Alai

Abstract

Urticaria is common condition that occur in both children and adults. 蕁麻疹は小児から成人までよくみられる疾患であり，ほとんどの症例では特定のアレルギー誘因がなく，その病因は特発性で，時に自然発生的である． 食品（牛乳、卵、エビ、ブリヌイ）を避けるといった不適切なアドバイスは、インドの一部の地域では、主に非専門家により行われており、日常的に推奨されるべきものではありません。 慢性の場合、蕁麻疹が単独でまたは他の原因との組み合わせで生じることがあるので、圧迫蕁麻疹のような物理的な蕁麻疹を探すことが重要である。 慢性蕁麻疹の自己免疫的原因は、患者のかなりの割合で重要な役割を担っていることが分かっています。 非鎮痛性抗ヒスタミン薬の標準用量以上の長時間作用型は安全かつ有効です。 慢性の症候性じんま疹の患者では、QOLに悪影響があり、集学的な管理が必要な場合もあります。

1. 背景

蕁麻疹はよくある症状で、慢性型は通常、アレルギー性の誘因がない。 蕁麻疹は、通常数時間（通常24時間）続く、かゆみ、赤み、盛り上がり（膨疹）、火照った皮膚反応によって特徴付けられる。 6週間以上続く場合は、慢性蕁麻疹（CU）に分類されます。 慢性自然型蕁麻疹は、刺激を必要としないため、慢性特発性蕁麻疹（CIU）と呼ばれることもあります。 現在では、CIUは無数の疾患群から構成され、皮膚病変や血管性浮腫の発生は、すべての異なるタイプやサブタイプで見られることがよく認識されています。 この論文では、CIUとCUという用語を互換的に使用していますが、厳密にはCIUは、蕁麻疹に自己免疫的要素が証明されていない患者を指します。

浮腫は、痒みを伴う反射性紅斑に囲まれた中心の腫れがあり、血管浮腫は、真皮下部および皮下組織の顕著な腫れに伴い、一部の患者では粘膜（唇、舌）が時折侵されます。 急性蕁麻疹は、小児および若年成人によくみられ、その原因としては、感染症、食物、薬剤（経口剤よりも静脈内投与）および虫刺されが一般的である。 蕁麻疹が慢性（または急性・慢性）であるかどうかを確認するために、詳細な臨床経過をとることが重要です。時には、薬剤を使用する前から蕁麻疹があったにもかかわらず、誤って薬剤アレルギーと診断されることがあるからです。 しかし、アヘン剤、高浸透圧放射線造影剤、バンコマイシンなど、非特異的な肥満細胞刺激による蕁麻疹を引き起こすことで有名な薬剤もあります。

この論文は、インドの文脈における蕁麻疹の既存のガイドラインについて議論することを目的とし、この分野における我々の集合的な経験と広範な出版物に基づいて、この状態を取り巻くいくつかの神話を解明することを試みるものである。 したがって、この論文は、非専門医が蕁麻疹の症例の大部分を扱い、アレルギー学分野の高等専門家養成がまだ開始されていないインドや東南アジアで働く医師に適用または関連するものである。 本稿では、蕁麻疹のレビューではなく、患者に対する現在の理解度や医師に対する治療法の選択肢（実現可能なものと不可能なもの）を議論することを目的としています。 蕁麻疹に関するコンセンサスガイドライン

The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO consensus guideline for the diagnosis and management of urticariaが2009年に発表されました。 これは、EAACI Dermatology Section, Global Allergy and Asthma European Network (GA²LEN), European Dermatology Forum (EDF), and World Allergy Organizationの共同企画による第3回蕁麻疹に関する国際コンセンサス会議（Urticaria 2008）の専門家の勧告に基づいている。 その後、他のいくつかの学会からもガイドラインが発表されていますが、基本的には2009年のガイドラインのメッセージが維持されています。 この分野の臨床医や研究者にとって重要なメッセージは、（1）特定の検査マーカーを含む信頼できる評価ツールがないこと、（2）この一般的な症状に対する有効な長期治療法がないこと、であった。 GA²LENタスクフォースのその後の更新では、慢性自然じんま疹の患者におけるいくつかの満たされていない臨床ニーズも特定されました。

