しており、17498人を含む別の研究では、血圧は白血病と膵臓がんによる死亡率とは逆相関だったが、肝臓がんおよび直腸がんによる死亡率とは正の相関があった11。 高血圧とがんの発症との関連は，がんの部位によっても異なることが分かっている10
これらの研究は，研究規模が小さいこと，及び／又は喫煙習慣や肥満などの潜在的交絡因子に関する情報がないことが障害となっていた。 さらに、単発の血圧評価には、測定誤差や血圧値の個人差に起因するかなりのランダム誤差がある。12,13 このような曝露評価の不正確さは、転帰との関連を希釈する、すなわち回帰希釈バイアスである12,14,15 リスク推定は、複数の検査からのデータを用いて曝露分類におけるこのランダム誤差を補正できる16。 我々の知る限り，これまで血圧とがん全体に関する研究でこのような補正を行ったものはない。
我々はこれらの限界を克服するため，ヨーロッパの7つの前向きコホートによる大規模研究で，血圧とがんの発生率と死亡率の関連を研究し，血圧値のランダム誤差を補正することを目指した。 このプロジェクトについては以前に詳述した17。簡単に言えば、メタボリックシンドロームとがんプロジェクトの目的は、代謝因子とがんリスクとの関係を調査することである。 メタボリックシンドロームと癌プロジェクトコホートの参加者は、1972年から2005年の間に健康診断に参加し、本研究では、体重、身長、血圧、喫煙状況に関する情報を使用した。 すべてのコホートにおいて、体重は屋内の軽装で、身長は靴を履かずに測定された。 BPの評価にはさまざまな方法が用いられた。 血圧測定前の安静時間は2〜10分、体位は座位または仰臥位、機器は水銀血圧計または自動血圧計であった17。喫煙状況は、オーストリアのコホートを除き、すべてのコホートで質問票から得られ、診察医が情報を入力した。 本研究では、メタボリックシンドロームと異なるがんのリスクに関する我々の以前の研究17と同じデータセットを使用した。ただし、BPに関するデータが欠損している901人は本研究に含まれなかった。 ベースラインの健康診断時にがんの診断歴がなく、体格指数（BMI）が15～60kg/m2、収縮期血圧が75mmHg以上、拡張期血圧が40mmHg以上の577799人全員を対象とした。 研究プロジェクトはノルウェー、オーストリア、スウェーデンの研究倫理委員会によって承認された。
がんの診断、死因、移住（スウェーデン、ノルウェーは移住のみ）に関する情報を得るために、各コホートはそれぞれの国のがん登録、死因登録、人口登録にリンクされていた。 がん罹患/死亡のフォローアップは、ノルウェーのコホートでは2005/2004年、オーストリアのコホートでは2003/2003年、スウェーデンのコホートでは2006/2004年に終了した。
罹患および死亡したがんは国際疾病分類第7版に従って分類し、死因については欧州統計局の欧州ショートリストに準じてがん部位にグループ化された18。 特定の部位における癌の発生と死亡のハザード比（HR）は、男女別に示したが、各群の症例数が50以下であれば男女を合わせた。
統計解析
ベースライン検査の1年後に追跡調査を開始し、血圧レベル別の癌の割合、HR、絶対危険度を算出した。 参加者はイベント、すなわち癌の診断または癌による死亡の日、あるいは何らかの原因による死亡、移住、追跡終了のうち、最初に起こった日まで追跡された。 率は、欧州標準人口を基準として、5年区分で直接年齢標準化した19。Cox比例ハザード回帰を用いて、BP値別のがんのHRを算出した。 到達年齢を時間変数とし、すべての推定値をサブコホート、性別、出生年の6区分で層別化し、測定時年齢（連続）、BMI（区分。 <22.5, 22.5-24.9, 25.0-27.4, 27.5-29.9, 30.0-32.4, ≥32.5 kg/m2）、および喫煙状況（カテゴリー：未喫煙、元喫煙、現在喫煙、不明）により調整された。 収縮期血圧、拡張期血圧、中位血圧（/2）のレベル別に癌全体のHRを算出し、後者は部位別の癌リスクとの関連も評価した。 中位血圧は主に心血管死亡の強い予測因子であることから用いられた20。収縮期血圧と拡張期血圧の重みが等しいこの指標は、がんに関連する血圧予測因子に関する知識がない場合には、最も妥当な選択と考えることができる。 各サブコホートと性別でカットポイントを計算し、五分位と十分位でBPのHRを推定した。 五分位群に対する傾向のPは、対応する五分位群内の性およびコホート固有の平均血圧値を参加者に割り当て、線形リスク推定値のWald検定に対するP値を意味する。 HRはまた、10mmHgの増分あたりの連続変数としてのBPでも評価された。これは、我々のコホートでは、中位BPでは0.7SD増分、例えば、130/80から142/88mmHgの収縮期血圧/拡張期血圧の増分に相当する。 収縮期血圧、拡張期血圧、中間血圧の異常値（各解析における参加者の<0.05%）は、線形モデルを用いた解析から除外された。 中等度血圧とサブコホートおよびBMIのカテゴリーとの間の相互作用は、それぞれコホートおよびBMI固有のHRを計算し、線形モデルと中等度血圧とコホートまたはカテゴリーのBMIの積項を追加で含むモデルとを比較する尤度比検定を行うことによって確認された。 すべてのHRは、BP測定におけるランダムエラーについて補正した12-15。これについては、オンライン版データ補足にあるSupplemental Methodsで詳しく説明する。
50歳から70歳までのがんの絶対リスクは、Gailら21の記述に従って計算した。 これらの計算では、がんのリスクとがん以外の原因で死亡するリスクは、それぞれ50歳から60歳、60歳から70歳のコホートから導かれた。
