全身性そう痒症を呈した高齢患者のCCSK症例を報告する。 CCSKは1970年にKiddによって初めて報告され，骨，脳，軟部組織への転移が多い。 CCSK の症状は、腹部または脇腹の腫瘤、腹部の痛み、血尿、高血圧である。 我々の知る限り、今回の症例は全身性そう痒症を呈したCCSKの最初の記録例である。 悪性腫瘍に関連するそう痒症には、悪性腫瘍に対する局所反応によるそう痒と腫瘍随伴性そう痒（PI）の2種類がある。 PIは、腫瘍形成の初期に発生するかゆみ、または悪性腫瘍の臨床的証拠に先行して発生するかゆみと定義される。 腫瘍の浸潤や圧迫が原因ではなく、腫瘍を除去すると治まります。 PIはまた、腫瘍または血液学的悪性腫瘍の存在に対する全身性（局所ではない）反応と定義され、いずれもがん細胞の局所的な存在や腫瘍治療によって誘発されるものではありません。 通常、腫瘍の寛解とともに消失し、再発とともに再発することがある。 我々は、この患者の掻痒症はPIであると考えた。 PI の疫学的データは限られている。 Kilicは、固形がんおよび血液がん患者700人の13％に全身性そう痒症がみられたと報告している。 他の研究では、特発性全身性そう痒症の基礎となる病因を調査し、悪性腫瘍が患者の10%未満に原因であることを明らかにした 。 リンパ腫および白血病が最も一般的な悪性腫瘍であった。 また、肺、結腸、乳房、胃および前立腺などの固形腫瘍に起因するまれな腫瘍随伴症候群の一部である可能性もあります。 がんによるそう痒症の機序は不明である。 全身性のかゆみを呈する患者では、基礎にある悪性腫瘍のさらなる評価を考慮する必要がある。
CCSKは、ウィルムス腫瘍に次いで小児に多い腎腫瘍であり、小児腎腫瘍の約5％を形成している。 CCSKの診断時の平均年齢は3歳である。 成人のCCSKは極めて稀である。 PubMedで文献をレビューしたところ、1989年から2018年までに報告された症例は25例のみであった 。 我々の症例を除く25例の成人症例では、平均年齢は34.5歳（16歳から70歳）であった。 60歳以上の患者のCCSKは2例のみであった 。 今回，我々は3例目の高齢者CCSKを報告する。 CCSKは小児に発症する傾向があり、男性優位である（男女比2/1）。 成人25例では男女比は17：8と小児と同様であった。
本症例では右腎静脈に腫瘍血栓を認め、血管壁への浸潤は認められなかった。 成人25例では，当院の症例を除き，IVC腫瘍血栓が3例，右心房に進展した腫瘍血栓が2例であった。 平均年齢は38.6歳（22歳～55歳）であった。 男女比は4：1で，腫瘍血栓の発生率は20％（5/25例）であった。 CCSKの病理診断は非常に困難である。 1970年にKiddがCCSKは臨床病理学的に別個の存在であると初めて報告した。 その後，1978年にCCSKの特徴的な病理組織学的特徴が報告された。 CCSK は、上皮細胞型から紡錘細胞型まで、非常に多様な形態を示すことが強調されてきた。 CCSK には、粘液型、硬化型、細胞型、類上皮型（海綿状または針状）、鱗屑型、紡錘形、退形成型などの組織学的パターンがあり、その形態は多様である。 CCSKの典型的な肉眼的特徴は、サイズが大きいこと、粘液状の質感、壊死巣、および顕著な嚢胞形成である。 腫瘍は、切片上、褐灰色で軟らかく、粘液状であることが最も一般的である。 腫瘍内には壊死と出血の病巣が散見される。 CCSKの古典的な光学顕微鏡的特徴は、規則的に配列した線維性血管隔膜で区切られた細胞の巣またはコードと定義される。 典型的なCCSKは、細胞質が乏しく、核-細胞質比が高い細胞の巣と索で構成されている。 核は微細なクロマチンパターンで特徴付けられ、有糸分裂の構造は一般にほとんど確認されない。 腫瘍は顕著な血管網と豊富なコラーゲン性の細胞外マトリックス物質を有し、孤立したネフロンが腫瘍に巻き込まれている。 CCSKの典型的な巨視的・微視的病理所見を示す腎腫瘍は、免疫組織化学（下記参照）によりさらに同定する必要がある。 高齢者におけるCCSKの病理学的特徴は不明であるが，我々の症例では小児と類似していることがわかった。 .