世界的な発生率は人口の0.1～3％であり、女性は男性の2倍の割合で罹患している。 5人に1人が生涯に一度、蕁麻疹を発症すると推定され、これはすべての年齢層で共通しているようである。 慢性蕁麻疹は人口の1％が罹患し、すべての年齢層が罹患するようですが、罹患率のピークは20歳から40歳代です。 ほとんどの場合、1年から5年続きますが、重症の蕁麻疹、血管性浮腫を併発している人、身体的要素を持つ人、自己血清皮膚検査が陽性の人などは、期間が長くなることがあります。

CIU患者の半数までが、自己免疫性じんま疹の病態生理学的基礎と考えられている高親和性IgE受容体のαサブユニット（FcεR1α）に対するIgG自己抗体を有しているが、持続性の皮膚肥満細胞および好塩基球活性化に対する抗甲状腺抗体の役割はまだ証明されていない … 続きを読む 凝固カスケード（特に外因性経路）の役割は、重症患者ではトロンビン産生が増加し、血漿中のフラグメントF（1＋2）、Dダイマーおよび活性化第VII因子のレベルが高く、同時に皮膚における組織因子反応性が増加することから、興味深いものである。 武田らは、APTT波形解析で凝固亢進状態のCU患者では、フィブリノゲン、Dダイマー、フィブリン、フィブリノゲン分解物のレベルが有意に上昇することを示した 。 したがって、C反応性蛋白（CRP）やプロカルシトニン値などの急性期反応物質が、健常対照者や軽症CU患者と比較して、他のいくつかのサイトカインや好塩基球からのヒスタミン放出をもたらす可溶性血清因子など、重症CU患者で上昇することは驚くべきことではないだろう. ヒスタミンは、CUや湿疹などの疾患において重要な役割を果たしているが、プロスタグランジン、ロイコトリエン（LT）、IL-31などのサイトカインは、炎症プロセスを長引かせているようである。

3.蕁麻疹に関する神話と現実

神話1.蕁麻疹の患者は複数のアレルギーがある

現実。 蕁麻疹の患者の多くは、アレルギーを持っておらず、アレルゲンに対する特異的IgEが陽性である患者は、通常、そのようなアレルゲンを回避しても、客観的な改善は見られない 。 非常に高い総IgE（通常アトピーの特徴であるが、蕁麻疹患者の一部にもみられる）は、低レベルの “偽陽性 “の特異的IgEの結果につながることはよく知られている。 臨床医は、結果を解釈し、蕁麻疹の複数の “誘因 “を避けるよう患者に助言する前に、これを考慮する必要があります。 したがって、CUのみの患者においてIgE値を測定することは、管理計画に影響を与えないため、有用ではありません。

神話2.蕁麻疹の患者には、避けなければならない食品の幅広いリストを与えるべきである。

現実。 私たちの集合的な経験から、患者はしばしば、卵、牛乳、れんこん、ほうれん草、エビ、魚が蕁麻疹の「誘因」であるとして、専門家ではない人から避けるように言われることが分かっています。 しかし、厳格な回避は、蕁麻疹の発生頻度にはほとんど影響を与えません。 しかし、ヒスタミンを多く含む、あるいは放出する可能性のある食品もあり、臨床的なアドバイスとしては、急性蕁麻疹が発生している間は、「エピソード」が落ち着くまで、ヒスタミンを多く含む食品のほとんどを食べないように患者を教育することがよく行われています。 慢性蕁麻疹患者のこれらの食品に対する皮膚プリックテストでは、膨疹や再燃反応が見られないことから、特異的IgEや想定される「誘因」因子が存在しないことが示唆されています。

CUの小児患者の小さなコホートは、あるセンターでELISAアレルギーの結果に基づいて避けられていた食品に対する皮膚テストを受けた（詳細はSujoy Khan博士、Apollo GleneaglesHospital、Kolkataに問い合わせる）。 30 名の CU 患者（平均年齢 ±SD：10.9 歳、男性 13 名、女性 17 名）のうち、牛乳、卵白、卵黄、えび、れんこん、ほうれん草といった除去リスト掲載食品に皮膚反応 を示したものはなかった。 すべての患者は、蕁麻疹をコントロールする高用量の抗ヒスタミン薬で、通常の食事を再開することができました。

特定の食品に対するIgEの存在、または食品中の特定の染料や着色料に対する感受性（非IgE介在反応）（偽アレルギー）は、支持的な病歴を持つ特定の患者において、慢性じんましん症状と関連性があるかもしれないが、同じことを立証するには慎重な除去および再導入が必要である。