統計解析はStata 10.0とR 2.7.2（回帰希釈率の計算にはRを使用）で実施された。 両側P値＜8863＞0.05および95％CIがユニティと重ならないHRを統計的に有意とした。
結果
ベースラインの特徴
ベースライン時の平均年齢は男性43.9歳、女性44.1歳（表1）であった。 男性の約55％（範囲：コホートで41％～64％）および女性の41％（範囲：35％～49％）が過体重または肥満（BMI≧25kg/m2）で，男性の38％（範囲：28％～49％）および女性の26％（範囲：12％～34％）が高血圧（収縮期/拡張期血圧≧140/90mmHg）であった。 追跡期間中に男性22184人、女性14744人ががんを発症し、男性8724人、女性4525人ががんで死亡した
| 変数 | 女性 | ||
|---|---|---|---|
| Cohort （ベースライン測定時の年）, 参加者数 (%) | |||
| オスロ (1972-1973) | 16 760 (6) | ||
| NCS (1974-1983) | 25 952 (9) | 25 072 (9) | |
| コナー (1995-2003) | 52 181 (18) | 57 687 (20) | |
| 40- (2003) | |||
| 60 676 (21) | 68 211 (24) | ||
| VHM&PP (1988-2002) | |||
| 73 169 (25) | 86 620 (30) | ||
| VIP (1985-2005) | 38 492 (13) | 40 245 (14) | |
| Mpp (1974-1992) | 22 224 (8) | 10 510 (3) | |
| Total (1972-2005) | 289 454 | 288 345 | |
| ベースライン年齢。 y | |||
| 平均値（SD） | 43.9 (11.1) | 44.1 (12.3) | |
| カテゴリー別。 n (%) | |||
| <30 | 27 212 (9) | 33 042 (11) | |
| 30から<45 | 156 997 (54) | 154 288 (54) | |
| 45から<60 | 76 455 (26) | 67 469 (23) | |
| ≧60 | 28 790 (10) | 33 546 (12) | |
| 喫煙状況について, n (%) | |||
| 全く吸わない | 113 257 (39) | 144 506 (50) | |
| 元喫煙者 | 86 013 (30) | 72 509 (25) | |
| 現喫煙者 | 89 334 (31) | 70 636 (25) | |
| Missing | 850 (0) | 694 (0) | |
| BMI.B (BMI)。 kg/m2 | |||
| 平均値（SD） | 25.7 (3.5) | 24.9 (4.4) | |
| カテゴリー別。 n (%) | |||
| <25 | 130 983 (45) | 170 238 (59) | |
| 25から<30 | 127 668 (44) | 82 736 (29) | |
| ≧30 | 30 803 (11) | 35 371 (12) | |
| 血圧, mm Hg | |||
| 平均（SD）収縮期血圧 | 132.6 (16.9) | 126.9 (19.4) | |
| 平均値 (SD) 拡張期血圧 | 81.2 (10.9) | 76.3 (10.3) | 126.3 (16.9) |
| 平均（SD）中高血圧* | 106.9 (12.7) | 101.8 (14.3)2） | |
| 収縮期/拡張期のカテゴリー、n（%）。 mm Hg | |||
| <140/90 | 179 497 (62) | 212 968 (74) | |
| 140/90〜6544 <160/100 | 79 268 (27) | 50 753 (18) | |
| ≧160/100 | 30 689 (11) | 24 624 (8) | |
| Follow-> ≧160/100 | 160/100 | 160/100 24 624 (8) | |
| Follow->アップしてください。 y | |||
| 平均値（SD） | 12.8 (8.6) | 11.3 (6.8） | |
| カテゴリー別。 n (%) | |||
| <5 | 36 712 (13) | 35 428 (12) | |
| 5～<15 | 178 629 (62) | 198 712 (69) | |
| 24 954 (8) | 29 724 (10) | ||
| ≥25 | 49 159 (17) | 24 481 (9) |
Oslo は Oslo study I. を示す。 NCS, Norwegian Counties Study; CONOR, Cohort of Norway; 40-y, Age 40-programme; VHM&PP, Vorarlberg Heath Monitoring and Prevention Programme; VIP, Västerbotten Intervention Project; MPP, Malmö Preventive Project; BMI, body mass indexを表しています。
*Data show (systolic+diastolic blood pressure)/2.