CCSKは高齢者では稀であることが示唆された。 腎細胞癌（RCC）を除外するため，大型腫瘍内の組織学的変異を検討した。 腫瘍から無作為に12枚の標本を採取し，注意深く観察した。 顕微鏡検査では12検体とも同じ病理学的特徴を示した。 腫瘍内には他の新生成分は認められなかった。 我々は、12枚の標本をさらに調べるために銀染色を用いた。 図3dに示すように、銀の含浸により、しばしば個々の腫瘍細胞の輪郭を描く網状繊維がはっきりと示され、この腫瘍は癌ではなく肉腫である可能性が示された。 RCCは時に肉腫様の外観を呈し、肉腫型腎細胞癌として知られている。 いくつかの研究では、この腫瘍の肉腫成分にも上皮の特徴があることが示されている。 未分化型RCCの正しい診断は困難である。 未分化なRCCは、腎肉腫と誤診されることがある。 腎肉腫が特定の補助療法の候補であるのに対し、未分化型RCCは現在のところ補助療法の効果がないため、腎腫瘍の正確な病理診断は非常に重要である。 RCC は、ブラシボーダー抗原や CK8、CK18、CK19、AE1、CAM5.2 などの低分子サイトケラチンに対する抗体と頻繁に反応する。 RCC-Ma は、正常な腎近位尿細管抗原に対するモノクローナル抗体で、主要な RCC に比較的特異的に発現している。 RCCの大部分は、EMAに対して陽性反応を示す 。 しかし、CCSKではこれらのマーカーは陰性である。 我々の症例では、免疫染色の結果、CAM5.2、CK7、EMA、RCC-Maは陰性であり、この腫瘍はRCCでないことが示された。
CCSKは，芽球優位型Wilms腫瘍，原始神経外胚葉性腫瘍（PNET），細胞性先天性中胚葉性腎腫（CMN），腎悪性ラブドイド腫瘍（MRTK）など他の未分化腎腫瘍としばしば混同されている。 CCSKと未分化腎新生物の鑑別には，CCSKの免疫組織化学的検査を用いることが望ましいと考えられる。 CCSKの診断には，vimentin，cytokeratin，WT-1，Desmin，神経分化や筋原性由来のマーカーを含む完全な免疫組織化学的パネルが必要である。 CD34、S100、デスミン、CD99、サイトケラチン、EMAなどの他の免疫組織化学マーカーは、CCSKでは一様に陰性であるが、ビメンチンとBcl-2は典型的に反応性である . Satoh らは、CD56 がびまん性に強い陽性であることが CCSK の特徴であると報告している。 また、CD10 が局所的に陽性で、CD57、NK1、CD15、EMA、CA15-3、WT-1 が陰性であることも報告されている。 表1に示すように、これらのマーカーがすべて陰性であることは、vimentin、CD56、CD10が陽性であることより重要であると考える。 VimentinはMRTK細胞でびまん性に陽性であり、サイトケラチンやEMAは多様に陽性である。 MRTKでは、S100、NSE、シナプトフィシン、CD57などの他のマーカーが局所的に陽性となることはあまりない。 PNETは主にCD99、NSE、ビメンチン、S100、シナプトフィジンに60％までの症例で陽性である。 CD57はPNETで一様に陽性である。 しかし、CCSK では、ビメンチンを除くこれらのタンパク質は陰性である。 WT1、Desmin、NSE、サイトケラチン・カクテルCK22はCCSKでは陰性であるが、芽球優位のWilms′腫瘍では陽性である。 細胞性CMNはvimentin, desmin, muscle actin (HHF-35), and alpha-smooth muscle actinの細胞質免疫反応性を示す． 我々の研究では、腫瘍細胞はvimentin、CD56、Ki-67に陽性で、p53、CD10、Bcl-2にも局所的に陽性であった。 しかし、他のマーカーは陰性であった。 この情報をもとにCCSKと診断した。