神話3.蕁麻疹の患者は特定のアレルギーを除外するために検査を受けるべきである

現実. ハウスダストマイト（D. pteronyssinus, D. farinae, Blomia sp.）アレルギーや他のアエロアレルゲン感受性の存在を同時に発見できる患者もいるが、これらの検査は、蕁麻疹なしに起こるアレルギー性鼻炎症状を訴える患者のためにとっておくべきなのである。

アレルギー検査は必須であるという認識から、あるセンターで、連続した43人の慢性蕁麻疹患者（ダーモグラフィー、自己免疫性甲状腺炎を除く）に対し、航空機アレルゲンに対する皮膚プリックテストを実施した観察研究が行われました（詳細はSujoy Khan医師（Apollo Gleneagles Hospital, Kolkata）に問い合わせる）。 皮膚プリックテスト（SPT）は、すべての患者において、ハウスダストマイト（Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, Blomia tropicalis）、ゴキブリ、花粉、カビ、動物のふけに対して7日間の抗ヒスタミン薬不使用期間後に実施された。 陽性対照はヒスタミン（10 mg/mL）、SPT陽性は陰性対照（生理食塩水）より>3 mmと定義した。

ノンパラメトリック統計データは、GraphPad Prismソフトウェアバージョン5.04（GraphPad Software, Inc.、La Jolla, CA, USA）を使用して算出した。 フィッシャーの正確検定を使用して、CIU、ダニ反応性状態、呼吸器症状（アレルギー性鼻炎、喘息）の有無の関係を見た。

平均（±SD）年齢は33.28（±14.97）歳で、男性23人、女性20人であった。 CIUの症状の持続期間は6ヶ月から13年であった。 SPTでは，ダニ24名（55.8％），ゴキブリ6名（14％），花粉8名（18.5％），カビ5名（11.6％），フケ0名（0％）に即時型反応性が認められた。 5名の患者が多感症であった（ダニ、ゴキブリ、花粉、カビ）。 CIUとダニアレルギーを持つ患者の平均（±SD）年齢は31.1（±14.7）歳であり、ダニアレルギーを持たないCIU患者の36.1（±15.2）歳と比較していた（有意なし、両側検定0.2849）。 CIUのダニ陽性患者では、わずかに女性が優勢であった（女性13名、男性11名）が、統計的には有意ではなかった（）。 しかし、呼吸器症状を有する16人のCIU患者は、呼吸器症状を有するがダニ反応性のない3人のCIU患者と比較して、ダニ反応性を有していた（極めて有意、）。

我々はこの研究から、CIUにおけるハウスダストマイトの反応性が呼吸器系アレルギーと関連していると結論付けた。 したがって、これらのアレルゲンを避けることは、塵埃への暴露による接触蕁麻疹の強い一貫した病歴がある少数のケースを除いて、蕁麻疹にはほとんど効果がありませんが、抗ヒスタミンおよび鼻腔スプレー治療は鼻炎に効果があり、患者に蕁麻疹を抑える抗ヒスタミン薬の継続投与を促すことができます。 病歴から誘因が特定できない場合、定期的な皮膚プリックテストや特異的IgEアレルギーテストは推奨できません。 繰り返しになるが、アトピー体質の強い人の中には、草花、カビ、動物のふけ、ダニ、ラテックスなどのアレルゲンが慢性蕁麻疹を悪化させることがあるが、これは通常蕁麻疹の主要原因ではない。