Linearity and Heterogeneity Between Cohorts
中血圧の10進法による解析では、男性（図1）および女性（図2）のがん発症および死亡のHRと線形関連があり、がんリスク全体算出に線形モデルの利用が支持されている。 中位血圧の線形モデルにおいて、中位血圧と異なるコホート間のがんリスクに関する交互作用の証拠をいくつか見いだした。 しかし、統計的有意性はがん死亡率についてのみ認められ（P=0.04、0.02）、がんの発生については認められませんでした。 さらに，それぞれ最も弱い関連と最も強い関連を示したコホートは，男女間やがん罹患率と死亡率の間で一貫しておらず，ランダムな相互作用が示唆された
図2. 図2.ハザード比は、中血圧の平均値でx軸にプロットした。 女性の中血圧の十分位別がん罹患率（☐）およびがん死亡率（■）のハザード比（95％信頼区間）。 デシル区分のハザード比は、各デシル区分の平均中血圧値でx軸にプロットした。
BP and Incident Cancer
血圧と癌発症リスクのHRは、全癌と男性または女性で有意に関連した癌については表2に、調べた全癌については表S1（オンライン・データ補足を参照）に示している。 男性の癌の多変量調整HRは、血圧の五分位および10mmHg刻みの増加によってリスクの上昇を示した。 中位血圧の10mmHg増加あたりのHRは1.07（95％CI：1.04-1.09）、第5五分位と第1五分位では1.29（95％CI：1.19-1.41）であった。 女性における血圧と癌の発生との関連は有意ではなかった（中位血圧の10mmHg増加あたりのHR：1.02 ）。 男女とも，収縮期血圧と拡張期血圧は，全体としてがんリスクと非常によく似た関連を示した
| 部位（ICD-7）† | Sex‡ | N of Cases§ | Quintiles, HR（95% CI）* | HR（95% CI）/10-あたりmmHg増加*§ | ||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 (ref) | 2 | 3 | 4 | 5 | P for Trend | |||||||||||||||||||||||
| 総数 癌 | 男性 | |||||||||||||||||||||||||||
| 人-。y | 654 479 | 668 128 | 688 632 | 656 721 | 653 456 | |||||||||||||||||||||||
| 22 184 | 3369 | 3777 | 4245 | 4747 | 6046 | |||||||||||||||||||||||
| 率∥ | 522 | 517 | 523 | 530 | 554 | |||||||||||||||||||||||
| 1.00 | 1.09 (1.00-1.19) | 1.12 (1.03-1.22) | 1.19 (1.10-1.30) | 1.29 (1.19-1.41) | <0.001 | 1.07 (1.04-1.09) | ||||||||||||||||||||||
| 1.0 | 1.0 | 1.01 (0.92-1.11) | 1.09 (1.00-1.19) | 1.16 (1.06-1.27) | 1.22 (1.12-1.34) | <0.001 | 1.05 (1.03-1.06) | |||||||||||||||||||||
| 1.00 | 1.06 (0.96-1.)17) | 1.08 (0.98-1.19) | 1.13 (1.03-1.25) | 1.27 (1.16-1.40) | <0.001 | 1.08 (1.05-1.11) | ||||||||||||||||||||||
| 女性 | 女性 | 558 533 | 556 507 | 552 565 | 610 363 | 609 391 | ||||||||||||||||||||||
| 14 744 | 2100 | 2203 | 2615 | 3318 | 4508 | |||||||||||||||||||||||
| 率 | 386386 | 397 | 373 | 393 | ||||||||||||||||||||||||
| hr, mid-BP | 1.00 | 0.92 (0.83-1.03) | 1.05 (0.94-1.16) | 0.95 (0.86-1.06) | 1.06 (0.96-1.18) | 0.07 | 1.02 (1.00-1.05) | |||||||||||||||||||||
| 1.00 | 1.00 (0.89-1.12) | 1.03 (0.92-1.16) | 0.98 (0.88-1.10) | 1.08 (0.96-1.21) | 0.07 | 1.02 (1.00-1.03） | ||||||||||||||||||||||
| 1.00 | 1.01 (0.89-1.13) | 0.97 (0.86-1.08) | 1.01 (0.90-1.14) | 1.01(0.86-1.14).07 (0.95-1.20) | 0.1 | 1.03 (1.00-1.07) | ||||||||||||||||||||||
| Lip, oral cavity, pharynx (140-148) | Men | 561 | 1.0 | Men | 0.0 | 2.01 (1.17-3.46) | 1.30 (0.74-2.28) | 1.74 (1.00-3.03) | 3.30 (1.93-5.63） | <0.001 | 1.31（1.15-1.48） | |||||||||||||||||
| 177 | 1.00 | 0.00.43 (0.15-1.21) | 1.00 (0.40-2.48) | 0.88 (0.36-2.15) | 1.00 (0.41-2.46) | 0.6 | 1.05 (0.85-1.28） | |||||||||||||||||||||
| 食道（150） | All | 285 | 1.00 | 1.18（0.50-2.77） | 1.32（0.57-3.03）＜6544> | 2.61（1.20-5.67） | 3.03（1.40-6.54） | 0.001 | 1.33（1.13-1.57） | |||||||||||||||||||
| Colon (153) | Men | 1.0 | 1.0 | 0.001 | 0.001 | On.0 | 1.0 | 1.14 (0.83-1.57) | 0.94 (0.68-1.30) | 1.05 (0.77-1.44) | 1.49 (1.10-2.02) | 0.004 | 1.10 (1.03-1.19) | |||||||||||||||