CCSKの腫瘍形成は不明である。 KarlssonはCCSKの起源は胚性間葉系前駆細胞ではないかと考えた。 BCL-6 corepressor（BCOR）遺伝子が間葉系幹細胞の機能をepigeneticな機構で制御していることがわかった． 上野横畠は、20例のCCSKにおいて、BCOR遺伝子のエクソン15に100％の内部タンデム重複（ITD）を見いだした。 他の研究でもCCSKにBCORのITDが見つかっている。 ArganiはBCORを小児CCSKの高感度かつ特異的なマーカーと考えた。 また、CCSKの術前症例では、循環腫瘍DNAにBCOR ITDが検出された。 したがって、BCORはCCSKの腫瘍形成に重要な役割を果たし、CCSK診断のための良いマーカーとなる可能性がある。 YWHAE-NUTM2B/EやIRX2-TERTなどの遺伝子融合が、CCSKの少数サブグループで発見された。 しかし、YWHAE-NUTM2B/EとIRX2-TERTの融合が果たす役割は明らかではなかった。 BCOR ITDの存在は、CCSKにおけるYWHAE-NUTM2B/E融合の存在と相互に排他的であることは興味深い。 Gooskens は CCSK における染色体コピー数、突然変異、転位、グローバルな遺伝子発現、グローバルな DNA メチル化の変化を分析した。 彼らは、染色体コピー数の変化や体細胞変異の再発を確認しなかった。 彼らは、13例のCCSKの中で、YWHAE-NUTM2融合体を持つ1例を発見した。 YWHAE-NUTM2融合例を除くすべてのCCSKで、プロモーターの高メチル化と腫瘍抑制遺伝子TCF21の低発現が確認された。 腎臓の発生初期に活性化することが知られている転写因子TCF21のハイパーメチル化は、ほとんどのCCSKの発症経路に含まれている可能性がある。 したがって、CCSKの正確な分子病態、特に成人CCSKの病態はまだ十分に解明されていない。 成人CCSKにおけるBCOR ITD、YWHAE-NUTM2B/E融合、TCF21の高メチル化の状況は明らかでない。 残念ながら、我々の症例ではBCOR ITDs、YWHAE-NUTM2B/E融合、TCF21のhypermethylationの変化は調べられていない。 今後，成人CCSKの腫瘍形成について明らかにする必要がある。
CCSK患者の生存率は，わずか20％から70％に上昇した。 Kusumakumaryらは，CCSKの再発率は約65％，死亡率は48％であると報告している。 死亡の半数は最初の2年以内に起こっている。 低悪性度または早期のCCSKの予後は、化学療法レジメンにDOXを追加することにより改善した。 生存率改善の重要な予測因子は、低病期、診断時の若年齢、DOXによる治療、腫瘍壊死がないことである。
CCSKの治療には、手術、放射線治療、化学療法を併用または別々に行うことが示唆された。 NWTS-3では，VCR，ダクチノマイシン，放射線療法の併用にDOXを追加することで，CCSK患者の無病生存率が改善することが示された（表2） 。 NWTS-4 では、VCR、DOX、ダクチノマイシンによる 15 ヶ月間の治療により、6 ヶ月間の治療と比較して、無再発生存期間（RFS）が改善した（表 2）。 NWTS-5 では、I 期から IV 期の CCSK 患者に対して、VCR、DOX、シクロホスファミド、エトポシドを併用した新しい化学療法レジメンによる治療を行い、高リスク群の生存率をさらに向上させることを目的とした研究が行われています。 全例に腫瘍床への放射線療法が行われた。 この治療により、診断後4.6年（中央値）の追跡で、5年無イベント生存率（EFS）は約79％（95％CI、69〜86％）、全生存率（OS）は約89％（95％CI、80〜94％）であった。 診断後5年間のEFSは、ステージIが100％、ステージIIが87％、ステージIIIが74％、ステージIVが36％である。 5年OSは、I期100％、II期97％、III期87％、IV期45％であった（表2）。 NWTS-5 では、シクロホスファミドとエトポシドを併用することにより、診断後 9.7 年の中央値で 5 年 EFS が 79% (95% CI: 71-88%)、OS が 90% (95% CI: 84-96%)という最新の成績が出ている(Table 2)。 成人における CCSK の治療法の最適な選択は、いまだ不明である。 いくつかの研究では、手術と化学療法の併用により、再発の確率が減少したと報告されている。 この症例では、手術後に VCR、DOX、シクロホスファミド、エトポシドの併用化学療法を行った。 放射線療法は行わなかった。 約20ヶ月間、局所再発・転移は認められなかった。 1177>