誤解4． 患者は抗ヒスタミン薬を大量に服用すべきで、妊娠中は絶対にやめてほしい。

現実 CIU患者を扱うほぼすべての医師は、標準量または推奨量の抗ヒスタミン薬がこの症状の治療に有効でないことを認識している。 合意形成ガイドラインはこのことを真剣に受け止め、より高用量、たとえ4倍までの高用量でも安全であり、研究により確認されていると明確にコメントしている。 これは、デスロラチジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、抗血小板活性化因子阻害剤ルパタジンなど、すべてのクラスの抗ヒスタミン剤に当てはまります。 第一世代の抗ヒスタミン剤は、乳幼児や子供だけでなく、成人、特に重機を扱う人や運転などの熟練した仕事に従事している人には、なるべく使用しない方がよいでしょう。 健康なボランティアに対する少なくとも2つの長期的な研究では、フェキソフェナジン240mgを1日1回、1年間投与した場合、安全で忍容性が高く、治療量を超えた投与でも鎮静を引き起こさないことが示されている。 EAACI/GA²LEN/EDF/WAO のコンセンサスガイドラインでは、ロラチジンやデスロラチジンは妊娠中も安全だが、治療量以上の投与は慎重に検討すべきであると述べている。 フェキソフェナジン塩酸塩（Sanofi, Aventis Pharma Ltd., CDS version 5, Nov 2006）の製品資料には、妊娠を禁忌とする記載はなく、潜在的リスクより有益性が高い場合に使用することとしています。 セチリジン、ロラチジン、ヒドロキシジンは、自然流産や治療流産、出生体重、分娩形態、妊娠期間、出生率、新生児障害、胎児の主要先天奇形に差がなく、妊娠中の安全性が確認されています .

4. QoL（生活の質）

CU患者がQoL（生活の質）が悪いことは現在よく認識されている（表1、参照）。 いくつかの研究では特に取り上げられていないが，特に社交の場や職場で皮膚病変が見えるという「不安」な要素がQoLに影響を与える重要な役割を担っている。 また、治療費、抗ヒスタミン剤の使用に伴う疲労、皮膚病変の説明不能などがQoLの低下につながり、慢性疾患への対処に伴うフラストレーションを含め、社会的孤立を助長する可能性があると考えられる。

慢性疾患患者におけるQoLの障害評価にはいくつかのツールが利用可能である。 乾癬患者のQoL研究により，医療従事者は，単に複数の薬剤で病気をコントロールすることとは別に，注意を要するいくつかの領域があることを理解することができました。 Staubachらは、100人のCU患者を対象とした学際的な面接/質問紙調査を行い、QOL（機能と感情）が著しく低く、精神医学的診断を受けていない患者においても、精神医学的合併症（うつ、不安、身体表現性障害）がこれを悪化させることを明らかにした 。 同じグループによる別の研究では、正式に精神疾患の評価を受けた100名のCU患者を対象に、半数近く（48％）が1つ以上の心身症を有し、そのうち不安障害が圧倒的に多く、次いで抑うつ障害、身体表現性障害が多かった … フェキソフェナジン（180 mg）投与群では、プラセボ投与群に比べ、皮膚科領域におけるDLQI（Dermatology Life Quality Index）総スコアが有意に改善されました。 これは、症状や感情、仕事中の障害軽減を含む日常生活動作、余暇、人間関係などの分野で見られただけでなく、プラセボと比較して、蕁麻疹活動スコア（膨疹とそう痒）でも大きな改善が見られました。

実際、この病気自体が苦痛を与える一方で、慢性蕁麻疹は心理的なストレス要因が痒みを誘発したり増加させたりするストレス脆弱性疾患としても認識されていることは興味深いことです。 効果的な管理プロセスとして、一部の患者の心理的要因を考慮し、治療レジメンは個々の患者のニーズと状況に合わせて調整されるべきであることが示唆された。 治療オプション

コンセンサスガイドラインでは、蕁麻疹の管理を（1）回避策、（2）非特異的・特異的薬物療法に分類している。 回避策では、すべての症例（CIUの症例）で可能ではない誘発刺激や原因（非ステロイド性抗炎症薬による蕁麻疹・血管性浮腫、身体的原因、感染性誘因の治療など）の除去や治療が概説されています。 この「感染トリガー」に沿ったアプローチとして、ヘリコバクター・ピロリによる胃炎や蕁麻疹を考慮することが重要となってきており、除菌治療後に蕁麻疹が長期に渡って寛解したという報告がいくつか見られます。

第二のアプローチは、マスト細胞のメディエーター放出を低下または抑制することで、マスト細胞の放出を抑制する薬剤（非特異的アプローチ）として最もよく使われているのが副腎皮質ステロイド剤です。 蕁麻疹の治療に副腎皮質ステロイドを継続的または長期的に使用することは、リスクと長期的な副作用が利益を上回るため、推奨されません。 具体的な治療法としては、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンなどの非鎮痛性長時間作用型抗ヒスタミン薬（抗H1）を使用し、親水性および肥満細胞からのサイトカイン放出を抑制し、好酸球の化学走性を減少させるなど抗アレルギーおよび抗炎症の両方の作用が得られるようにすること。 三環系抗うつ薬のドキセピンは、H1-およびH2-受容体の両方を遮断する唯一の薬剤であり、蕁麻疹のために鬱や不安などの心身症状が顕著な一部の患者さんに有用と考えられます。