| 1265 | 1.00 | 0.81 (0.55-1.20) | 0.01 (0.01-1.19) | 0.00 (0.00-3.00) | 1.00 (1.00-3.00)82 (0.56-1.20) | 0.94 (0.66-1.35) | 0.67 (0.46-0.97) | 0.05 | 0.95 (0.88-1.02） | |||||||||||||||||||
| 直腸、肛門（154） | 男性 | 1104 | 1.00 | 0.71 (0.47-1.06) | 0.93 (0.64-1.36) | 1.06 (0.73-1.06) | 0.00 (0.00-1.04) | 0.93 (0.47-1.06) | 1.13（0.78-1.64） | 0.08 | 1.11（1.01-1.21） | |||||||||||||||||
| 602 | 1.0 | 0.78 (0.45-1.36) | 1.15 (0.68-1.94) | 0.91 (0.54-1.52) | 0.94 (0.56-1.58) | 0.8 | 1.03 (0.92-1.15） | |||||||||||||||||||||
| 肝臓、肝内胆管（155.0） | 男性 | 1.00 | 0.99（0.34-2.88） | 0.78（0.27-2.98） | 1.00（0.35-2.28） | 0.99（0.35-2.2827） | 1.37（0.51-3.70） | 2.36（0.91-6.12） | 0.01 | 1.19（0.97-1.47） | ||||||||||||||||||
| Women | 1.00（0.01-3.00） | 0.01（0.01） | 0.00（0.0100 | 12.0 (0.77-186) | 9.00 (0.57-141) | 16.0 (1.13-226) | 17.9 (1.25-256) | 0.1 | 1.43 (1.05-1.94) | |||||||||||||||||||
| 膵臓 (157) | 男性 | 503 | 1.00 | 1.26 (0.70-2.0)27) | 1.45 (0.82-2.57) | 1.12 (0.62-2.01) | 1.81 (1.03-3.19) | 0.07 | 1.14 (1.00-1.31）＜6544＞＜3864＞＜378＞＜8393＞Women＜6544＞＜8393＞295＜6544＞＜8393＞1.00＜6544＞＜8393＞1.20（0.49-2.89）＜6544＞＜8393＞1.77（0.77-4.06）＜6544＞＜8393＞1.38（0.61-3.11）＜6544＞＜8393＞2.00＜6544＞＜8393＞1.38（0.61-4.11） ＜6544＞＜8393＞2.57 (1.17-5.67) | 0.008 | 1.27 (1.09-1.48) | |||||||||||||||||
| 喉頭、気管／気管支／肺 (161, 162) | 男性 | 1.00 | 1.13 (0.89-1.43) | 1.07 (0.85-1.36) | 1.21 (0.96-1.53) | 1.38 (1.10-1.75) | 0.004 | 1.09 (1.03-1.16) | ||||||||||||||||||||
| 905 | 1.00 | 1.08 (0.72-1.62) | 1.03 (0.68-1.55) | 1.03(1.00-1.16) | 1.00 (0.02-1.62) | 1.09 (1.02-1.16) | 1.09 (1.03-1.16)13 (0.77-1.68) | 1.20 (0.80-1.79) | 0.5 | 1.00 (0.92-1.10) | ||||||||||||||||||
| 子宮頸管 (171) | Women | 424 | 1.0 (0.77-1.69) | 1.0 (0.77-1.68) | 0.20 (1.00)00 | 1.19 (0.68-2.11) | 1.73 (1.00-3.01) | 1.24 (0.69-2.22) | 1.47 (0.80-2.70) | 0.3 | 1.17 (1.01-1.34) | |||||||||||||||||
| 子宮の他の部分 (172, 174) | Woman | 1035 | 1.00 | 1.29 (0.82-2.04) | 1.10 (0.70-1.74) | 1.06 (0.69-1.64) | 1.59 (1.03-2.43) | 0.01 | 1.11 (1.02-1.20） | |||||||||||||||||||
| 子宮体部（172） | 女性 | 997 | 1.00 | 1.28 (0.80-2.04) | 1.10 (0.75-1.40)1.10 (0.75-1.40)89） | 1.12（0.72-1.76） | 1.64（1.05-2.54） | 0.01 | 1.11（1.02-1.21） | |||||||||||||||||||
| Kidney（180.0, 180.00） | 1.64（0.72-1.72） | 0.019） | 男性 | 610 | 1.00 | 1.46（0.81-2.66） | 2.05（1.16-3.63） | 2.38（1.36-4.18） | 3.62（2.09-6.0） | 6.0（1.0-6.0） | 1.0（1.0-16.2） | <0.001 | 1.39（1.24-1.56） | |||||||||||||||
| 269 | 1.00 | 0.70 (0.30-1.63) | 0.52 (0.22-1.21) | 0.72 (0.33-1.56) | 0.86 (0.40-1.85) | 0.6 | 1.05 (0.89-1.24) | |||||||||||||||||||||
| 膀胱 (181) | 男性 | 1521 | 1.00 | 0.84 (0.60-1.18) | 1.07 (0.77-1.48) | 1.27 (0.77-1.48)92-1.74）＜6544＞＜8393＞1.27（0.92-1.74）＜6544＞＜8393＞0.02＜6544＞＜8393＞1.12（1.04-1.21）＜6544＞＜3864＞＜378＞＜839＞＜6544＞女性＜839＞310＜6544＞＜839＞0.01＜6544＞＜839＞1.00＜86＞＜834＞＜86＞＜86＞男性＜8687 (0.40-1.88) | 1.24 (0.60-2.57) | 1.04 (0.51-2.11) | 0.99 (0.48-2.03) | 0.9 | 0.95 (0.81-1.11） | |||||||||||||||||
| 皮膚黒色腫（190） | 男性 | 1012 | 1.00 | 1.62（1.07-2.47） | 1.90（1.26-2.48） | 1.90（1.62-2.48） | 1.99（1.32-3.00） | 1.96（1.29-2.97） | 0.003 | 1.14（1.03-1.26） | ||||||||||||||||||
| Women | 1.00 | Woman | 1.00（1.00-3.00） | 0.83 (0.52-1.32) | 1.08 (0.69-1.68) | 0.92 (0.59-1.44) | 1.37 (0.87-2.25) | 0.06 | 1.15 (1.03-1.28) | |||||||||||||||||||
| 皮膚非黒色腫 (191) | 男性 | 766 | 1.00 | 1.00 | 1.36 (0.84-2.20) | 1.54 (0.96-2.47) | 1.40 (0.87-2.25) | 0.2 | 1.16 (1.05-1.30） | |||||||||||||||||||
| Women | 379 | 1.00 | 0.67（0.31-1.43） | 0.57（0.27-1.20） | 0.77（0.39-1.0） | 1.0052） | 0.93（0.48-1.82） | 0.6 | 1.01（0.89-1.16） | |||||||||||||||||||
| その他の癌 ¶ | 男性 | 1107 | 1.00 | 0.00 | 1.19 (0.81-1.72) | 1.41 (0.97-2.04) | 1.29 (0.88-1.88) | 0.04 | 1.10 (1.01-1.21) | |||||||||||||||||||
| Women | 747 | 1.00 | 0.97 (0.61-1.56) | 1.02 (0.64-1.64) | 0.77 (0.48-1.64)22) | 1.07 (0.67-1.68) | 0.7 | 1.03 (0.93-1.13） | ||||||||||||||||||||
HRはハザード比、ICD-7は国際疾病分類第7版、refは参照群、mid-BPは中高血圧、SBPは収縮期血圧、DBPは拡張期血圧を示します。
* データは，到達年齢を時間軸とし，コホート，性，出生年で層別化し，ベースラインの年齢，肥満度，喫煙状況を調整したCoxモデルで推定した血圧別のHRを示す。 HRは回帰希釈比（RDR）で補正されており、補正前のHRに変換するとexp. RDR中間血圧：男性、0.53；女性、0.56；全員、0.54。 RDR SBP：男性、0.51；女性、0.54。 RDR DBP：男性、0.48；女性、0.51。
†ICD-7 codes in Norway は、表で示したようにコード化および命名されているいくつかの部位を除いて、国際的な ICD-7 コードと一致した。
§HRs per unit increment excluding outliers (<0.05% of participants): mid-BP >180 mm Hg, SBP >230 mm Hg, DBP >130 mm Hg.それぞれのグループの症例数が >50 である場合は、男女別々に、症例数が≦50で合計が>80のときは合算して表示した。
∥データは10万人-y当たり、欧州標準人口に年齢標準化。
¶データには別途提示した部位以外のがんも含む（一覧は表S1参照）。
別部位のがんについては，男性では，中咽頭，結腸，直腸，肺，膀胱，腎臓のがん，悪性黒色腫および非黒色腫皮膚がんについて，中血圧10mmHg増加あたりの解析で有意な線形相関が認められた。 さらに、中位血圧の最高5分位は膵臓癌のリスクと有意に関連していた。 女性では、mid-BPは肝臓、膵臓、子宮頸部および子宮体部、悪性黒色腫の癌の発生と正の相関があった。 また、男女合わせて食道癌にも正の関連が認められた。
また、世界保健機関が定義する高血圧の癌の罹患リスクも推定した。 男性では，収縮期血圧140 mmHg以上でのHRは1.17（95％CI：1.10-1.23）であり，50歳男性では，収縮期血圧正常時の13.7％から高血圧の場合は15.6％と，20年間のがんの絶対リスクが増加することに対応するものであった。 拡張期血圧≧90mmHgのHRは1.15（95％CI：1.09-1.22）であり、対応する絶対リスクは、拡張期血圧が正常な場合と高血圧の場合でそれぞれ14.1％と15.9％であった。 女性では、正常値に対する高血圧のHRは有意ではなく、収縮期血圧で1.06（95％CI：0.99-1.14）、拡張期血圧で1.08（95％CI：0.99-1.17）だった。
BPとがん死亡率
男性と女性におけるがん死亡率では、五等分と10mmHg単位の BPによる正の関連性が認められた（表3：重要がんおよび表S2：調べたすべてのがんを対象とする）。 男性では、10mmHg増加のHRは1.12（95％CI：1.08-1.15）であり、第5五分位と第1五分位の間では1.49（95％CI：1.31-1.71）であった。 女性では，これらのHRはそれぞれ1.06（95％CI：1.02-1.11）および1.24（95％CI：1.02-1.50）だった
| Site†4894 | Sex‡ | N Cases§ | Quintile, HR (95% CI)* | P for Trend | HR (95% CI) per 10 mm Hg Increment*§ | ||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 (ref) | 2 | 3 | 4 | 5 | |||||||||||||||||||||||||
| 全がん | 男性 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 男性 | 男性 | 611 768 | 622 560 | 650 087 | 618 915 | 615 643 | |||||||||||||||||||||||
| 8724 | 1353 | 1416 | 1644 | 1831 | 2480 | ||||||||||||||||||||||||
| レート | 244 | 237 | 233 | 230 | 262 | ||||||||||||||||||||||||
| hr, mid-BP | 1.00 | 1.01 (0.88-1.17) | 1.11 (0.97-1.27) | 1.21 (1.05-1.38) | 1.49 (1.31-1.71) | <0.001 | 1.12 (1.08-1.15) | ||||||||||||||||||||||