表2は、インドで入手可能な抗ヒスタミン薬のリスト（包括的ではない）であり、費用対効果に優れていることが分かるが、すべての患者に適しているとは限らない併用製剤を含んでいる。

モンテルカストは、経口活性ロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA）で、喘息の維持療法および季節性アレルギーの症状緩和の適応が認められています。 Montelukastは、肺のシステイニルロイコトリエン受容体CysLT1に結合し、ロイコトリエンD4（LTD4）の作用を阻害するが、他の抗アレルギー剤との相互作用はほとんどない。 これにより、LTD4の気道における気管支収縮作用や炎症作用が抑制される。 LTC4、LTD4、LTE4などの他のLTは、活性化受容体であるシステニルLT1（CysLT1）受容体やCys-LT2受容体に結合した後、アレルギー性炎症の病態生理機序に重要な役割を担っているとされています。 したがって、モンテルカスト10 mg 1日1回やザフィルルカスト20 mg 1日2回などのLTRAsは、寒冷蕁麻疹、食品添加物に関連した蕁麻疹、慢性自己免疫蕁麻疹、ステロイド依存性蕁麻疹、遅延圧迫蕁麻疹、CIUやダーモグラフィーなどの異なる形態のCUの治療に、単剤またはH1-受容体とH2-受容体の拮抗薬の併用で用いられているが結果はさまざまである . 抗H1、抗H2ブロッカーの追加療法としてのモンテルカストの報告では、約50％の患者で蕁麻疹のコントロールに有効であることが示されています（英国での研究）。 しかし、モンテルカストに対する反応を予測できる特定の臨床的特徴（年齢、性別、蕁麻疹の期間、重症度など）や検査的特徴（甲状腺自己免疫、抗核抗体陽性、好塩基球ヒスタミン放出能など）を明らかにすることができませんでした。

好塩基球のメディエーター放出に大きな活性を持つ他の治療法には、カルシニューリン阻害剤のシクロスポリンA、および時折紫外線療法が含まれる。 シクロスポリンによる免疫抑制療法については、最近の研究では、じんましんの既往、じんましんの期間が短い（平均55.2週間対259.6週間、）、CU index >10（）がシクロスポリンに対する良好な反応を予測することが示唆されています。 150mgを第2/4週に、300mg/月を4-6回投与すれば、15ヶ月間効果が持続し、QoLが大幅に改善する。 しかし、インドやアジアで使用する場合、治療費が高いこと（皮下注射1-2回/月、年間1万ドル）、寄生虫感染症に対する副作用が不明であることが大きなデメリットである。

6 結論

1.Chronic urticaria is a relatively common condition in India and most cases have no specific allergic trigger and remain idiopathic.2.Autoimmune causes are found to associated up to 30-40% cases.3.It is important to look for physical urticarias such as pressure urticaria in chronic cases.3.It is important to look for physical urticaria as the pressure urticaria.4.1. 4.食物アレルギーの適切な検査なしに食物を避けることは、ルーチンに推奨されるべきではない。 5.長時間作用型の非鎮静性抗ヒスタミン薬で、必要であれば標準量よりさらに高用量が安全かつ効果的である。 6.慢性じんま疹の多くの患者では、生活の質に悪影響を及ぼす。7.心理的ストレス要因がこの疾患において重要な役割を果たすことがあり、特別な注意が必要である。

利益相反

Sujoy Khan, Anirban Maitra, Pravin Hissaria, Sitesh Roy, Mahesh PA, Nalin Nagは、関連する利益相反がないことを宣言しています。 Harpal Singhは、体外式アレルギー診断のためのImmunoCAP技術を開発したPhadia India/IDD Thermo Fisher Scientificのメディカルアドバイザー兼クリニカルマーケティングマネージャーである。

謝辞

この論文のすべての著者はGGAPI（Group for Guidelines for Allergy Practice in India）の一員であり、GGAPIの他のコンサルタントに感謝するものである。 GGAPIは1860年インド社会登録法XXIに基づき登録される最終段階である。