| 1.00 | 1.04 (0.89-1.22) | 1.04 (1.89-1.22) | 1.00 | 1.00 | 1.04 (0.89-1.22) | 1.00 (0.00-1.00)21 (1.05-1.39) | 1.22 (1.06-1.42) | 1.50 (1.31-1.73) | <0.001 | 1.09 (1.06-1.12) | |||||||||||||||||||
| 1.00 | 0.98 (0.84-1.14) | 1.07 (0.93-1.24) | 1.14 (0.98-1.14) | 1.14 (0.98-1.14) | 1.00 (0.98-1.00) | 1.09 (0.98-1.00) | 1.34 (1.15-1.56) | <0.001 | 1.12 (1.07-1.17) | ||||||||||||||||||||
| 女性 | 女性 | 519 847 | 518 313 | 515 428 | 573 783 | 577 771 | |||||||||||||||||||||||
| 4525 | 564 | 584 | 7301035 | 1612 | |||||||||||||||||||||||||
| 率∥ | 141140 | 143 | 132 | 140 | |||||||||||||||||||||||||
| hr, mid-BP | 0.89 (0.72-1.09) | 1.07 (0.88-1.31) | 1.08 (0.89-1.31) | 1.24 (1.02-1.50) | 0.003 | 1.06 (1.02-1.11) | |||||||||||||||||||||||
| 1.00 | 1.00 (0.80-1.26) | 1.00 (1.80-1.26) | 1.03 (0.83-1.28) | 1.17 (0.94-1.44) | 1.20 (0.97-1.49) | 0.06 | 1.04 (1.01-1.07) | ||||||||||||||||||||||
| 1.00 | 1.29 (1.02-1.62) | 1.20 (0.96-1.50) | 1.37 (1.10-1.70) | 1.50 (0-0.04) | 。52 (1.22-1.90) | <0.001 | 1.10 (1.04-1.17) | ||||||||||||||||||||||
| Lip, oral cavity, pharynx | Men | 2.85 (1.00) | 1.00 (1.02) | 0.00 (1.00) | 2.00 (1.00) | 1.00 (1.00) | 2.49 (0.87-7.16) | 2.03 (0.68-6.10) | 8.73 (3.23-23.6) | <0.001 | 1.52 (1.23-1.89) | ||||||||||||||||||
| 1.00 | 0.54 (0.08-3.62) | 0.47 (0.07-3.18) | 1.45 (0.30-7.13) | 0.67 (0.12-3.77) | 0.9 | 1.11 (0.77-1.59） | |||||||||||||||||||||||
| 食道 | 全 | 1.00 | 1.00（単位：百万円） | 1.00.69 (0.68-4.20) | 1.50 (0.60-3.75) | 2.15 (0.89-5.21) | 4.15 (1.78-9.71） | 0.001 | 1.38（1.15-1.67） | ||||||||||||||||||||
| 直腸、肛門 | 男性 | 441 | 1.0（1.0-1.1） | 3.0（1.0-1.0） | 4.0（1.0-1.000 | 0.68 (0.35-1.30) | 0.94 (0.51-1.73) | 1.13 (0.62-2.06) | 1.46 (0.82-2.62) | 0.04 | 1.22 (1.06-1.40）＜6544＞＜3864＞＜378＞＜8393＞＜6544＞＜8393＞Women＜6544＞＜8393＞191＜6544＞＜8393＞1.00（0.36-2.78）＜6544＞＜8393＞1.00（1.13 (0.42-3.03) | 0.88 (0.34-2.32) | 1.15 (0.45-2.96) | 0.7 | 1.04 (0.86-1.26) | ||||||||||||||
| Pancreas | Men | 561 | 1.1 1.0 (0.34-2.34) | 1.0 (0.34-2.34) 1.0 (0.34-2.34)00 | 1.21 (0.69-2.09) | 1.07 (0.62-1.86) | 0.87 (0.50-1.52) | 1.83 (1.08-3.08) | 0.03 | 1.16 (1.02-1.32） | |||||||||||||||||||
| Women | 1.00 | 1.61 (0.66-3.)93) | 2.21 (0.95-5.16) | 2.22 (0.98-5.03) | 3.74 (1.68-8.30) | <0.001 | 1.32 (1.15-1.51) | ||||||||||||||||||||||
| Larynx, trachea/bronchus/lung | 2279 | 1.00 | 1.17 (0.90-1.53) | 1.17 (0.90-1.52） | 1.22（0.94-1.59） | 1.37（1.05-1.77） | 0.02 | 1.09（1.02-1.16） | |||||||||||||||||||||
| Women | 1.00 | 1.00.03 (0.64-1.67) | 0.98 (0.61-1.60) | 1.08 (0.68-1.72) | 1.05 (0.65-1.68) | 1.0 | 0.98 (0.88-1.10) | ||||||||||||||||||||||
| Breast | Women | 633 | 1.00 | 1.05 (0.61-1.80) | 1.20 (0.71-2.03) | 1.29 (0.78-2.15) | 1.87 (1.13-3.10) | 0.01 | 1.20 (1.08-1.34） | ||||||||||||||||||||
| 子宮以外の部分 | 女性 | 1.0（単位：百万円） | 1.00 | 3.62 (0.57-23.0) | 2.57 (0.40-16.5) | 7.13 (1.29-39.6) | 7.60 (1.37-42.2） | 0.01 | 1.26 (1.01-1.57) | ||||||||||||||||||||
| 卵巣 | 女性 | 388 | 1.00 | 0.66 (0.34-1.30) | 1.32 (0.72-2.42) | 0.70 (0.37-1.32) | 0.54 (0.28-1.03) | 0.04 | 0.85 (0.73-0.98) | ||||||||||||||||||||
| Prostate | Men | 1009 | 1.00 | 0.68 (0.44-1.98) | 0.54 (0.48-1.54) | 0.00 (0.48-1.54) | 0.54 (0.58-1.54)06) | 0.98 (0.65-1.48) | 0.76 (0.50-1.15) | 1.43 (0.97-2.10) | 0.003 | 1.14 (1.04-1.25) | |||||||||||||||||
| 腎臓 | 男性 | 260 | 1.0 (1.0-1.0)00 | 1.13 (0.46-2.81) | 1.36 (0.57-3.27) | 1.81 (0.77-4.23) | 3.55 (1.58-7.99) | <0.001 | 1.34 (1.12-1.60） | ||||||||||||||||||||
| Women | 91 | 1.00 | 0.51（0.10-2.58） | 0.00（0.10-2.60） | 0.51（0.10-2.58） | 0.51（0.10-2.5835 (0.07-1.77) | 1.15 (0.30-4.47) | 0.76 (0.19-3.02) | 0.8 | 1.14 (0.87-1.49) | |||||||||||||||||||
| Bladder | Men | 260 | 1.00 | 0.83 (0.35-1.99) | 1.71(0.77-3.77) | 1.61(0.73-3.58) | 1.71(1.87-1.59) | 2.71(0.87-1.59) | 3.71(0.87-1.59)74（0.79-3.85） | 0.08 | 1.26（1.05-1.51） | ||||||||||||||||||
| 57 | 1.00 | 0.78（0.11-5.55） | 0.85（0.11-3.58） | 0.75（0.01） | 1.13-5.72) | 1.63 (0.30-8.98) | 1.36 (0.24-7.71) | 0.6 | 1.14 (0.82-1.59) | ||||||||||||||||||||
| 皮膚のメラノーマ | 男性 | 224 | 1.00 | 1.02 (0.42-2.52) | 1.82 (0.79-4.20) | 2.21 (0.96-5.08) | 1.34 (0.55-3.24) | 0.4 | 1.07 (0.86-1.32） | ||||||||||||||||||||
| Women | 1.00 | 0.26 (0.05-1.).52) | 0.87 (0.20-3.73) | 0.38 (0.08-1.89) | 2.58 (0.65-10.2) | 0.01 | 1.51 (1.11-2.06) | ||||||||||||||||||||||
HR はハザード比、refは参照群、mid-BPは中高血圧、SBPは収縮期血圧、DBPは拡張期血圧を示します。
*データは到達年齢を時間軸とし，コホート，性，出生年で層別化し，ベースラインの年齢，肥満度，喫煙状況を調整したCoxモデルで推定した血圧別のHRである。 HRは回帰希釈比（RDR）で補正したもので、補正前のHRに換算するとexp. RDR中間血圧：男性、0.53；女性、0.56；全員、0.54。 RDR SBP：男性、0.51；女性、0.54。 RDR DBP: 男性, 0.48; 女性, 0.51.
†Data show the Eurostat European shortlist for death of causes.18.
‡HRs は、各グループの症例数が >50 の場合は男女別に、各グループの症例数が ≤50 の場合および合計症例数の場合は合算して表示されています。
§HRs per unit increment excluding outliers (<0.05% of participants): mid-BP >180 mm Hg, SBP >230 mm Hg, and DBP >130 mm Hg. 症例数は，参加者全員を対象とした五分位値解析に対応する。
∥ データは10万人-y当たり，欧州標準人口に年齢標準化した。
男性における特定部位のがんによる死亡については、口腔咽頭、直腸、膵臓、肺、前立腺、膀胱、腎臓のがんで10mmHg上昇につき有意な正の関連が示された。 女性では、膵臓がん、乳がん、子宮体がん、悪性黒色腫で10mmHg増加あたりの正の相関が見られ、卵巣がんのリスクには逆相関が見られた。
世界保健機関の高血圧の定義を用いた場合、男性では収縮期血圧140mmHg以上で1.30（95％CI：1.19-1.42）のHRを認めた。 これは、50歳男性における20年間の癌死亡の絶対リスクが、収縮期血圧が正常の場合は5.5％、収縮期血圧が高い場合は7.0％であることに対応する。 拡張期血圧が高い場合（≧90mmHg）のHRは1.17（95％CI：1.07-1.29）であり、絶対リスクはそれぞれ5.7％と6.6％であった。 女性では、収縮期BPが高いとHRは1.10（95％CI：0.97-1.26）、拡張期BPが高いと1.17（95％CI：1.02-1.34）であった。 50歳女性におけるがん死亡の20年絶対リスクは、拡張期血圧正常で4.2％、拡張期血圧高値で4.7％だった。
Robustness Analyses
逆の因果関係の可能性を評価するために、追跡期間の最初の5年を除外してHRを再計算したが、がん発症と死亡のリスク推定値は変わらなかった(表S3)。 また、中程度の血圧とがんの関連性が追跡期間によって異なるかどうかについても調べた。 症例の約80％は1990年から2004年の間に診断され、中央値は2000年の初め頃であった。 BMI＜7659＞＜6255＞BMIは、男性においてmid-BPとがんの関連を変化させた（がん発生率でP＝0.003、がん死亡率で0.002；図3）。 BMI＜8863＞22.5kg/m2の男性では、10mmHg増加あたりのがん発症のHRは1.11（95％CI：1.05-1.17）であり、がん死亡率では1.22（95％CI：1.13-1.31）であった。 これらの関連はBMI区分が上がるにつれて減少し、肥満男性（BMI≧30kg/m2）では関連は示されなかった。 女性では、血圧はBMI区分が低いほどがん死亡率との関連が強かったが、がん罹患率（P=1.0）またはがん死亡率（P=0.05、図4）についてBMI区分と中間血圧の間に有意な相互関係は示されなかった＜85＞＜5174＞＜4285＞図3.6468＞＜6646＞＜6255＞図3． 男性のBMIの区分における中等血圧別のがん罹患率（☐）およびがん死亡率（■）のハザード比（95％信頼区間）。 体格指数（BMI）群と連続中血圧の交互作用のP値：がん罹患率0.003、がん死亡率0.002
図4.体格指数（BMI）群、連続中血圧の交互作用：がん罹患率とがん死亡率は、BMIの値で算出。 女性のボディマス指数（BMI）の区分における中等血圧別のがん発症率（☐）およびがん死亡率（■）のハザード比（95％信頼区間）。 BMI群と連続中血圧の交互作用のP値は、がん発生率で1.0、がん死亡率で0.05。
考察
この大規模前向きコホート研究では、高血圧が男性のがん発生、男性および女性のがん死亡、さらにいくつかの特定のがんと統計的に有意な関連を示すことが示された。 癌リスクはBP値の上昇に伴い直線的に増加し，癌発生率と死亡率の両方において，女性よりも男性の方がその関連性は強かった。
本研究の長所は、欧州の7つの人口ベースコホートのサンプルサイズが大きく、がん症例がほぼ完全に把握されていること、がん死亡率だけでなくがんの発生もエンドポイントとして使用していること、多数の反復測定に基づいてリスク推定値を血圧値の個人内変動で補正していること、などである22。-24 すべてのコホートにおいて、BMIと喫煙の状況に関するデータが入手可能であり、これらの因子は解析における調整として使用された。 本研究の限界は、降圧剤の使用などの共変量に関するデータがないため、リスク推定に影響を与えた可能性があることである。 25
高血圧は，腎細胞癌に関するいくつかの観察研究でリスクマーカーとして確立されている26-28。18の研究に基づく最近のメタアナリシスでは，高血圧の参加者で腎細胞癌のリスクが1.6倍増加することがわかった27。 例えば、子宮内膜がん469例を含む米国のケースコントロール研究では、子宮内膜がんと高血圧は関連していなかったが29、対照的に、285例を含むヨーロッパの病院ベースのケースコントロール研究では、高血圧または糖尿病の既往がある女性で3倍のリスク増加が観察された30。 また、大腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がんについても一貫性のない関連が認められている8,31-34。我々の研究で認められたような血圧とがんの関連は、血管平滑筋細胞の増殖性異常を介したものと推測される35。 しかし，BPは他のがん危険因子の代理であるかもしれないし，BPとがんリスクとの関連は，中心性肥満のような，我々がBMIを用いることによって正確に調整できなかったかもしれない因子によって混同されるかもしれない
我々の知る限り，測定における無作為誤差を考慮した最初の研究で，高血圧とがん発症またはがん死亡の関連は女性よりも男性で強かったことがわかった。 一方、2番目に大きな研究（n=20529）では、高血圧と子宮内膜および腎臓のがんとの間に統計的に有意な関連しか認められなかった28。しかし、その研究では、10mmHg刻みでの我々の知見と同様に、膵臓がんのHRは高血圧女性では高血圧男性より高かった。 さらに、高血圧の参加者では肺癌のリスクが減少していることがわかった。 これらの研究間の所見の違いは，我々のサンプルサイズが大きいこと，人口がやや高齢であること，あるいは降圧治療に関する情報がないことに起因すると考えられる。
BPとがん死亡率全体との関連は，がん発症との関連よりも強かった。 この差の説明は、がんの種類によって異なる可能性がある。 推測するに、一部の腫瘍では、高血圧および関連因子は腫瘍の発生よりも進行に対してより重要である。 あるいは、高血圧の参加者は、例えば、医療を求める行動が異なるために、より遅い段階でがんと診断されるかもしれない、あるいは、がん診断と死因の分類の不一致によって結果が引き起こされるかもしれない36,37。さらに、BMIレベルによって、男性で血圧とがんの関連性が異なることが分かったが、女性では見られなかった。 推測するに、この男女間の差は、がんに関連する性ホルモンとBPの相互作用に関係しているのかもしれない。 腫瘍の発生と進行における高血圧の潜在的な役割、およびBPががんのリスクに関して他の代謝および発がん因子と相互作用するかどうかを調査するために、さらなる研究が必要である。
Perspectives
欧州3カ国のコホートの一般集団において、血圧は男性のがん発症および男女のがん死亡率と直線的に正の相関があった。 相対リスク推定値および絶対リスク推定値は控えめであったが，多くの欧米諸国では高血圧が非常に普及しているため，公衆衛生の観点からはこれらの結果は重要である。 関連性については、逆因果を示す証拠は見いだせなかった。 しかし、潜在的な交絡因子、がんの表現型、およびBP関連の特性に関するより詳細な情報を用いて、BP上昇とその後のがんリスク増加の背後にあるメカニズムを調査する必要がある。 特に、降圧剤は高血圧の一般的な治療法であり、BP値とは無関係にがんリスクに影響する可能性があるため、さらなる注意が必要である。 この研究から得られる最も重要なメッセージは、高血圧は心血管死亡のリスクを高めるだけでなく20、がんのリスクも高めると思われることである。
謝辞
研究参加者の皆様、ならびに以下の方々に感謝いたします。 ノルウェーでは、旧Norway National Health Screening Service（現Norwegian Institute of Public Health）のスクリーニングチーム、Cohort of Norwayのサービス、Cohort of Norwayにデータを提供している研究センター、Vorarlberg Heath Monitoring and Prevention Programmeでは、データベースマネージャーのElmar Stimpflに感謝する。 Västerbotten Intervention Project では、スウェーデン Umeå 大学の Medical Biobank のデータベースマネージャーである Åsa Ågren 氏、Malmö Preventive Project では、データベースマネージャーである Anders Dahlin 氏が参加しています。
資金源
この研究は、世界がん研究基金（助成金2007/09および2010/247）の支援を受けた。
情報公開
なし。
脚注
オンライン専用データ補足は、この記事とともにhttp://hyper.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.189258/-/DC1で入手できます。
までお願いします。 E-mail tanja.umu.se
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